先天性與遺傳性皮膚疾病Congenital and Hereditary Disorders of the Skin

導論：遺傳性皮膚病與嵌合現象 Introduction—Genodermatoses and Mosaicism

疾病範圍 Scope of Genodermatoses

• 遺傳性皮膚病可改變表皮（epidermis）、表皮附屬器（epidermal appendages）與結締組織（connective tissue）的顏色、質地與結構完整性。
• 有些疾病只侵犯皮膚，但許多同時伴隨其他器官系統異常。
• 分子遺傳基礎的知識進展快速，原文期待這能帶來新的、更有效的治療。
• Table 92.1 彙整了提供給病人與家屬的資源及支持團體。

基因嵌合與 Blaschko 線 Genetic Mosaicism and Blaschko Lines

• Blaschko 線（Blaschko lines）：線狀與漩渦狀的圖樣，於身體中線有明顯分界，一般認為代表胚胎細胞的遷移路徑。
• Blaschko 線不同於皮節（dermatomes）、皮膚張力線（skin tension lines）或淋巴引流路線。
• 多種遺傳性皮膚病的病灶會沿 Blaschko 線分布，包括色素疾病、色素失調症（incontinentia pigmenti, IP）與 Goltz 症候群，本章後文均有討論。

魚鱗癬 Ichthyoses

定義與分類 Definition and Classification

• 魚鱗癬又稱角化疾病（disorders of keratinization or cornification），特徵是皮膚脫屑（scaly skin）和／或角化過度（hyperkeratosis，即角質層增厚）。
• 過去依臨床表現（有時加上組織學）分類；隨著分子基礎被發現，疾病分類學持續演變。
• 目前已報告超過 50 個基因可導致各型魚鱗癬。
• 2009 年國際共識會議修訂遺傳性魚鱗癬的命名與分類，分成兩大類：非症候群型（nonsyndromic）與症候群型（syndromic），分別整理於 Table 92.2 與 Table 92.3。極罕見或輕微變異型不在本章範圍；本章僅詳述新生兒表現最突出的類型。

縮寫：CDPX2＝X 連鎖顯性點狀軟骨發育不良第 2 型；CIE＝先天性魚鱗癬樣紅皮症；EKV＝變異性紅斑角皮症（erythrokeratodermia variabilis）；RXLI＝隱性 X 連鎖魚鱗癬。

火棉膠嬰兒 Collodion Baby

臨床表現

• 皮膚緊繃造成多種變形：眼瞼外翻（ectropion）、唇外翻（eclabium）、鼻與耳扁平或發育不全、手指假性攣縮（pseudocontractures）。
• 皮膚屏障失效：無法有效阻擋經皮水分散失（transepidermal water loss）與病原入侵。

併發症風險

• 體溫不穩、脫水、電解質不穩定。
• 感染；吸吮不良；生長遲滯。
• 角膜炎（keratitis）；外耳道阻塞。
• 外用藥物經皮毒性（percutaneous toxicity）。
• 吸入羊水中鱗狀物質造成肺炎。
• 肢體遠端或手指缺血。

處置

• 環境與監測：置於加濕保溫箱，積極支持性照護，密切監測體溫、水分與電解質平衡、熱量攝取。
• 感染：監測皮膚或全身感染徵象很重要，但不建議預防性使用抗生素或抗黴菌藥。
• 皮膚照護（略有爭議）：許多人主張至少每 6–8 小時塗抹一次溫和的凡士林基底或油包水（water-in-oil）潤膚劑。
• 外用藥與角質溶解劑：因經皮吸收增加、有中毒風險，使用時要謹慎。
• 沐浴：若有糜爛或裂隙，用生理食鹽水洗可能比清水舒適。
• 會診：眼、耳受累時考慮照會眼科與耳鼻喉科。

鑑別、自然病程與檢查

• 可表現為火棉膠嬰兒的疾病見 Table 92.4。鑑別診斷還須考慮早產魚鱗癬症候群、Netherton 症候群（NS）與 Sjögren–Larsson 症候群。
• 火棉膠膜通常在 3–4 週脫落；最終表現型取決於背後的基因突變。
• 超過一半的火棉膠嬰兒為體染色體隱性先天性魚鱗癬（autosomal recessive congenital ichthyosis, ARCI）。
• 約 10% 在膜脫落後皮膚幾近正常，稱為自癒型火棉膠嬰兒（self-healing collodion baby）。
• 新生兒期很難預測長期預後。
• 檢查應包括詳細家族史，並考慮以顯微鏡檢查頭皮與眉毛毛髮，尋找毛髮硫營養不良（TTD）在偏光顯微鏡下的虎尾紋（tiger-tail banding）。
• 膜脫落前做皮膚切片的角色仍有爭議。潛在診斷可能隨時間明朗，有助於決定合適的基因檢測，或是否需要生化、代謝檢驗。

