先天性惡性疾病Congenital Malignant Disorders

導論 Introduction

• 新生兒惡性腫瘤在發生率、臨床行為與遺傳特徵上都不同於較大兒童的癌症。
• 幼兒最常見的惡性腫瘤是急性白血病，但新生兒腫瘤多為實體腫瘤，其中許多在例行產前超音波就被發現。
• 同一疾病在新生兒的行為可能與兒童相反：
  • 急性淋巴母細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）：兒童預後極佳，在新生兒卻常致命。
  • 神經母細胞瘤：較大兒童對治療反應差，在新生兒卻可能自行消退。
• 新生兒期治療的特殊挑戰：
  • 藥物代謝與較大兒童不同。
  • 快速生長中的正常組織對化療藥物與放射線較敏感。
  • 晚期效應風險增加：神經認知後遺症、生殖能力受損、生長障礙、次發性惡性腫瘤。
• 本章先回顧流行病學、病因與診斷，再分述常見的惡性疾病。

新生兒惡性腫瘤的流行病學、病因與診斷 Epidemiology, Etiology, and Diagnosis of Neonatal Malignancy

流行病學：發生率與死亡率 Epidemiology: Incidence and Mortality

發生率

• 新生兒腫瘤罕見：美國發生率為每 27,500 活產 1 例，占兒童惡性腫瘤的 2%。
• 趨勢分析顯示兒童族群的惡性腫瘤發生率可能在上升，但多項因素都會影響發生率數字：分子診斷方法進步、族群特性改變、胎兒超音波篩檢做法、癌症登記的個案收集。
• 嬰兒最常見惡性腫瘤依序為：神經母細胞瘤 → 白血病 → 中樞神經系統（central nervous system, CNS）腫瘤 → 視網膜母細胞瘤（retinoblastoma）→ 生殖細胞瘤（germ cell tumors）。
• 男女嬰的癌症發生率相近。

死亡率

• 即使是相同疾病，罹癌嬰兒的死亡率也高於較大兒童。
• ALL：1 歲以上兒童治癒率超過 85%，新生兒 ALL 治癒率低於 50%。
• 橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma, RMS）與 CNS 腫瘤也有嬰兒存活較差的型態，後者包括原始神經外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor, PNET）、非典型畸胎樣／橫紋肌樣腫瘤（atypical teratoid/rhabdoid tumor, ATRT）與室管膜瘤（ependymoma）。
• 兩個值得注意的例外：
  • 神經母細胞瘤：新生兒瀰散性疾病的 5 年存活率超過 90%。
  • 嬰兒型纖維肉瘤（infantile fibrosarcoma）：新生兒治癒率常高於較大兒童或成人。

病因 Etiology

遺傳易感症候群與先天缺陷 Genetic Predisposition Syndromes and Congenital Defects

• 兒童癌症是多因子疾病，涉及遺傳與環境；在新生兒，遺傳易感因素更常扮演重要角色。
• 部分新生兒癌症的基礎，是胚胎發生期關鍵的癌症易感基因有後天或遺傳的異常；這類基因被活化或抑制，使正常細胞發生惡性轉化。
• 例子：13q 上的視網膜母細胞瘤基因，是會造成高度惡性腫瘤風險的體質性染色體異常。
• 許多已定義的遺傳疾病與基因缺陷，會增加特定腫瘤的發生率（Table 73.3）。
• 除視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤（hepatoblastoma）與 Wilms 腫瘤外，這些症候群相關的腫瘤很少在新生兒期表現；但相關異常可能早期就被辨識，因而能安排規律篩檢。
• 沒有家族史不應打消調查的念頭：自發性生殖細胞突變（germline mutation）與親代鑲嵌（parental mosaicism）都會發生。

機轉實例：NF1 與 JMML

• NF1 基因位於 17q11.2，編碼神經纖維蛋白（neurofibromin），是一種 GTP 酶活化蛋白，正常時負向調控 Ras 訊息路徑。
• NF1 兒童發生幼年型骨髓單核球白血病（juvenile myelomonocytic leukemia, JMML）的風險增加。JMML 是罕見但具侵襲性的骨髓增生性腫瘤，以造血幹細胞移植治療，但也曾見自行消退。
• NF1 合併 JMML 兒童的造血細胞失去野生型 NF1、突變等位基因複製，白血病細胞完全沒有正常神經纖維蛋白，等於缺少功能性的「關閉開關」，促進細胞生長。

