新生兒高膽紅素血症與核黃疸Neonatal Hyperbilirubinemia and Kernicterus

高膽紅素血症總論 Hyperbilirubinemia

臨床定位與名詞 Clinical Significance and Terminology

• 高膽紅素血症是新生兒最常需要評估與治療的臨床狀況，也是出生第一週再入院的常見原因。
• 多數屬於良性、出生後過渡期現象；但少數新生兒的膽紅素會升到有危險的程度，造成嚴重腦傷。
• 急性膽紅素腦病變（acute bilirubin encephalopathy, ABE）可能演變為核黃疸（kernicterus，慢性膽紅素腦病變），這是永久失能的神經疾病，典型三大表現：
  • 運動障礙：肌張力不全（dystonia）及／或舞蹈徐動（choreoathetosis）
  • 聽神經病變譜系障礙（auditory neuropathy spectrum disorders）造成的聽力損失
  • 動眼麻痺（oculomotor paresis）

新生兒高膽紅素血症的形成 Genesis of Neonatal Hyperbilirubinemia

• 成因是紅血球、肝臟與腸胃道發育不成熟的交互作用，使膽紅素的生成大於肝腸清除。
• 原文以一條公式描述任一出生後時間點 t 的 TSB：由臍帶血 TSB（TSB₀）加上三項速率的交互作用決定，分別是膽紅素生成（a）、膽紅素腸肝循環（b）、膽紅素排除（c）。公式運算符號在抽出文字中遺失，此處不重寫（見章末）。
• 多種臨床狀況可增加膽紅素負荷或降低清除（Box 72.1）。少數新生兒會因多種狀況合併，達到有神經毒性風險的濃度。
• 紅血球轉換加速（溶血）的關鍵角色：既提高後續嚴重高膽紅素血症的風險，也加重膽紅素神經毒性風險。因此只要有溶血，治療介入的膽紅素閾值就要較低。

肝臟膽紅素負荷增加：溶血性疾病 Increased Hepatic Bilirubin Load: Hemolytic Disease

新生兒期溶血可大致分為五類：（1）紅血球膜結構異常、（2）紅血球酵素缺陷、（3）血紅素病變、（4）後天性溶血、（5）免疫媒介機轉。

紅血球膜缺陷 Red Cell Membrane Defects

• 眾多膜缺陷中，只有遺傳性球形紅血球症（hereditary spherocytosis）、橢圓形紅血球症（elliptocytosis）、口形紅血球症（stomatocytosis）、嬰兒固縮紅血球症（infantile pyknocytosis）會在新生兒期表現。
• 診斷困難：新生兒紅血球膜的大小與形狀本來就變異很大。

遺傳性球形紅血球症

• 提示線索：血液抹片上球形紅血球在血液學正常的新生兒並不常見，明顯時應懷疑；MCHC 上升（>36.5–37 g/dL）或 MCHC/MCV 比值 >0.36 也支持。
• 可能為體染色體顯性遺傳，常能問到家族史。
• 確診：培養式滲透脆性試驗（incubated osmotic fragility test）配合胎兒紅血球對照，或 eosin-5-maleimide 流式細胞術。
• 必須排除有症狀的 ABO 溶血病：做直接 Coombs 試驗，因為 ABO 溶血病也可出現明顯的微球形紅血球。
• 遺傳性球形紅血球症與有症狀 ABO 溶血病可同時發生於同一嬰兒，造成貧血與嚴重高膽紅素血症。

橢圓形紅血球症與口形紅血球症

• 罕見，但有新生兒期溶血的報告。

嬰兒固縮紅血球症

• 出生頭幾個月出現的暫時性紅血球膜異常。固縮紅血球（pyknocyte）是不規則收縮、帶多個棘突的紅血球。
• 早產兒正常時也可見，最多約 5% 紅血球呈此型態；受影響新生兒則可達 50%。
• 貧血可能需要輸血；高膽紅素血症可嚴重到需要換血控制。
• 不論機轉為何，通常在出生數月後緩解。
• 固縮紅血球也見於 G6PD 缺乏症、遺傳性橢圓形紅血球症等，需先排除才能診斷。

紅血球酵素缺乏 Red Cell Enzyme Deficiencies

新生兒期最常導致高膽紅素血症的兩種酵素缺陷是 G6PD 缺乏症與丙酮酸激酶缺乏症，其中後者少見得多。

丙酮酸激酶缺乏症 Pyruvate Kinase Deficiency

• 體染色體隱性遺傳，主要見於近親婚配盛行的族群，包括 Amish 後裔與其他隔離社群的新生兒。
• 常表現為貧血、網狀紅血球增多與嚴重高膽紅素血症。
• 整整三分之一的患兒需要換血控制高膽紅素血症，核黃疸是真實風險。
• 診斷常困難：酵素異常往往不只是量的缺陷，也可能是酵素動力學異常，或酵素不穩定、隨紅血球老化活性下降。
• 出現明顯高膽紅素血症合併非球形、Coombs 陰性溶血性貧血時，就要考慮。