• 非症候群型魚鱗癬：ARCI（板層狀魚鱗癬與先天性魚鱗癬樣紅皮症表現型）、尋常性魚鱗癬、X 連鎖隱性魚鱗癬、表皮鬆解性魚鱗癬、泳衣型魚鱗癬（bathing suit ichthyosis）、自癒型火棉膠嬰兒、keratosis linearis with ichthyosis congenital and sclerosing、loricrin keratoderma。
• 症候群型魚鱗癬：毛囊性魚鱗癬－無毛－畏光症候群、中性脂質儲積病合併魚鱗癬、毛髮硫營養不良合併魚鱗癬、Conradi-Hünermann-Happle 症候群、角膜炎－魚鱗癬－耳聾症候群、loricrin keratoderma、關節攣縮－腎功能異常－膽汁滯留症候群。
• 代謝疾病：holocarboxylase synthetase 缺乏症、Gaucher 病第 2 型。
• 其他疾病：低汗性外胚層發育不良、先天性甲狀腺低下、Koraxitrachitic 症候群、palmoplantar keratoderma with anogenital leukokeratosis。

體染色體隱性先天性魚鱗癬：丑角樣魚鱗癬、板層狀魚鱗癬與非水皰性先天性魚鱗癬樣紅皮症 ARCI: Harlequin Ichthyosis, Lamellar Ichthyosis, and Nonbullous CIE

• ARCI 涵蓋一系列非症候群型體染色體隱性魚鱗癬，表現型從板層狀魚鱗癬（lamellar ichthyosis, LI）、非水皰性先天性魚鱗癬樣紅皮症（nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma, CIE）到丑角樣魚鱗癬（harlequin ichthyosis, HI）。
• 由十多個以上不同基因的突變造成。

板層狀魚鱗癬（LI）與 CIE

丑角樣魚鱗癬（HI）

• 新生兒魚鱗癬中臨床表現最嚴重的類型，很少能由產前超音波診斷。
• 出生時覆蓋一層「盔甲」般的厚重、裂開、板狀鱗屑；嚴重眼瞼外翻與唇外翻；鼻與耳扁平、發育不全。
• 束帶狀的緊縮造成攣縮與手指缺血。
• 有火棉膠嬰兒的各項併發症高風險，且嬰兒死亡率更高。
• 死亡率：歷史上將近 50% 於新生兒期死亡，其中超過一半死於出生後前 3 天；死因最常歸於敗血症和／或呼吸衰竭。
• 處置：密集、多專科的支持性照護至關重要，已有詳細的新生兒照護建議可參考。
• 全身性 A 酸（retinoid）：於出生第 7 天前及早開始，可能改善存活率。
  • isotretinoin：0.5–1 mg/kg/day
  • acitretin：0.5 mg/kg/day
• 度過嬰兒期者，會有終生的魚鱗癬，外觀類似 CIE。

表皮鬆解性魚鱗癬 Epidermolytic Ichthyosis

• 角蛋白病變型魚鱗癬（keratinopathic ichthyoses）：由角蛋白（keratin）突變引起，多數為體染色體顯性。
• 其中最常見的是表皮鬆解性魚鱗癬（epidermolytic ichthyosis, EI），舊稱表皮鬆解性角化過度（epidermolytic hyperkeratosis）或水皰性 CIE（bullous CIE），表現為全身紅皮症與水皰。
• 「表皮鬆解性角化過度」一詞描述的是切片或超微結構所見：明顯角化過度，以及基底層以上表皮細胞的凝集與溶解（lysis，崩解）。

臨床表現與演變

• 新生兒典型表現為廣泛紅斑與表淺水皰，源於角蛋白製造異常造成的表皮脆弱。
• 易誤診為表皮分解性水皰症（epidermolysis bullosa, EB）或葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群（staphylococcal scalded skin syndrome）。
• 診斷線索：手肘、膝、手掌或腳掌細微的皮膚增厚。
• 生後數月內，表現型逐漸演變為更明顯的皮膚增厚，伴疣狀、脊狀鱗屑，在摩擦部位（包括屈側與皺褶處）較明顯。
• 惡臭的細菌移生很常見。

處置

• 支持性照護，輕柔操作以減少水皰形成，包括使用不沾黏敷料。
• 有體溫不穩、脫水與電解質不穩定的風險，應密切監測細菌感染。

遺傳

• 由 KRT1 或 KRT10 的體染色體顯性突變造成，可為遺傳或自發突變。
• EI 孩童的父母也可能帶有先天性表皮鬆解性表皮痣（congenital epidermolytic epidermal nevus），來自 KRT1 或 KRT10 的體細胞嵌合突變。
• 若突變累及生殖腺（表皮痣分布廣泛者較常見），後代可為全身性 EI。

魚鱗癬的診斷 Diagnosis of Ichthyoses

• 皮膚與皮膚外臨床表現是縮小鑑別診斷的關鍵，有時已足以診斷。
• 家族史可能有幫助，尤其是顯性遺傳的魚鱗癬。
• 診斷黃金標準：基因突變分析。
• 症候群型魚鱗癬的進一步檢查，通常依皮膚外表現決定。