先天缺陷與腫瘤的關聯

• Down 症候群：白血病與短暫性骨髓增生疾病（transient myeloproliferative disorder, TMD）的關聯都增加。
• 先天性無虹膜（aniridia）：Wilms 腫瘤發生率增加。無虹膜在一般人僅 1/75,000，在 Wilms 腫瘤兒童卻高達 1/75。
• WT1 基因異常（11p13）：Wilms 腫瘤風險增加；多數體質性 WT1 缺陷者合併表型症候群，組合包括泌尿生殖異常、腎功能異常與智能障礙。
• Beckwith-Wiedemann 症候群（BWS）與半身肥大（hemihypertrophy）症候群：與多種腫瘤相關。
  • 典型表現：巨舌、巨人症、腹壁缺損；也可有內臟肥大、火焰痣（flame nevus）、新生兒低血糖、小頭與發展遲緩。
  • 完全或部分症候群的嬰兒約 8% 發生腫瘤，包括 Wilms 腫瘤、腎上腺皮質癌、肝母細胞瘤，也就是發生內臟肥大的同一批器官。
  • 另有 RMS、神經母細胞瘤、神經節瘤（ganglioneuroma）、腺瘤與缺陷瘤（hamartoma）的報告。
  • 與 11p15 異常有關，此處為類胰島素生長因子 II 基因（IGF2）與腫瘤抑制基因 H19 所在。

經胎盤腫瘤傳遞 Transplacental Tumor Passage

• 腫瘤細胞由母體經胎盤傳給胎兒，是極為罕見的原因，僅有零星報告。
• 曾傳遞的惡性腫瘤：白血病、黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌、肺癌。
• 通常在出生時診斷，最晚曾到 8 個月大。
• 孕婦同時罹癌的頻率估計為每 1000 次妊娠 1 例；孕婦可選擇替代治療計畫或延後治療。
• 傳遞如此罕見，歸因於胎盤的保護功能。

雙胞胎間傳遞 Twin-to-Twin Transmission

• 同卵雙胞胎一方罹白血病時，另一方約有 25% 機率發病，通常在手足診斷後數週至數月內。
• 異卵雙胞胎的風險僅略微增加。
• 這種增加較可能來自子宮內前白血病克隆（preleukemic clone）的雙胞胎間傳遞，而不是兩人同時有促成白血病的共同生殖細胞突變。

環境因素 Environmental Factors

• 與較大兒童及成人相比，環境因素在新生兒癌症的角色可能較不重要；但有證據顯示輻射、母親用藥及各種環境暴露可能影響發生率。
• 游離輻射：
  • 孕期暴露已知會增加子代多種腫瘤風險，包括急性白血病。
  • 胎兒在子宮內受到的劑量與日後兒童癌症之間，似有劑量反應關係；約 10 milliGray 等級的劑量就足以增加風險。
  • 子宮內受曝的原子彈倖存者，證據則不一致。
  • 母親暴露游離輻射應節制，僅在必要時用於診斷。
• 藥物：
  • 母親使用己烯雌酚（diethylstilbestrol）與女兒的陰道、子宮頸亮細胞腺癌強烈相關。
  • 部分已知致畸的物質與暴露，可能對子代也有致癌性。
  • 母親過量飲酒可能與新生兒期癌症風險增加有關，尤其是急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）。
  • 使用助孕藥物似乎不會增加受曝子代的癌症風險。
• 其他：父母暴露碳氫化合物、染料及其他化學品與溶劑，可能與新生兒腫瘤有關，但多數風險因子僅呈弱相關。母親吸菸等其他環境因素與腫瘤的關聯尚未確證。

診斷與評估 Diagnosis and Evaluation

• 評估方向由症狀與徵象決定。新生兒癌症症狀可能不具特異性：躁動、餵食差、生長遲滯、發燒。
• 多數新生兒腫瘤出生時以腫塊表現，常已在產前超音波發現；出生後通常需要磁振造影（MRI）進一步界定病灶。
• 檢驗與病理評估應以有效率地確立診斷為目標，避免不必要的處置造成急性與慢性併發症。
• 例行檢查：全血球計數（complete blood count, CBC）、肝腎功能。
• 懷疑神經母細胞瘤：測尿中兒茶酚胺排泄。
• 懷疑生殖細胞瘤或畸胎瘤：測血清甲型胎兒蛋白（alpha fetoprotein, AFP）與乙型人類絨毛膜促性腺激素（β-hCG）。兩者可作腫瘤標記，但嬰兒期本來就偏高，會使判讀複雜（Table 73.5）。
• 切片組織應送：組織學檢查、免疫過氧化酶染色、流式細胞術、細胞遺傳分析與腫瘤庫存。