G6PD 缺乏症 Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency

• 遺傳：X 染色體性聯酵素病變，影響半合子男性、同合子女性，以及部分異合子女性（透過 X 染色體去活化）。
• 流行病學：
  • 是全球（包括美國）危險性高膽紅素血症與核黃疸的重要原因。
  • 最盛行於非洲、中東、東亞與地中海；因過去與現今的遷徙、跨大西洋奴隸貿易與通婚，已成為全球性新生兒問題。
  • 是數個開發中國家膽紅素腦病變地方性發生率的重要因素。
  • 美國 Pilot Kernicterus Registry 中占 20.8% 的通報個案，比例高且不成比例；多數為非裔美籍新生兒。
  • 美國盛行率：非裔美籍男性 12.2%、女性 4.1%。
  • 其他高風險族群：東亞、希臘、義大利（尤其薩丁尼亞與西西里）、中東後裔的新生兒。
• 基因多樣性（已描述 230 種變異），美國可見的突變包括：
  • 非洲 A 變異群：皆有 codon 126 突變（376A>G，稱 G6PD A，單獨表現時屬非缺乏變異），最常與 202G>A 合併（202G>A;376A>G，即 G6PD A−），偶與 968T>C（968T>C;376A>G，又稱 G6PD Betica）或 680G>T 合併。
  • 地中海型（Mediterranean，563C>T）
  • Canton（1376G>T）
  • Kaiping（1388G>A）
• 機轉與臨床：
  • G6PD 對紅血球氧化還原代謝至關重要；缺乏時，暴露於氧化壓力後可發生急性嚴重新生兒溶血，甚至可能僅因出生過渡至子宮外環境的壓力而發生。
  • TSB 可突然、常呈快速指數上升至危險濃度，造成不一定能預防的核黃疸。
  • 臨床表現可能以嚴重黃疸為主，而非貧血。
• 基因與環境的疊加：
  • 部分新生兒同時有 G6PD 缺乏與 Gilbert 症候群的 UGT1A1 多型性（限制肝臟結合），會明顯提高風險。
  • Kaplan 等證實 UGT1A1*28 啟動子變異與 G6PD 缺乏有劑量依賴的基因交互作用，大幅提高新生兒高膽紅素血症風險。
  • 非基因因素也有影響，如同時為晚期早產且母乳哺餵的 G6PD 缺乏新生兒。
• 篩檢：
  • 高風險族群（地中海地區、非洲、中東、南亞與東南亞）出現明顯高膽紅素血症時，要高度懷疑。
  • 美國對是否及如何篩檢尚無共識，出生住院期間的床邊檢測（point-of-care testing）並非常規。
  • 床邊檢測模式已顯示可行且有助找出 G6PD 缺乏新生兒。
  • 以色列、新加坡、台灣等國的資料顯示，床邊 G6PD 篩檢策略與嚴重高膽紅素血症及核黃疸盛行率下降有關。

血紅素病變 Hemoglobinopathies

• 血紅素結構或合成缺陷罕見，且很少在新生兒期表現；其中以 α-地中海貧血症候群最可能在新生兒臨床顯現。
• 每個人類二倍體細胞有 4 個 α-globin 基因，因此依 1、2、3、4 個基因缺陷分為四種症候群。

• 純 β-地中海貧血不在新生兒期表現。
• γ-地中海貧血：（1）同合子型無法存活；（2）涉及 1 或 2 個基因時，出現暫時性輕至中度新生兒貧血，β 鏈開始合成後緩解；（3）合併 β 鏈合成受損時，有嚴重溶血性貧血與明顯高膽紅素血症。

後天性溶血 Acquired Causes of Hemolysis

• 屬雜項疾病群，包括：（1）瀰散性血管內凝血或血管瘤相關的微血管病變性溶血；（2）感染（細菌性敗血症或先天感染）。
• 感染造成溶血的機轉尚未完全清楚，感染也可能成為 G6PD 缺乏症的溶血誘因。

免疫媒介溶血性疾病 Immune-Mediated Hemolytic Disease

免疫媒介疾病是新生兒溶血最常見的原因。出現以下情形時應懷疑：

1. 母嬰異型配對（heterospecific）：嬰兒表現母親所沒有的紅血球抗原。
2. 母體存在針對該抗原的抗體。
3. 新生兒直接 Coombs 試驗陽性，表示母體抗體已結合在嬰兒紅血球上。

非 ABO 同種抗體 Non-ABO Alloantibodies

• 評估每位新生兒的優先事項：知道母親血型與抗體篩檢（確認懷孕登記時常規執行），以找出可能引發新生兒溶血病的非 ABO 同種抗體。
• Rh-D 陰性孕婦登記時抗體篩檢陰性者：
  • 24–28 週、施打 Rh(D) 免疫球蛋白（RhIG）前再篩檢一次。
  • 分娩時再次篩檢，並做嬰兒血型與直接 Coombs 試驗，以決定產後是否需 RhIG。
• 若母親資料不明：嬰兒應盡快（臍帶血或周邊血）做直接抗球蛋白試驗與血型，找出溶血相關高膽紅素血症風險。
• 除經典的 Rh-D 同種免疫外，也可見針對非 D Rh 抗原及多種非 Rh 血型（次要）抗原的同種抗體；後兩者在溶血病中所占比例日漸重要。
• 統合分析顯示，對次要血型抗原產生臨床顯著致敏的發生率約 1:330 妊娠。只有查閱母親抗體篩檢與嬰兒直接 Coombs 試驗才能發現這類個案。
• 母親抗體篩檢陽性者，其嬰兒分娩時都要做血型與直接 Coombs 試驗（臍帶血或嬰兒血）。

Fig. 72.2 的分流邏輯

• 抗 D 抗體：先問母親在 24–28 週前是否已抗 D 陽性。
  • 是：視為致敏母親（sensitized mother），臍帶血驗血型、DAT 與血清膽紅素。
  • 否，且未打 RhIG：同樣視為致敏母親，走相同流程。
  • 否，且已打 RhIG：臍帶血驗血型與 DAT，接一般新生兒照護、監測黃疸、出院前測 TcB。
• 非抗 D 抗體：確認此抗體是否有引起新生兒溶血病的報告；臍帶血驗血型、DAT 與血清膽紅素，再依 DAT 陰陽性分流。

• 新生兒照護者判讀母親抗體篩檢非常關鍵，因為有些非 ABO 同種抗體可造成中重度溶血病。
• Table 72.1 列出數種篩檢陽性情境。唯一不代表母體致敏的情境是 RhIG 造成的陽性。
• 要區分 RhIG 效應與晚期 Rh-D 致敏，需確認母親施打前抗 D 為陰性，且確實接受過 RhIG。
• 有時嬰兒也會因母親接受 RhIG 而直接 Coombs 陽性；一般認為這不代表溶血風險。
• 首次同種免疫妊娠：Rh-D 陰性母親在該次妊娠由抗體陰轉陽，其 Rh-D 陽性嬰兒約有 20% 風險發生需治療的溶血病，可能需要換血。這類嬰兒依定義帶有外來抗原，可能直接 Coombs 陽性，應以連續 TSB 密切監測嚴重高膽紅素血症，且不可提早出院。