皮膚切片

• 多數魚鱗癬的組織病理不具特異性，少數例外如下：
  • EI：具特徵性的「表皮鬆解性角化過度」。
  • 尋常性魚鱗癬、NS、TTD、Refsum 症候群、Conradi-Hünermann-Happle 症候群：顆粒層（stratum granulosum）可能減少或消失。
  • Loricrin keratoderma：角化不全（parakeratosis）與顆粒層增厚（hypergranulosis）。
• 特定病例可考慮特殊免疫組織化學染色，或電子顯微鏡超微結構分析。

毛幹檢查

• 有助於診斷 NS 與 TTD。
• NS：套疊性脆髮（trichorrhexis invaginata，「竹節髮」或「球窩」畸形）具特徵性，但通常 1 歲後才出現。
• TTD：光學顯微鏡下可見 trichoschisis（乾淨的橫向斷裂）或結節性脆髮（trichorrhexis nodosa，纖維縱裂形成的結節）；偏光顯微鏡下因含硫量低而呈特徵性虎尾紋。

魚鱗癬的預後與治療 Prognosis and Treatment of Ichthyoses

• 預後差異極大，區分魚鱗癬類型是提供家屬預後資訊的關鍵。
• 嚴重表現型（火棉膠嬰兒、LI、HI、EI）的新生兒照護已如前述。
• 各型魚鱗癬的皮膚照護，通常都是塗抹溫和潤膚劑以滋潤角質層。
• 含角質溶解劑（尿素、水楊酸、α-羥基酸、丙二醇）的潤膚劑，嬰兒期通常避免使用，因為有吸收中毒的風險。
• 口服 A 酸主要考慮用於 HI，或少數延遲脫落的嚴重火棉膠膜病人。

表皮分解性水皰症 Epidermolysis Bullosa

概論 Overview

• EB 是一群機械性水皰疾病（mechanobullous disorders），特徵為皮膚脆弱與水皰形成。臨床譜系很廣，但新生兒期多數有小水皰、大水皰或糜爛。
• 機轉：多數型別的基因突變使表皮－真皮交界處（基底膜帶，basement membrane zone, BMZ）的黏附蛋白缺失或減少，因此表皮在較小的摩擦或外力下就與真皮分離，形成水皰。
• 部分亞型會侵犯外眼、耳、鼻、上呼吸道、胃腸道與泌尿生殖道的上皮。
• 突變蛋白的性質與突變嚴重度，通常決定表現型：水皰局限或全身，以及皮膚外侵犯的程度。
• 通則：較輕型通常較常見且為體染色體顯性；較重型較罕見且為體染色體隱性。

EB 的分類 Classification of Epidermolysis Bullosa

• 分類與命名歷經多年演變，最近一次更新是 2013 年國際共識會議，此後又有新的亞型與基因被發現。
• 型別由皮膚機械性脆弱與水皰形成的層次決定。
• 再依臨床表現、超微結構、免疫組織化學與特定基因突變，細分為超過 39 種亞型；本章僅討論較常見或較重要者（Tables 92.5–92.7）。

以上 DEB 亞型皆於出生時發病。RDEB＝隱性失養型 EB；DDEB＝顯性失養型 EB。

單純型 EB Epidermolysis Bullosa Simplex

• 最常因表皮基底層角蛋白 5 與 14的基因突變造成（見 Table 92.5）。
• 水皰通常癒合不留疤。
• 多數病人為體染色體顯性遺傳，壽命正常；但部分隱性型（包括合併肌肉失養與幽門閉鎖者）預後差，與早期死亡相關。
• 全身型（中度與重度）於新生兒期出現水皰。
• 全身重度：廣泛水皰，呈皰疹樣（herpetiform）或弧形（arcuate）成簇；可見黏膜受累；指甲失養常見；進行性掌蹠角皮症（palmoplantar keratoderma）具特徵性。
• 全身中度：大水皰最常見於肘、膝、腿、腳、手等受壓點，生產外傷後可能分布廣泛；新生兒期可有黏膜受累，隨年齡減輕；指甲可脫落但會再長。
• 局限型：是 EB 中最常見的形式；新生兒期通常無症狀，幼兒早期才出現肢端水皰。

交界型 EB Junctional Epidermolysis Bullosa

• 基因突變影響 BMZ 透明板重要蛋白的表現。
• 所有已知亞型皆為體染色體隱性，臨床嚴重度差異很大（見 Table 92.6）。
• 牙釉質發育不全（tooth enamel hypoplasia）具特徵性。
• 全身重度（舊稱 Herlitz 亞型）：最嚴重的形式，在所有 EB 中早期死亡風險最高。
  • 出生時即有廣泛黏膜與皮膚水皰，受壓點最明顯。
  • 指甲失養或缺如。
  • 口周與上背常長出旺盛的肉芽組織（exuberant granulation tissue）。
  • 呼吸道受累是典型表現；眼、胃腸道與泌尿生殖系統也常受影響。
  • 預後極差，多數在生後 2 年內死於生長遲滯、敗血症或呼吸衰竭。
• 全身中度：表現多變，較全身重度輕微。
• 也有局限型亞型。