神經母細胞瘤 Neuroblastoma

概述 Overview

• 嬰兒期最常見的惡性腫瘤，屬胚胎性腫瘤，源自已定向交感腎上腺譜系的神經嵴細胞（neural crest cells）。
• 可在子宮內、嬰兒期、兒童期表現；發病年齡明顯影響預後與治療計畫。
• 部分因產前超音波進步，新生兒神經母細胞瘤的診斷變多：北美每年約 100 名兒童在產前或未滿 3 個月時被診斷。
• 新生兒神經母細胞瘤（定義為未滿 28 天）占神經母細胞瘤個案的 5%。

病因 Etiology

神經母細胞瘤可與遺傳疾病相關，但沒有單一病因。

• 發生率增加：Turner 症候群、Noonan 症候群、Costello 症候群。Noonan 患者有 50% 帶 PTPN11 突變，此突變與白血病及神經母細胞瘤風險增加相關。
• NF1：神經母細胞瘤細胞株可測到 NF1 突變，但生殖細胞 NF1 突變患者並無神經母細胞瘤易感性。
• BWS 與其他過度生長疾病：可見神經母細胞瘤；建議每季腹部超音波直到 8 歲，以早期偵測。
• 先天性中樞換氣不足症候群（PHOX2B 突變）與 Hirschsprung 病：神經母細胞瘤與神經節母細胞瘤（ganglioneuroblastoma）風險增加。
• 家族性：80% 有間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）受體突變，但沒有表型異常。
• 散發性：最多 12% 的腫瘤有體細胞 ALK 突變。

臨床表現 Presentation

兒童的一般表現

• 症狀常來自腫瘤起源腔室內的占位效應。
• 所有兒童個案中，三分之二在腹腔，其中多數在腎上腺；腹脹是常見的初始表現。
• 可發生於交感鏈任何位置，有時在胸部 X 光意外發現。
• 後縱膈腫瘤可表現為支氣管阻塞。
• 交感神經椎旁神經節的腫瘤可侵入神經孔，壓迫脊髓並造成神經症狀。
• 周邊血抹片罕見可見循環腫瘤細胞（Fig. 73.1）。

新生兒的表現

• 常見為第三孕期例行超音波發現的無症狀腎上腺腫塊。
• 但最常以 stage 4S（現稱 stage MS，涵蓋至 18 個月大）表現：肝腫大占 65%，其次皮下轉移占 32%。
• 轉移型態與大嬰兒及兒童不同：肺、骨、顱骨、眼眶轉移在新生兒罕見，骨髓中則常見腫瘤細胞團。
• 原發部位常找不到，或只是小的腎上腺原發腫瘤。
• 肝臟受侵：可造成巨大肝腫大，甚至導致陰道分娩時難產（dystocia）；也可造成腹脹、凝血病變、心衰竭與危及生命的呼吸窘迫（Fig. 73.2），需要立即化療。
• 皮下結節：典型為藍色；觸壓後短暫發紅再轉白，推測是腫瘤細胞釋放兒茶酚胺造成血管收縮。

頸部、骨盆與椎旁腫瘤

• 腫瘤也可起於頸部或骨盆。
• 星狀神經節受侵 → Horner 症候群：上眼瞼下垂、下眼瞼輕度上抬、瞳孔縮小（原文 meiosis）、瞼裂變窄、無汗、眼球內陷（Fig. 73.3）。
• 椎旁交感神經節腫瘤：傾向長入椎間孔，壓迫脊髓導致癱瘓。此區腫瘤須定期仔細做神經學評估，因為脊髓壓迫可能需要緊急化療、手術或放射治療。

不尋常表現 Unusual Presentations

頑固性腹瀉

• 可以是唯一的表現。
• 推測是腫瘤分泌血管活性腸胜肽（vasoactive intestinal peptide）所致；手術切除後腹瀉緩解。

眼陣攣—肌陣攣（opsoclonus-myoclonus，「dancing eyes, dancing feet」）

• 與神經母細胞瘤相關，但新生兒期僅罕見。
• 表現為快速多方向眼球運動、肌陣攣與軀幹運動失調（合稱 OMA），沒有顱內壓（intracranial pressure, ICP）升高。
• 可能是自體免疫反應：抗神經元抗體在合併 OMA 者明顯多於病例對照的神經母細胞瘤患者。
• 切除腫瘤通常會減輕神經症狀，但常需類固醇、靜脈免疫球蛋白與其他免疫抑制治療（如 cyclophosphamide、rituximab）才能完全緩解。
• 整體存活預後極佳，但長期神經缺損與學習遲緩常見，且可能相當嚴重。