ABO 溶血病 ABO Hemolytic Disease

• 一般限於母親 O 型、嬰兒 A 或 B 型。此組合約見於 15% 妊娠，但只有一小部分嬰兒發生明顯高膽紅素血症。
• 何時考慮診斷：ABO 不合背景下出現明顯黃疸，合併直接 Coombs 陽性，偶有血液抹片微球形紅血球。
• 有症狀者常在出生 12–24 小時內就被發現（icterus neonatorum praecox）。
• 通常單靠強化光療即可控制，但少數會達到需換血的濃度。
• 臍帶血常規篩檢的爭議：許多嬰兒室常規篩檢所有 ABO 不合臍帶血；文獻認為因產率低且有成本，並無必要，與美國血庫協會（American Association of Blood Banks）立場一致。此建議的前提是有適當的早發黃疸監測、普及的住院膽紅素篩檢，以及出院前與追蹤時的風險評估。
• 任何早發及／或臨床顯著黃疸的新生兒，評估時都應做血型與 Coombs 試驗。
• ABO 不合但直接 Coombs 陰性的嬰兒，高膽紅素血症風險似乎不高於 ABO 相合者；若仍發生明顯高膽紅素血症，應尋找同種免疫以外的原因。
• A 型或 B 型嬰兒由 B 型或 A 型母親所生（異型不合）時，不太可能有症狀性 ABO 溶血病，直接 Coombs 陽性者不到 1%。

肝臟膽紅素清除下降 Decreased Hepatic Bilirubin Clearance

肝臟攝取膽紅素 Hepatic Bilirubin Uptake

• 子宮內，胎兒膽紅素由胎盤移除，經母體肝臟代謝與排泄。
• 新生兒肝動脈血流要到子宮外第一週才發展；靜脈導管（ductus venosus）可能部分開放數天，使血流繞過肝臟。
• 未結合膽紅素可能也是 SLCO1B1（solute carrier organic anion transporter 1B1）的受質；這是肝竇側轉運蛋白，以不依賴 ATP 的方式促進多種受質進入肝臟。
• 由此推論，SLCO1B1 發育性表現延遲與非同義 SLCO1B1 基因變異，可能不利於新生兒的肝臟攝取與清除。

肝臟結合膽紅素 Hepatic Bilirubin Conjugation

• 結合能力取決於肝臟 UGT1A1（uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1）活性，隨發育變化：
  1. 妊娠 17–30 週成人值的 0.1%
  2. 妊娠 30–40 週上升至成人值的 1%
  3. 出生後 14 週才達成人值
• 出生頭幾天，TSB 本身會誘導 UGT1A1 活性逐級上調，與出生胎齡無關。
• Phenobarbital 經由 UGT1A1 啟動子上的 PBREM（phenobarbital responsive enhancer module）誘導 UGT1A1。PBREM 的非同義多型性（UGT1A1*60）與高膽紅素血症風險增加有關。
• 先天性 UGT1A1 表現異常統稱間接型高膽紅素血症症候群，包括 Crigler-Najjar 第 I、II（Arias）型與 Gilbert 症候群（Table 72.2）。

Crigler-Najjar 第 I 型

• 完全沒有膽紅素 UGT1A1 活性，膽紅素腦病變與核黃疸風險高。
• 體染色體隱性遺傳；已鑑定至少 85 種突變，多為無義（nonsense／stop）突變。
• 治療：光療是嬰兒與兒童的主要治療；新生兒可能發生危險性高膽紅素血症而需換血。
• 肝臟移植是目前唯一根治方式。人類肝細胞移植提升 UGT1A1 活性的成效有限；幹細胞與基因治療策略有希望。

Crigler-Najjar 第 II 型

• 間接型高膽紅素血症較中度，肝臟 UGT1A1 活性低但可測得；多數似由 UGT1A1 錯義（missense）突變造成。
• 可試用 phenobarbital 誘導殘餘活性。
• 這些症候群雖罕見，長期明顯的間接型高膽紅素血症鑑別診斷中一定要列入。

Gilbert 症候群 Gilbert Syndrome

• 遠較常見，影響約 9% 人口；特徵是無肝病或明顯溶血下的輕度、慢性或反覆未結合型高膽紅素血症。
• 肝臟 UGT1A1 活性下降至少 50%，TSB 中超過 95% 為未結合型。
• 基因基礎（高加索人與非裔美國人）：UGT1A1 TATAAA box 啟動子異常多 2 個鹼基對，形成 7 次（A[TA]₇TAA）而非常見的 6 次（A[TA]₆TAA）重複，即 UGT1A1*28 等位基因。
• 與新生兒黃疸的關係：
  • UGT1A1*28 同合子新生兒有黃疸加速、糞便單／雙葡萄糖醛酸膽紅素排泄下降、出生後 TSB 輕度升高的報告。
  • 也有研究未能證實 UGT1A1*28 單獨對 TSB 高峰有臨床顯著影響。
  • 但與致黃疸狀況（如 G6PD 缺乏、遺傳性球形紅血球症）合併時，嚴重高膽紅素血症風險明顯增加。
  • A(TA)₇TAA 變異常見於發生長期新生兒間接型高膽紅素血症的母乳哺餵嬰兒。
• 亞洲族群：UGT1A1 編碼序列第 211 核苷酸 G→A（UGT1A1*6）造成 Gilbert 表型，增加新生兒高膽紅素血症風險，包括與母乳性黃疸相關者。

腸肝循環增強 Enhanced Enterohepatic Circulation of Bilirubin

• 新生兒排入腸道的膽紅素再吸收較多，增加高膽紅素血症風險。
• 結合型膽紅素（單或雙葡萄糖醛酸）不穩定，可自發或經腸道 β-glucuronidase 水解回未結合型，並容易經黏膜再吸收。
• 另有兩項加速去結合的因素：
  • 近端小腸呈弱鹼性，利於非酵素性水解。
  • 出生頭幾天膽紅素以單葡萄糖醛酸為主要排泄形式。
• 新生兒缺乏正常腸道菌叢，無法把結合型膽紅素代謝成水溶性、易排泄的尿膽素（urobilin）與糞膽素（stercobilin）。