失養型 EB Dystrophic Epidermolysis Bullosa

• 所有失養型亞型都由影響第七型膠原蛋白表現的突變造成。第七型膠原蛋白構成錨定纖維（anchoring fibrils），對基底膜黏附上層真皮至關重要。
• 水皰發生在 BMZ 正下方，造成明顯瘢痕與粟粒疹（milia）。
• 分顯性與隱性變異型（見 Table 92.7）。一般而言，隱性型缺乏第七型膠原蛋白，比表現量減少或異常的顯性型嚴重。

全身重度隱性型

• 失養型中最嚴重的亞型；出生時即有全身皮膚與黏膜水皰。
• 可見多重器官受累：眼、胃腸道、腎、泌尿生殖道與心臟。
• 手腳瘢痕可導致限制功能的假性併指（pseudosyndactyly）與骨骼變形。
• 貧血與生長遲滯具特徵性。
• 慢性傷口上發生的侵襲性鱗狀細胞癌是隱性失養型 EB 最常見的死因，最早可於青少年期發生。

顯性型

• 水皰通常由外傷誘發，局限於手、腳、肘、膝。
• 會有瘢痕與粟粒疹，但通常不造成功能障礙。
• 指甲失養或脫落常見，也可能是唯一表現。
• 預期壽命通常正常。

新生兒水皰性皮膚鬆解症（bullous dermolysis of the newborn）

• 失養型 EB 的一種亞型，皮膚脆弱通常是暫時的，在第一年內自行緩解。
• 病人出生時常有皮膚缺失（aplasia cutis），尤其在下肢。

EB 的診斷 Diagnosis of Epidermolysis Bullosa

• 新生兒水皰或糜爛的鑑別診斷很廣，但應包含 EB；須排除外傷與感染性原因。
• 取得完整病史，包括水皰疾病家族史。
• 新生兒期的理學檢查無法可靠判斷 EB 型別；長期預後的討論應等檢測確定亞型後再進行。
• 型別診斷並不簡單。傳統上靠皮膚切片的特殊檢查，至今在許多病例仍不可或缺。
• 基因檢測準確度提高、成本下降，現行照護標準也包括以周邊血 DNA 做突變分析。提供 EB 檢測的實驗室清單見 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests/。
• 已知有 EB 家族史者，可考慮產前或胚胎著床前診斷。

皮膚切片要點

• 取樣部位：新鮮水皰與正常皮膚的交界處。
• 理想作法：以鉛筆橡皮擦摩擦皮膚至出現紅斑，誘發水皰。
• 對新誘發的水皰，以穿透式電子顯微鏡（transmission electron microscopy, TEM）或免疫螢光抗原定位（immunofluorescence antigen mapping, IFM）判定水皰層次（表皮內、透明板或淺層真皮）。
• 為求最佳準確度，兩者都應由對 EB 病人檢體有經驗的實驗室執行。
• 注意：常規光學顯微鏡的 H&E 染色切片無法判定 EB 型別。

EB 的處置 Management of Epidermolysis Bullosa

• 新型且高效的療法（基因替代治療、注射基因校正纖維母細胞）已在極少數病人身上顯示成功；進行中試驗的狀態可查 https://clinicaltrials.gov/。
• 目前支持性措施仍是治療主軸。
• 多專科照護很重要：皮膚科、外科、胃腸科、耳鼻喉科、牙科、血液腫瘤科、傷口照護、疼痛處置、職能與物理治療、營養、心理。
• 於嬰幼兒期死亡的 EB 病人，最常死於敗血症，其次為生長遲滯或呼吸衰竭。
• 嚴重 JEB 亞型早期死亡風險明顯較高，部分病人可能適合以舒適照護為重，而非延長生命的積極治療。

新生兒期皮膚照護：預防新水皰與感染最優先

營養與其他

• 積極營養支持不可或缺，尤其是嚴重黏膜受累或幽門閉鎖造成餵食困難，或因廣泛水皰增加水分與熱量需求者。
• 口腔受累者應使用唇顎裂嬰兒所用的軟奶嘴。
• EB 病人易發生皮膚感染，最常為葡萄球菌（Staphylococcus），且可能擴散。
• 盡可能避免留置導管，以及過度使用 mupirocin 等外用抗生素。
• 呼吸道受累者可能需要氣切（tracheostomy）。
• 幽門閉鎖手術修補可提高存活，尤其是皮膚受累相對輕微者。
• 重症病人也應監測缺鐵性貧血。

Ehlers–Danlos 症候群 Ehlers–Danlos Syndrome

概論與分類 Overview and Classification

• Ehlers-Danlos 症候群（EDS）是一群異質性的遺傳性結締組織疾病，特徵為程度不一的皮膚過度延展（hyperextensibility）、關節過度活動（joint hypermobility）與組織脆弱。
• 1997 年 Villefranche 分類描述 6 型；最新的 2017 年共識分類描述 13 種臨床亞型，基因病因多樣。
• EDS 嬰兒或受影響母親的妊娠中，早發性破水（premature rupture of membranes）較常見，並可能是本病的首發徵象。