其他臨床相關致黃疸狀況 Other Clinically Relevant Icterogenic Conditions

• 除溶血外，某些人口學、環境與遺傳危險因子值得特別注意（Box 72.3）。
• 每項都可能單獨成為重要因素，但明顯高膽紅素血症更常是多因子合併：一份報告中，TSB 高峰 ≥25 mg/dL（428 μmol/L）的嬰兒，88% 至少有 2 項、43% 有 3 項以上已知危險因子。

Box 72.3 條列

• 胎齡較低（低於 40 週者，每少一週風險增加）
• 出生 24 小時內出現黃疸
• 出院前 TcB 或 TSB 接近光療閾值
• 任何原因的溶血：已知，或依快速上升懷疑（TSB 或 TcB 上升在頭 24 小時 >0.3 mg/dL/h，之後 >0.2 mg/dL/h）
• 出院前曾接受光療
• 父母或手足曾需光療或換血
• 家族史或遺傳血統提示遺傳性紅血球疾病，包括 G6PD 缺乏症
• 純母乳哺餵且攝取不足
• 頭皮血腫或明顯瘀傷
• 唐氏症
• 糖尿病母親的巨嬰

晚期早產 Late-Preterm Gestation

• 34^0/7–36^6/7 週嬰兒的 UGT1A1 活性較低，且第一週上升較慢。這種更明顯的肝臟不成熟，使黃疸更常見、更嚴重、更持久。
• 36 週出生者 TSB ≥20 mg/dL（342 μmol/L）的比例為 5.2%，41 週為 0.7%，風險約增 8 倍。
• 以 Bhutani nomogram 的小時別 TSB 風險區分析時，胎齡效應更明顯（Fig. 72.3）。
• 據報晚期早產兒的黃疸較難目視評估，更顯出住院期間常規 TSB 或經皮膽紅素（transcutaneous bilirubin, TcB）篩檢的重要。
• 餵食問題：吸吮吞嚥效果較差，難以穩定達成有營養的哺乳，易有不同程度泌乳失敗。餵食不佳是晚期早產兒住院延後出院的首要原因。
• 晚期早產且母乳哺餵的嬰兒，出院後需及時追蹤並提供泌乳支持。縮短住院（產後 <48 小時）雖允許用於特定健康足月兒，但不建議用於晚期早產兒。
• 核黃疸：晚期早產兒在美國 Pilot Kernicterus Registry（自願通報資料庫）中比例過高；且比足月兒更早出現膽紅素神經毒性徵象，間接提示更脆弱。
• 指引：建議以比足月兒更低的 TSB 閾值治療，這是 AAP 指引的重要區別。34^0/7–34^6/7 週者不在 AAP 指引範圍內，而見於早產兒處置方法的文獻。

母乳哺餵 Breast-Milk Feeding

• 過去三十年幾乎每一例通報的核黃疸都是母乳哺餵嬰兒。因此 AAP 將純母乳哺餵（尤其哺乳無效、體重過度下降）列為危險因子。
• 多項研究顯示母乳哺餵與早發及長期新生兒黃疸的發生率、嚴重度上升相關。
• 統合 12 項研究、超過 8000 名新生兒：相較配方奶組，母乳組 TSB ≥12.0 mg/dL（205 μmol/L）發生率為 3 倍，≥15 mg/dL（257 μmol/L）為 6 倍。
• 也有報告指出，若建立良好母乳哺餵且泌乳支持充足，母乳嬰兒風險不應高於配方奶組。這些研究提示許多重度黃疸發生在泌乳延遲或不同程度泌乳失敗的情境。
• 相當比例發生核黃疸的母乳嬰兒有攝取不足，以及不等但明顯的脫水與體重下降。
• 攝取不足的機轉：除造成脫水外，還會增加腸肝循環與肝臟膽紅素負荷。母乳哺餵相關黃疸與膽紅素生成增加無關。
• 基因與環境交互作用：泌乳失敗並非都存在，提示另有機轉；母乳哺餵可能作為特定基因型的環境修飾因子。
  • 一份報告中，母乳哺餵相關的 TSB ≥20 mg/dL 風險，合併 UGT1A1*6 或 SLCO1B1*1b 時增為 22 倍，合併 UGT1A1 與 SLCO1B1 兩者變異時增為 88 倍。
  • 多項報告指出長期（>14 天）母乳性黃疸與 Gilbert 變異 UGT1A1*28、UGT1A1*6 表現相關。母乳性黃疸現被視為常見的 Gilbert 表型。
• 整體立場：母乳哺餵的益處遠超過相關的高膽紅素血症風險；母乳攝取不佳造成的重度個案，凸顯有效泌乳支持與及時追蹤的必要。

東亞族群 East Asian Ethnicity

• 涵蓋中國大陸、香港、日本、澳門、韓國與台灣族群；高膽紅素血症發生率高於其他族群，TSB ≥20 mg/dL 的整體風險增加（OR 3.1，CI 1.5–6.3）。
• 推測原因包括族群間 ABO 溶血病與 G6PD 缺乏發生率差異，以及中草藥等環境暴露。G6PD 缺乏無疑是重要因素。
• 肝臟膽紅素清除的先天族群差異也有貢獻。東亞族群已描述 4 種 UGT1A1 編碼序列變異，皆與 Gilbert 表型相關：
  • 211(G>A)（UGT1A1*6）
  • 1456(T>G)（UGT1A1*7）
  • 686(C>A)（UGT1A1*27）
  • 1091(C>T)（UGT1A1*73）
• UGT1A1*6 最主要：東亞人等位基因頻率 11%–13%，在高膽紅素血症 ≥15 mg/dL（257 μmol/L）新生兒中可達 30%；酵素活性下降幅度明顯，且大於 UGT1A1*28。
• 對 *6 與 *28 的研究提示，不同 Gilbert 基因型之間存在高膽紅素血症風險光譜。
• SLCO1B1 基因變異在東亞也常見，SLCO1B1*1b 被證實會增加風險；與 UGT1A1 變異合併時風險更高，純母乳哺餵者再進一步增加。

出生 24 小時內出現黃疸 Jaundice Observed in the First 24 Hours of Life

• 屬異常臨床表現，是立即驗血清膽紅素的指徵。
• 約 2.8% 新生兒在 18 小時內、6.7% 在 24 小時內出現黃疸。
• 相較第一天無黃疸者：較可能接受光療（18.9% vs. 1.7%；RR 10.1，95% CI 4.2–24.4），也較可能達 TSB ≥25 mg/dL（428 μmol/L）（OR 2.9，95% CI 1.6–5.2）。
• 任何早發臨床黃疸都應考慮溶血性疾病（免疫媒介或其他）。

出血或明顯瘀傷 Hemorrhage or Significant Bruising

• 內出血、瘀斑與其他血管外積血會增加膽紅素生成與肝臟負荷。
• 血管外紅血球壽命明顯縮短，血基質被含 heme oxygenase 與 biliverdin reductase 的組織巨噬細胞快速分解成膽紅素。
• 頭血腫、硬腦膜下出血、帽狀腱膜下出血（subgaleal hemorrhage）、大量腎上腺出血與明顯瘀傷都可能相關，膽紅素上升通常在血液外滲後 48–72 小時出現。
• 此時序與瘀斑演變及局部生成膽紅素相符，也解釋血管外血液為何造成長期間接型高膽紅素血症。
• 極端例子：胎兒腹腔內輸紅血球後，腹腔血液延遲吸收造成明顯黃疸。其中一例需換血 13 次，直到自腹腔抽出約 87 cc 濃厚紅血球才緩解；該腹腔血液血比容 60%，隨時間可貢獻約 600 mg 膽紅素。

手足曾接受光療 Previous Sibling Treated With Phototherapy

• 是已確認的危險因子，包括濃度 >15 mg/dL（257 μmol/L）者。
• 可能反映 ABO 或 Rh 溶血病復發、共同環境暴露及共同遺傳背景。
• ABO 溶血病復發率高：與指標手足同血型者達 88%，約三分之二受影響嬰兒需治療。
• 排除可在手足間重複的危險因子（母乳哺餵、胎齡較低、溶血病）後仍有額外風險，提示遺傳作用重要。
• 同卵雙胞胎的 TSB 一致性高於異卵雙胞胎（已控制干擾因子），與此假說相符。

非洲族裔 African Ethnicity

• 非裔美籍新生兒明顯高膽紅素血症的整體發生率較低，TSB >20 mg/dL 風險也較低；約占美國人口 12%，卻占美國核黃疸個案 25% 以上。
• 大型世代研究：雖 TSB >20 mg/dL 風險較低，TSB ≥30 mg/dL 風險卻是其他族群的 4 倍。
• 美國以外出生的嬰兒，非洲血統也被證實是危險性高膽紅素血症的危險因子。
• G6PD 缺乏是合理的解釋之一，但未觀察到 X 染色體性聯疾病預期的性別效應修飾。
• 結論：不能再把非洲血統視為風險較低的因素（2004 AAP 指引曾如此記載）；非裔美籍嬰兒的監測至少要與其他新生兒同等嚴密。也有人主張其黃疸應特別注意並追蹤。
• 研究結果不一致：
  • Kaplan 等：G6PD 缺乏非裔美籍新生兒 48.4% 的 TSB 超過第 75 百分位、21.9% 超過第 95 百分位（Bhutani 的高中與高風險區）。
  • Keren 等：G6PD 突變與明顯臨床黃疸，都與非裔美籍嬰兒（或男嬰世代）發生明顯高膽紅素血症無關。

結合臨床危險因子與出院前膽紅素測量 Combining Clinical Risk Factor Assessment With Predischarge Bilirubin Measurement

• 多項研究顯示，臨床危險因子分析結合出院前 TSB 或 TcB，能顯著改善後續高膽紅素血症風險的預測。
• 出院前小時別 TSB／TcB 落在 Bhutani nomogram 高風險區（>95%）或接近光療閾值，都是嚴重高膽紅素血症危險因子。
• 與風險區合併時，最具預測力的臨床因子是胎齡較低與純母乳哺餵。
• 出院前 TSB／TcB 結合胎齡與神經毒性危險因子（Box 72.4），是現行 AAP ≥35 週指引處置與追蹤建議的核心。
• 已發表資料顯示，出院前膽紅素篩檢與 TSB ≥25 mg/dL（428 μmol/L）發生率顯著下降有關，可能是因為光療使用增加。

Box 72.4 條列

• 胎齡 <38 週，且風險隨早產程度增加
• 白蛋白 <3.0 g/dL
• 同種免疫溶血病（直接抗球蛋白試驗陽性）、G6PD 缺乏症或其他溶血狀況
• 敗血症
• 過去 24 小時內明顯臨床不穩定

黃疸的臨床評估 Clinical Evaluation of Jaundice

• 黃疸是血清膽紅素升高在皮膚上的可見表現。多數成人 TSB >2.0 mg/dL（34 μmol/L）即呈黃疸；新生兒則要到 TSB 超過 5.0–7.0 mg/dL（86–120 μmol/L）才會看得出來。
• 約 85% 新生兒有某種程度黃疸。化學性高膽紅素血症（TSB ≥2.0 mg/dL）在第一週幾乎普遍存在。
• 黃疸先見於臉部，隨濃度增加呈頭向腳（cephalocaudal）進展（Kramer 的經典描述）。
• 但住院期間黃疸的分布與強度，可能不如過去認為的那樣能可靠反映高膽紅素血症程度。AAP 提醒目視估計可能造成錯誤。
• 建議每位新生兒住院期間都以 TcB 或 TSB 輔助臨床黃疸評估。
• 無黃疸對預測不會發展到需光療的 TSB 有極佳陰性預測值（99%）；黃疸僅限臉與上胸可能預測 TSB <12.0 mg/dL（205 μmol/L）。
• 結膜黃染（conjunctival icterus）：較新觀察提示可能是明顯高膽紅素血症的徵象，常伴隨 TSB >14.9 mg/dL（255 μmol/L）及 Bhutani >95%（Fig. 72.5）。也有研究雖證實與膽紅素升高強相關，但在較低濃度也觀察到。
• AAP 建議：父母發現結膜黃染應致電醫師，醫師應評估嬰兒並測膽紅素。