古典型與心瓣膜型 EDS Classical and Cardiac-Valvular EDS

• 古典型（classical EDS, cEDS）是最常見亞型，通常由編碼第五型膠原蛋白的 COL5A1 體染色體顯性突變造成。
• 皮膚柔軟、如天鵝絨、麵團感（doughy）且可過度延展；重要的是，拉開後能迅速彈回原位（與後述皮膚鬆弛症相反）。
• 皮膚脆弱，易形成變寬的萎縮性疤痕，常稱魚嘴狀（fish-mouth）或香菸紙狀（cigarette-paper）疤痕。
• 血管脆弱造成容易瘀青。
• 血腫可纖維化，形成軟的皮下結節（假性腫瘤，pseudotumors）或硬的鈣化結節（spheroids）。
• cEDS 也有關節過度活動及其併發症。
• 心瓣膜型（cardiac-valvular EDS, cvEDS）：體染色體隱性，皮膚表現類似，但有嚴重進行性心瓣膜功能異常的高風險。

血管型與其他罕見亞型 Vascular and Rarer Subtypes

• 血管型（vascular EDS, vEDS）：由 COL3A1 與 COL1A1 的體染色體顯性突變造成（分別編碼第三型與第一型膠原蛋白），有致命的動脈或器官破裂風險。皮膚薄而透明、廣泛瘀青，但沒有皮膚過度延展。
• 較罕見且嚴重的型別可能在出生時因多重異常而被發現：

皮膚鬆弛症 Cutis Laxa

• 皮膚鬆垮、冗餘、彈性差，拉開後不會回彈（EDS 皮膚則會回彈，也不形成冗餘皺褶）。
• 可為先天（遺傳）或後天。
• 已報告至少 13 個基因的突變會造成各變異型，這些基因編碼參與真皮彈力纖維生成的蛋白。
• 體染色體顯性型：由編碼彈力蛋白（elastin）的 ELN 突變造成。
• 臨床表現差異大；皮膚表現與臉部畸形可能在出生時就很明顯。
• 皮膚外的彈力纖維常受影響，可能導致危及生命的併發症，包括動脈迂曲與動脈瘤，以及泌尿生殖道與胃腸道憩室。
• X 連鎖型：曾被歸為 EDS 的一型，又稱枕角症候群（occipital horn syndrome）。由 ATP7A 突變造成銅代謝障礙，與 Menkes 病為等位基因疾病（allelic）。這兩種疾病的皮膚表現可包括柔軟麵團感皮膚，以及色素減少、脆弱、捲曲的毛髮（扭曲髮，pili torti）。

外胚層發育不良 Ectodermal Dysplasias

定義、分類與處置原則 Definition, Classification, and Management

• 外胚層發育不良是一群異質性疾病，共超過 200 種遺傳性疾患，影響兩種以上外胚層衍生物的發育和／或恆定，且至少包含以下附屬器之一：毛髮、牙齒、指甲、特定腺體。
• 其他源自胚胎外胚層的構造：中樞與周邊神經系統、黏膜上皮、乳腺、外耳、黑色素細胞與多種眼部構造。
• 2017 年最新共識分類依基因型、分子路徑與表現型分組。
• 多數相關基因作用於三條外胚層發育必要路徑之一：NFκB（nuclear factor kappa-B）、WNT、TP63。
• 特徵性畸形與毛髮稀少（hypotrichosis）常是最早被辨識的徵象。
• 少汗（hypohidrosis）常見的併發症是體溫調節異常，可造成反覆不明熱。

處置

• 關鍵在確立診斷、依症狀與已知關聯轉介專科，以及支持性措施。
• 及早讓遺傳科參與，理想上取得分子確診。
• 低汗型孩童最重要的是避免過熱。
• 使用眼藥水與鼻腔沖洗來潤滑眼部與呼吸道黏膜。
• 應及早做牙科評估，因為 2 歲前就可開始介入。

低汗性外胚層發育不良 Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia

• HED 是最常見的外胚層發育不良，最常來自外胚層發育蛋白 A 基因（ectodysplasin A, EDA）的 X 連鎖隱性突變。
• 典型三聯症：少汗、禿髮（alopecia）、牙齒稀少（hypodontia，牙數減少）。
• X 連鎖 HED 的男性為 EDA 半合子（hemizygous），通常有完整三聯症，也容易有呼吸道疾病；多數在生後 2 年內被發現。
• 女性通常為異型合子，表現可能不明顯，診斷常延遲。
• 嬰兒可出現生長遲滯、鼻塞、唾液減少與胃食道逆流；濕疹通常在第一年出現。
• 男性較易有呼吸問題，包括慢性惡臭鼻塞、喘鳴與反覆鼻竇炎。