核黃疸譜系障礙 Kernicterus Spectrum Disorders

定義與神經病理 Definition and Neuropathology

• CNS 後遺症反映膽紅素傷害的區域分布，具高度選擇性，侵犯部位包括：
  • 蒼白球（globus pallidus）、視丘下核（subthalamic nucleus）
  • 海馬迴、紅核
  • 小腦齒狀核與 Purkinje 細胞
  • 特定腦幹神經核
• 影像：KSD 嬰兒常在 T2 加權 MRI 見蒼白球與視丘下核的雙側對稱高訊號，與核黃疸神經病理相符（Fig. 72.6）。

背景與流行病學 Clinical Settings and Epidemiology

• 最初描述於 Rh 溶血病的重度高膽紅素血症，之後也見於其他溶血狀況（遺傳性球形紅血球症、丙酮酸激酶缺乏）、G6PD 缺乏症、早產兒，以及無明顯溶血、原本健康的足月與晚期早產母乳嬰兒。
• 已開發國家足月新生兒的族群核黃疸發生率估計約每 100,000 人 0.4–2.7 例。
• 較高的情境：（1）早產兒；（2）低中收入國家，核黃疸是嚴重地方性問題，例如奈及利亞約 3% 新生兒住院有膽紅素腦病變。

急性膽紅素腦病變 Acute Bilirubin Encephalopathy

• 膽紅素毒性通常要在高 TSB 持續數小時後才有臨床表現。
• ABE 是一組異常臨床徵象構成的腦病變狀態，嚴重度通常漸進。

1. 初期（足月、晚期早產）昏睡（stupor／lethargy）、肌張力低下、吸吮差。徵象非特異，但在高膽紅素血症嬰兒應懷疑早期 ABE。
2. 中期至晚期徵象對膽紅素神經毒性愈來愈特異，預示永久傷害風險明顯升高：肌張力過高（常表現為頸後仰 retrocollis、角弓反張 opisthotonos）、發燒、高音調哭聲。
3. 進一步可能無法進食、呼吸暫停。

• BIND 分數（bilirubin-induced neurologic dysfunction score）量化此進程，與核黃疸風險強相關。
• <34 週嬰兒較少出現這些神經運動徵象。新生兒期反覆呼吸暫停與血氧下降可能是早產兒 ABE 唯一表現，也可能完全沒有表現。
• 預後：多數文獻認為晚期 ABE 預示永久 CNS 傷害，但較新報告提示至少部分嬰兒若積極治療可能無後遺症。
• 這些報告支持 AAP 建議：黃疸嬰兒若出現中至晚期 ABE 徵象（肌張力過高、弓背、頸後仰、角弓反張、發燒），即使 TSB 正在下降也應緊急換血。

分子致病機轉 Molecular Pathogenesis

• 膽紅素的神經毒性潛力沒有爭議，但細胞與分子事件僅部分闡明，哪種機轉最具臨床意義也少有共識。
• 神經元傷害可能反映危險濃度的未結合、游離膽紅素對細胞膜、粒線體及／或內質網膜的不良作用。
• 膜擾動引發後續事件，最終使細胞內鈣離子濃度（[iCa²⁺]）上升；其下游可能包括蛋白水解酵素活化、凋亡、壞死，以及細胞週期異常（含週期停滯）。
• 興奮性毒性、神經發炎與氧化壓力都被假設在加重傷害上扮演重要角色。
• CNS 的先天細胞特性可能促成或保護傷害；早產、溶血、敗血症在提高神經毒性風險上有關鍵作用。

早產兒與低膽紅素核黃疸 Preterm Neonates and Low-Bilirubin Kernicterus

• 早產兒因 CNS 不成熟及同時存在、可能加重毒性的不良臨床狀況，更易發生核黃疸。但如何量化風險、何時光療或換血仍有不確定性。
• 低膽紅素核黃疸（low-bilirubin kernicterus）：在一般認為無害的 TSB（低於雙倍量換血閾值）下發生膽紅素神經元傷害，早產兒仍持續出現。
• 早產兒 CNS 游離膽紅素暴露造成毒性，提示兩種情形（可並存）：
  1. 白蛋白問題：血清白蛋白異常低及／或白蛋白膽紅素結合受損，造成危險的未結合濃度。低白蛋白血症在早產兒常見。
  2. 脆弱的神經元池：細胞不成熟，加上先前或同時的傷害加重毒性。相關狀況包括感染／發炎（絨毛膜羊膜炎、壞死性腸炎）與合併 CNS 傷害（缺氧缺血性腦病變、腦室內出血、腦室周圍白質軟化）。
• 兩者常同時見於同一低膽紅素核黃疸新生兒，提示這是雙重（或多重）打擊現象。
• 低白蛋白血症的重要原因：
  • 白蛋白滲漏到血管外、細胞外間質（病重早產兒多種狀況中有報告）
  • 胎兒周產期出血造成明顯白蛋白流失
• 明顯新生兒低白蛋白血症可見於：（1）胎母輸血；（2）雙胞胎輸血症候群（TTTS）與雙胞胎貧血多血症序列（TAPS）的供血者；（3）胎盤與臍帶畸形相關的新生兒貧血。
• 只要出生後立即期有貧血，測量血清白蛋白與 B/A 比值是審慎做法。

預防核黃疸的臨床努力 Clinical Efforts at Kernicterus Prevention

足月與晚期早產新生兒預防核黃疸的三要素：（1）高膽紅素血症風險評估；（2）適當、及時的出院後追蹤；（3）以光療及／或換血及時有效治療明顯高膽紅素血症。支持成功母乳哺餵也是控制黃疸的重要部分。

• 出生 18–36 小時測量 TSB 或 TcB，依小時齡判讀，能顯著改善對後續嚴重高膽紅素血症的預測，並與極重度高膽紅素血症發生率大幅下降有關。
• 現行 AAP 指引建議：以測量當下膽紅素值與光療閾值的差距決定出院到追蹤的間隔，以及是否需要再測 TSB 或 TcB。此法同時納入出生胎齡與其他神經毒性危險因子（Box 72.4）。
• 臨床人員是提升家長黃疸健康識能、確保及時追蹤、協助家長克服就醫障礙的關鍵（Fig. 72.10）。