外胚層發育不良合併免疫缺乏 1（EDAID1）

• 最常由染色體帶 Xq28 的 IKBKG 基因突變造成。
• 受影響男性表現類似 HED，另有免疫缺乏與多重感染。
• 同一基因較嚴重突變的女性帶因者則為 IP（見下節）。

眼瞼沾黏－外胚層缺損－唇顎裂（AEC，Hay-Wells 症候群）

• 對新生兒科醫師特別重要：先天性頭皮糜爛可能讓人懷疑新生兒感染或 EB。

色素失調症 Incontinentia Pigmenti

• IP 又稱 Bloch-Sulzberger 症候群，是 X 連鎖外胚層發育不良，不同程度地影響皮膚、毛髮、指甲、牙齒、眼與中樞神經系統（CNS）。
• 由 IKBKG 基因（又稱 NEMO，編碼 NF-κB essential modulator）突變造成，位於染色體帶 Xq28。
• 絕大多數病人為女性，顯示致病突變對男性致死；但有罕見男性病例報告，見於 Klinefelter 症候群（XXY）、體細胞嵌合或亞效等位基因（hypomorphic alleles）。
• IKBKG 錯義突變（missense mutation）的女性，其兒子可能罹患前述 X 連鎖外胚層發育不良合併免疫缺乏。
• 女性因胚胎早期隨機 X 染色體去活化（lyonization）而成為功能性嵌合，這解釋了表現型的變異；皮膚病灶呈嵌合分布，通常沿 Blaschko 線。

皮膚表現

幾乎所有病人都在出生時或生後數週內出現皮膚表現。典型分四期，但並非每位病人都經歷各期，各期也可重疊。

1. 第 1 期：水皰期紅斑合併水皰或膿皰，呈線狀與漩渦狀沿 Blaschko 線分布。持續數週到數月後自行消退，但可於多年後復發，常由感染誘發。沿 Blaschko 線的分布有助於與皰疹或細菌感染區分。
2. 第 2 期：疣狀期線狀、角化過度的疣狀丘疹與斑塊，可由先前水皰演變而來，也可不是。通常分布於四肢，手腳最明顯。常在約 6 個月大時消退，少數持續或復發。
3. 第 3 期：色素沉著期線狀與漩渦狀的棕色至石板灰色色素沉著，沿 Blaschko 線，通常侵犯軀幹與四肢，或僅軀幹。分布通常與先前的發炎或疣狀病灶不對應。於生後數週至數月開始，可持續數年，常在青春期或成年時自行消退。
4. 第 4 期：萎縮／色素減退期不到一半的病人出現。萎縮、色素減少或血管減少的條紋，缺少附屬器（毛囊或汗腺）。常位於下肢後側，可能很輕微因而低報。萎縮病灶會持續存在，可能是成年時唯一的皮膚表現。

• IP 病人也可能有毛髮與指甲異常。

皮膚外表現

• 眼部：視網膜與非視網膜異常是最常見的表現之一，也是最需要及早發現的。視網膜血管病變導致缺血及後續剝離，是失明的重要原因。血管病變在生後數天內就可偵測，雷射治療可預防失明。
• CNS：通常在第一年出現，可有癲癇、運動障礙、學習困難與智能障礙。建議做腦部 MRI 與 EEG。
• 牙齒：異常常見，乳牙與恆牙都可能受累。
• 其他：曾報告乳腺與骨骼異常，以及肺動脈高壓。

診斷

• 第 1 期切片：表皮有特徵性嗜酸性球浸潤，合併表皮內水皰與角化不良（dyskeratosis）；可伴隨明顯周邊白血球增多與嗜酸性球增多。
• 這些發現有助於和以下疾病區分：感染（皰疹、水痘、水皰性膿痂疹）、蘭格罕細胞組織球增生症、EB、自體免疫水皰病、水皰性肥大細胞增生症或兒童虐待。
• 第 2 期切片：乳頭瘤樣增生、角化過度與角化不良，但表皮痣也可見相同發現。
• 第 3、4 期切片：不具特異性。

預後與治療

• 除第 4 期萎縮或色素減退病灶外，IP 皮膚表現會自行消退。
• 水皰病灶可能需要敷料或傷口照護，並監測續發感染。
• 所有疑似 IP 者都應在出生後盡快接受完整眼科評估。
• 仔細的神經學檢查不可或缺；有 CNS 受累徵象者應做神經影像與腦電圖。
• 牙科評估應於 2 歲前開始。

局部真皮發育不全（Goltz 症候群） Focal Dermal Hypoplasia (Goltz Syndrome)