Fig. 72.9 使用步驟

1. 起點：出生 ≥12 小時的嬰兒，測 TcB 或 TSB。
2. 依胎齡與是否有神經毒性危險因子，由 Fig. 72.11 A／B 找小時別光療閾值。
3. TcB 超過「閾值下方 3.0 mg/dL」或 TcB ≥15 mg/dL 時，要驗 TSB。
4. TSB 達到或超過光療閾值：開始光療。未達則依下表。

• 4–24 小時窗口內何時重測，以臨床判斷與共同決策決定。
• 臨床判斷應納入：身體檢查、高膽紅素血症危險因子（Box 72.3）或神經毒性危險因子（Box 72.4）、餵食是否足夠、體重趨勢、家庭支持。

Fig. 72.10 衛教單要點

• 須知：黃疸是皮膚（有時眼白）變黃；嚴重未控制可造成永久腦傷；早期光療可預防嚴重黃疸。
• 家長要做：認真看待黃疸；每天檢查 2 次；任何時候發現黃疸就聯絡醫療人員；眼白變黃要就醫。
• 緊急就醫：黃疸延伸到手腳，或嬰兒非常躁動、嗜睡、停止進食、哭鬧無法安撫、抱時身體僵硬；光療出院後黃疸復發要立即就醫。
• 應避免：哺乳母親勿吃蠶豆；勿用存放於樟腦丸（萘）的嬰兒衣物寢具；母親與嬰兒避免含磺胺抗生素（如 Bactrim）、指甲花與草藥。
• 記錄欄位：出院前膽紅素值與小時齡、是否需重測、是否晚期早產、DAT 是否陽性、追蹤門診資訊。

治療考量 Treatment Considerations

治療閾值總覽 Treatment Thresholds

• 光療與換血是新生兒高膽紅素血症的主要介入。
• 2022 AAP ≥35 週的閾值見 Fig. 72.11 與 72.12，依胎齡（週）、實際年齡（小時）、是否有胎齡以外的神經毒性危險因子決定。
• 2022 年閾值比 2004 年逐步提高，依據是神經毒性要到膽紅素遠高於舊版換血閾值才會發生。
• Table 72.3–72.6 呈現早產兒在不同情境的介入 TSB 範圍。
• 光療通常很有效，除偶見的嚴重溶血外，幾乎都能控制。光療中 TSB 仍上升，要懷疑明顯溶血。
• 2022 AAP 也提供照護升級（escalation of care）指引（Fig. 72.13），包含 TSB 上升接近換血閾值時的換血準備。

Fig. 72.12 同樣使用 TSB、不扣除直接型；直接型或結合型超過 TSB 50% 時諮詢專家。圖中列的神經毒性危險因子為：白蛋白 <3.0 g/dL；同種免疫溶血病、G6PD 缺乏或其他溶血狀況；敗血症；過去 24 小時內明顯臨床不穩定。

• 生病（敗血症、酸中毒、低白蛋白血症）或溶血性疾病的嬰兒，應使用較低膽紅素值。
• 數值指 TSB，不應扣除直接型或結合型。
• 在這些濃度以治療劑量光療，除少數例外應可免除換血。
• 換血濃度的前提是：強化光療下膽紅素仍上升或維持於此濃度。

高風險定義：窒息、低血氧、酸中毒、溶血、神經惡化（敗血症、腦膜炎、顱內出血 >grade 2）。

高風險因子：5 分鐘 Apgar <3；PaO₂ <40 mmHg 超過 2 小時；pH <7.15 超過 1 小時；出生體重 <1000 g；溶血；臨床或 CNS 惡化；總蛋白 ≤4 g/dL 或白蛋白 ≤2.5 g/dL。

Table 72.6 註腳重點

• 換血欄範圍較寬且有重疊，反映建議的不確定性。
• 使用範圍下限的對象：胎齡較低；血清白蛋白 <2.5 g/dL；TSB 快速上升（提示溶血）；臨床不穩定。
• 臨床不穩定（符合一項以上）：血液 pH <7.15；過去 24 小時血培養陽性敗血症；過去 24 小時呼吸暫停與心搏過緩需心肺復甦（甦醒袋及／或插管）；過去 24 小時低血壓需升壓劑；採血當下使用機械通氣。
• 換血建議適用於已接受最大體表面積強化光療、TSB 仍持續升到表列濃度者。
• 所有嬰兒若有 ABE 徵象（肌張力過高、弓背、頸後仰、角弓反張及／或高音調哭聲）都建議換血，但這些徵象在極低出生體重兒很少出現。
• 使用總膽紅素，不扣除直接型或結合型。
• ≤26 週者，可選擇出生後不久即預防性光療。
• 光療依經期後年齡（postmenstrual age）：例如 29^0/7 週出生、滿 7 天者，採 30^0/7 週的 TSB。
• TSB 低於該經期後年齡起始值 1–2 mg/dL 時停止光療；TSB 下降且不再需光療時，停止測 TSB。
• 所有嬰兒都要測血清白蛋白；以適當的光譜輻射計定期測量輻照度。
• ≤1000 g 嬰兒的光療強度：
  • 此族群接受光療有死亡率增加的觀察，提示可能宜用較低輻照度。其光療幾乎都是預防性，通常不需高輻照度強化光療。
  • 合理做法：由較低輻照度開始；TSB 續升先增加照射面積（上下照光、保溫箱周圍放反光材料）；再上升才提高輻照度（調高裝置設定或把頂燈移近）。
  • 螢光與 LED 光源可移近嬰兒；鹵素或鎢絲燈有灼傷危險，不可移近。
  • 另一方面，第一個 NICHD 試驗輻照度很低，<1000 g 接受光療者死亡率仍增加 19%（P = .112）。
  • 替代做法：縮短強化光療時間，或考慮間歇（週期）光療。一項初步研究中，<1000 g 嬰兒每小時光療 15 分鐘的平均 TSB 高峰（6.5 ± 1.6 mg/dL）與連續光療（6.3 ± 1.3 mg/dL）幾乎相同。