• 局部真皮發育不全（focal dermal hypoplasia, FDH）是罕見的外胚層發育不良，有皮膚、骨骼、眼部等表現，由 PORCN 基因突變造成。
• 與 IP 相似，為 X 連鎖顯性，主要影響女性（90%），女性為功能性嵌合；突變常對男性致死。
• 皮膚：病灶通常出生即有，包括：
  • 沿 Blaschko 線的線狀真皮發育不全條紋，伴微血管擴張或色素變化。
  • 脂肪經發育不全的真皮疝出，形成黃至紅棕色結節或外突。
  • 先天性皮膚缺失（aplasia cutis）造成的潰瘍。
  • 之後可出現皮膚或黏膜的紅色乳突瘤。
• 附屬器：指甲發育不全或脊狀、禿髮、牙齒異常常見。
• 骨骼：顱顏表現與缺指／趾或併指等肢體畸形；長骨 X 光可見骺端縱向條紋（osteopathia striata）。
• 其他：多種眼部發育異常；也有先天性橫膈疝氣等發育異常的描述。
• 多數人發展正常，但有發展遲緩的報告。治療需多專科合作。

全身性色素減退疾病 Disorders With Generalized Hypopigmentation

眼皮膚白化症概論 Oculocutaneous Albinism

• 眼皮膚白化症（oculocutaneous albinism, OCA）的特徵是皮膚、毛髮與眼睛全面色素減少，並有其他眼部異常。
• 分為「典型」非症候群型，以及有其他全身表現的症候群型。
• 非症候群型 OCA 已確認 8 種，各對應特定基因突變；這些突變影響黑色素製造或分布的關鍵蛋白。
• 色素喪失與眼部表現的嚴重度取決於 OCA 型別與突變嚴重度。例如：
  • OCA 1A（最嚴重）：酪胺酸酶（tyrosinase）基因無義突變，完全不產生黑色素。
  • OCA 1B：同一基因錯義突變，可產生不等量黑色素。
• OCA 第 1–4 型占大多數。

症候群型 OCA 與代謝疾病

• Hermansky-Pudlak 症候群：最常見於波多黎各裔家族；除 OCA 外有血小板功能異常、容易出血；腸、肺、腎、心臟也可能受累。
• Chédiak-Higashi 症候群：吞噬功能受損，易有化膿性感染。
• Griscelli 症候群：合併神經或免疫異常。
• 代謝疾病：也可表現為全身色素減少。例如 Menkes 病無法代謝銅，缺乏酪胺酸酶活性與黑色素生成所需的必要輔因子。

OCA 的診斷 Diagnosis of Oculocutaneous Albinism

• 重度 OCA 在新生兒期常可由臨床直接看出。
• 仍有部分黑色素者表現可能不明顯，例如膚色較深父母所生的 OCA 2、3 型。
• 與其他家人比較皮膚、毛髮與眼睛顏色可能有幫助。
• 專科中心的基因檢測目前可在約 80% 的 OCA 病人找到致病突變。

OCA 的治療 Treatment of Oculocutaneous Albinism

• 治療目標是處理視力障礙與預防日光誘發的癌變。
• 及早轉介眼科並定期追蹤至關重要。
• 嚴格避曬與防曬不可或缺：防曬乳、抗 UV 衣物與眼鏡。
• 含物理阻隔成分（氧化鋅、二氧化鈦）的防曬乳，一般認為對嬰幼兒最安全。
• 提升黑色素生成的藥物臨床試驗正在進行。

局部色素減退疾病 Disorders With Localized Hypopigmentation

斑駁病 Piebaldism

• 體染色體顯性疾病，特徵為界限清楚的白斑區（leukoderma，皮膚色素缺失）。
• 80%–90% 的病例侵犯前髮際，形成白額髮（white forelock，poliosis circumscripta），這常是唯一表現。
• 界限清楚的脫色斑內有正常色素島與色素沉著島，通常出生即有且到成年維持穩定，但有少數自發再色素化的報告。
• 分布：腹側受累較多，尤其前額中央、前軀幹、手臂與腿；背部中線、手、腳與孔口周圍通常不受影響。
• 診斷：臨床診斷，可用 KIT 基因分子分析確認。皮膚切片並非必要；若做，脫色區黑色素細胞缺失或明顯減少。
• 處置：新生兒期重點是嚴格保護無色素皮膚免受日照。遮瑕化妝品可用於美觀；手術與雷射治療持續發展，可於日後考慮。

局部色素喪失的鑑別診斷 Differential Diagnosis of Localized Pigment Loss

• 鑑別包括有全身併發症的疾病，如 Waardenburg 症候群與結節性硬化症（Table 92.10），以及非症候群型色素異常。
• Ito 色素減少症（hypomelanosis of Ito）：歷史名詞，描述沿 Blaschko 線的線狀與漩渦狀色素減少，可為單獨皮膚表現，或合併神經、肌肉骨骼等皮膚外異常。現已不視為獨立疾病，而是涵蓋一群與各種嵌合缺陷相關的疾病；許多人偏好用色素嵌合（pigmentary mosaicism）描述其皮膚表現。
• 其他用於先天色素減退或脫色的名詞：patterned dyspigmentation、segmental pigmentation disorder、nevus depigmentosus。先天性白斑症（congenital vitiligo）也有罕見報告。
• 任何出生即有局部色素減退或脫色者，都應完整詢問病史、家族史並做理學檢查，再依發現的異常決定進一步檢查。