Fig. 72.13 流程

1. 不在可換血地點：諮詢新生兒專科醫師，緊急轉送 NICU（可能時直接轉入）；轉送途中盡量強化光療並口服加靜脈補充水分。
2. 在可換血地點：
   • 緊急檢驗（STAT）：總膽紅素與直接膽紅素、CBC、白蛋白、血清生化、血型與交叉配血
   • 通知血庫
   • 至少每 2 小時測 TSB
   • 強化光療、口服加靜脈補充水分
   • 參見 IVIG 與 B/A 測量選項
3. 判斷：有 ABE，或最新 TSB 達到或超過換血閾值 → 緊急換血。
4. 否則：TSB 已低於升級閾值 → 回到常規光療指引；未低於 → 繼續強化光療、水分補充與至少每 2 小時測 TSB，再回到判斷。

光療 Phototherapy

光源與效果

• 最有效的裝置輸出在可見光藍到藍綠波段，包括市售特殊藍光螢光管，以及日益普及的藍光 LED。
• 提高效果的兩個因素：輻照度（irradiance，單位面積受到的輻射通量）與曝露體表面積。
• 光源與嬰兒距離縮短時，輻照度明顯增加。
• 間歇與連續光療的比較研究結果互相矛盾，但多數情況下不必連續。只要膽紅素受到控制，餵食或短暫探視時可中斷。

作用機轉

• 光療很快把膽紅素轉成極性較高的光異構物：15 分鐘時約占 TSB 10%，2 小時增至 20%–25%。
• 理論上這些極性立體異構物較不易通過血腦屏障進入 CNS，可降低神經毒性風險。
• 初步體外證據也提示，與未結合膽紅素相比，光異構物對神經元存活沒有直接不良影響。

併發症與安全性

• 併發症極為罕見。
• 癲癇：曾有關聯報告，但絕對風險小且限於男性，整體而言不視為 TSB 達閾值時治療的禁忌。
• 兒童癌症：風險也小，且有資料提示先天與染色體異常、早產或高膽紅素血症本身可能有貢獻。近期 139,100 名兒童的大型世代未證實光療與校正後任何癌症、非淋巴球性白血病或腦／CNS 腫瘤風險相關。
• 超低出生體重兒：早期積極與保守光療的大型研究提出疑慮，在 501–750 g 次族群，積極光療可能增加死亡率，同時減少神經損傷。週期光療等替代策略正在此族群測試中。
• 綜合而言，光療應審慎、依既定指引使用。

青銅嬰兒症候群 Bronze Baby Syndrome

• 是最明顯的光療併發症：治療直接型高膽紅素血症或膽汁滯留性黃疸時，皮膚、血清與尿液呈深灰褐色。
• 致病機轉不明，但與過去假設的銅紫質無關。
• 已知不良後果不多，但有患兒發生核黃疸的個案報告。三名患兒及膽汁滯留嬰兒中測得膽紅素與白蛋白結合受損。
• 直接型高膽紅素血症不是光療禁忌。膽汁滯留新生兒若直接型 <50% 總量，依 TSB 決定治療；若 >50%（少見得多），建議諮詢膽紅素領域專家。
• 罕見情況下，重度膽汁滯留性黃疸接受光療時可出現紫斑性水疱疹（purpuric bullous eruptions）。

靜脈免疫球蛋白 Intravenous Immunoglobulin

• IVIG 抑制免疫媒介溶血，可能經由阻斷 Fc 受體。
• 早期研究與系統性回顧提示，對直接 Coombs 陽性的同種免疫溶血病可減少換血需求；近期使用早期預防性 IVIG 的研究則不支持此益處。
• 不建議常規使用。
• 針對性使用仍屬審慎：直接 Coombs 陽性新生兒，TSB 在強化光療下仍上升，或 TSB 已在換血濃度 2–3 mg/dL（34–51 μmol/L）以內。

換血 Exchange Transfusion

適應症與效果

• 除 Fig. 72.12 的 TSB 閾值外，B/A 比值（TSB mg/dL 除以白蛋白 g/dL）超過 Table 72.7 時也可考慮換血。
• 歷史上，換血是第一個能有效控制重度高膽紅素血症、預防核黃疸的介入。
• 在免疫媒介溶血中，換血還能：（1）移除被抗體包覆的紅血球（「潛在」膽紅素來源）；（2）矯正貧血（若有）；（3）移除母體抗體。

技術

• 最容易經臍靜脈進行：用 5 或 8 French 臍導管，插到血流順暢即可（通常不超過劍突到臍的距離）。
• 單一注射器加特殊四通活栓的抽推法（push-pull），可由一人完成（Fig. 72.14）。

置換液

• 雙倍量換血的效果直接取決於換入的白蛋白量，理想置換液要有高血漿量與高白蛋白濃度，以盡量引入不含膽紅素的白蛋白。
• 首選重組全血（reconstituted whole blood）：濃厚紅血球混合新鮮冷凍血漿，血比容約 40%。成人血漿確保高白蛋白，血比容確保高血漿量。
• 血品應 <72 小時；免疫媒介溶血者須不含致病抗原。
• 換血後移植物對抗宿主病極罕見，但血品仍應照射。
• 以血液／輸液加溫器加溫到體溫。

監測與鈣

• 換血全程密切監測生命徵象：心電圖、呼吸、血氧飽和度、體溫、血壓。
• 換血中補充葡萄糖酸鈣對血清離子鈣影響不大，輸注過快可能造成緩脈性心律不整或心跳停止。
• 發生症狀性低血鈣時，暫停換血；肝臟代謝檸檬酸（會結合鈣）後，鈣會往正常恢復。
• 換血後檢查：膽紅素、血紅素、血小板、離子鈣、血清電解質、血糖。

風險

• 不良後果涵蓋心血管、血液、腸胃、生化、感染等面向。
• 整體死亡率約每 100 次換血 0.5–1 例；病重與早產嬰兒可能較高，健康足月兒較低。
• 一系列 81 名高膽紅素血症但其他健康的足月兒，沒有與程序相關的死亡。
• 多數通報的不良事件是可處理的檢驗異常；但仍可能有明顯併發症（呼吸暫停、發紺、血管痙攣、血栓）。
• 因此應由有經驗人員在 NICU、持續監測下進行，並預備好處理不良事件。
• 美國每單位已檢測濃厚紅血球的輸血傳染風險：

早產兒閾值表與尚未定論的議題 Preterm Tables and Unsettled Issues

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

閱讀時請留意 Points to Verify