紫質症 Porphyrias

概論與分類 Overview and Classification

• 紫質症是一群血基質（heme）生合成酵素突變造成的疾病，導致紫質或紫質前驅物堆積。
• 多數為體染色體顯性，部分為體染色體隱性、X 連鎖或遺傳模式更複雜。
• 皮膚表現來自紫質的光敏化作用。光毒性可為立即型（灼痛、紅斑、水腫）和／或延遲型（水皰、色素異常、瘢痕）。
• 依堆積器官分類（傳統）：紅血球生成性（骨髓紅血球系細胞）、肝性（肝臟）、混合型（肝紅血球生成性紫質症）。
• 依主要症狀分類：「急性紫質症」以神經內臟發作為主；「皮膚紫質症」以皮膚光敏感為主。
• 紅血球生成性紫質症（先天性紅血球生成性紫質症 CEP、紅血球生成性原紫質症 EPP、X 連鎖 EPP［XLP］）與肝紅血球生成性紫質症（HEP）可在嬰兒早期以嚴重光敏感表現。
• 新生兒溶血性疾病的新生兒，可因暫時性紫質血症（transient porphyrinemia）出現光療誘發的皮疹。
• 肝性紫質症以神經內臟發作為特徵，皮膚光敏感程度不一，通常到兒童後期或成年才發病。例外是遺傳性糞紫質症、變異型紫質症、急性間歇性紫質症的同型合子變異型，以及胺基乙醯丙酸脫水酶紫質症；這些極為罕見，但可在嬰兒期發病。

先天性紅血球生成性紫質症 Congenital Erythropoietic Porphyria

• CEP 舊稱 Günther 病，是體染色體隱性的紅血球生成性皮膚紫質症，由編碼尿紫質原 III 合成酶（uroporphyrinogen III synthase）的 UROS 基因突變造成。
• 特徵為嚴重光敏感與溶血性貧血合併脾腫大。
• 可在子宮內以非免疫性胎兒水腫表現。
• 嚴重光敏感通常始於嬰兒期，有時在新生兒期因高膽紅素血症照光治療後出現水皰而表現。
• 日曬部位隨時間出現瘢痕、色素沉著、多毛（hypertrichosis）與毀容；眼部表現不一。
• 尿液因尿紫質堆積可呈淡粉紅至深紅色；牙齒呈紅棕色（erythrodontia）。牙齒、尿液與糞便在 Wood 燈下可能發螢光。
• 診斷：紅血球、尿液與糞便的尿紫質及糞紫質升高；可用尿紫質原 III 合成酶活性或基因突變分析確認。
• 治療：過去主要是防曬與長期紅血球輸注。近年已有以造血幹細胞移植治癒的案例，但移植併發症風險顯著；新療法正在研究中。

紅血球生成性原紫質症與 X 連鎖紅血球生成性原紫質症 Erythropoietic Protoporphyria and X-Linked Erythropoietic Protoporphyria

• EPP是兒童期最常見的紫質症，由編碼亞鐵螯合酶（ferrochelatase）的 FECH 體染色體隱性突變造成。
• XLP又稱 X 連鎖顯性原紫質症，由 ALAS2 基因突變造成，其產物催化血基質生合成第一個關鍵步驟。表現型與 EPP 非常相似，但紅血球原紫質濃度較高，肝病發生率也較高。
• 光敏感：對日光（有時包括螢光燈）立即疼痛。嬰兒可能表現為 UV 暴露數分鐘內陣發哭鬧；較大孩童會抱怨暴露處刺痛或灼熱。
• 長時間暴露：紅斑、水腫、瘀點，極少出現小水皰或大水皰。
• 長期 UV 暴露：淺的萎縮疤痕，口周（pseudorhagades）與指節上皮膚增厚呈皮革樣。
• 肝與膽：從輕微肝功能異常到罕見肝衰竭；膽結石可造成劇烈腹痛。
• 貧血：通常輕微或沒有。
• 診斷：紅血球原紫質濃度升高，紅血球在 Wood 燈下發螢光；也可能測到糞便原紫質增加；以基因檢測確認。
• 處置：嬰兒期避曬與防曬，並症狀性處理光敏感反應；監測肝病與小球性貧血。Afamelanotide 是成人 EPP 的標靶治療選項。

肝紅血球生成性紫質症 Hepatoerythropoietic Porphyria

• HEP 極為罕見，由編碼尿紫質原脫羧酶（uroporphyrinogen decarboxylase）的基因同型合子或複合異型合子突變造成。
• 同一基因的異型合子突變或散發突變則造成遲發性皮膚紫質症（porphyria cutanea tarda），是成人最常見的紫質症。
• 通常在 2 歲前以嚴重水皰性光敏感表現，之後出現多毛與瘢痕，類似 CEP。
• 診斷：紅血球鋅原紫質（zinc protoporphyrin）濃度極高，尿與糞便紫質濃度升高；可用基因檢測確認。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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