兒茶酚胺分泌 Catecholamine Secretion

• 能貯存並分泌兒茶酚胺是神經母細胞瘤細胞的特徵。
• 患者通常尿中正腎上腺素及其生化前驅物與代謝物升高。
• 超過 90% 患者尿中香草杏仁酸（vanillylmandelic acid, VMA）或高香草酸（homovanillic acid, HVA）或兩者升高。
• VMA／HVA 可用隨機尿液，以肌酸酐校正；少數兒茶酚胺未升高的個案，需收集 24 小時尿液。
• 用途：協助診斷、評估治療反應、偵測復發。因此應在手術切除或開始治療之前測量。

診斷 Diagnosis

• 身體檢查：特別注意腹部腫塊、肝腫大、淋巴結腫大、Horner 症候群、皮膚病灶，並做基準神經學檢查。
• 檢驗：CBC、尿 VMA 與 HVA、血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶。
• 影像：
  • 嬰兒的第一線常是腹部超音波，但仍需進一步界定腫瘤並評估轉移。
  • 原發病灶做電腦斷層（computed tomography, CT）或 MRI。
  • 椎旁與後縱膈病灶做脊椎 MRI。
  • [¹²³I]MIBG（metaiodobenzylguanidine）掃描對診斷與追蹤特別重要。MIBG 是正腎上腺素類似物，由骨與軟組織的神經母細胞瘤專一攝取，定位敏感度 90%。
• 骨髓：雙側骨髓抽吸；6 個月以上另加雙側骨髓切片。
• 組織學：提供確診證據，可取自原發或轉移部位。腫瘤生物學資訊對風險分類與治療建議很關鍵，取得足量組織做生物學檢查是必要的。

病理分類 Pathologic Classification

• 形態：小圓藍細胞，大小一致，核緻密深染，細胞質稀疏，周圍有基質。
• 免疫組織化學陽性：神經絲蛋白、突觸素（synaptophysin）、神經元特異性烯醇酶、神經節苷脂 GD2、嗜鉻粒蛋白 A，用以和其他兒童小圓藍細胞瘤區分。
• 分化光譜：未分化神經母細胞 → 較成熟的神經節母細胞瘤 → 完全分化且良性的神經節瘤。
• Shimada 系統：最廣用的形態分類，依年齡、基質量、神經母細胞分化程度、有絲分裂－核碎裂指數（mitosis-karyorrhexis index），分為有利或不利。
• 國際神經母細胞瘤病理分類（International Neuroblastoma Pathology Classification）分四類：
  1. 神經母細胞瘤：未分化、分化差（<5% 呈分化）或分化中（>5%）
  2. 神經節母細胞瘤，混合型（intermixed）
  3. 神經節母細胞瘤，結節型（nodular）
  4. 神經節瘤

基因預後因子：腫瘤生物學 Genetic Prognostic Factors: Tumor Biology

除臨床因素與組織學外，多項生物因子也與預後相關（Table 73.6）。目前用於風險分類的基因體資料包括 MYCN 狀態、腫瘤細胞 DNA 含量（倍體性）、1p、11q、14q、17q 的等位基因狀態。近來發現任何節段性染色體異常都代表較不利的結果。

• MYCN 擴增：
  • 見於 16% 至 25% 原發腫瘤；與預後差相關，且獨立於年齡、分期與其他基因變化。
  • Stage 1、2、4S 僅罕見擴增；一旦出現，這些通常有利的分期也會快速惡化。
  • Children's Cancer Group 的嬰兒 stage 4 研究：3 年無惡化存活率，MYCN 擴增者低於 10%，單一拷貝者 93%。
• DNA 含量：
  • 可預測嬰兒的治療反應。
  • 二倍體是不利因子，特別是未滿 12 個月；超二倍體腫瘤的治療反應明顯較好。
  • 二倍體常與 MYCN 擴增同時出現；罕見的超二倍體合併擴增時，擴增仍預示不利結果。
• 腫瘤核型：
  • 1p 異合性喪失（loss of heterozygosity, LOH）：最多見於 36% 原發腫瘤。
  • 11q23 LOH：見於 44% 原發腫瘤。
  • 上述兩者都與預後差、發病年齡較大、晚期疾病相關。
  • 17q 增益：見於 60%，與轉移疾病及不利預後相關。
• 比較基因體雜交等全基因體方法，對提升染色體變化的預後精準度愈來愈有用。

分期 Staging

• 傳統使用國際神經母細胞瘤分期系統（International Neuroblastoma Staging System, INSS），依年齡、病灶部位與手術切除程度分期。
• 國際神經母細胞瘤風險組（International Neuroblastoma Risk Group, INRG）工作小組制定了新的治療前風險分類指引，與 INSS 併用，目前仍在以風險為基礎的臨床試驗中評估。

• INRG 與 INSS 的兩大差異：
  • INRG 是影像分期，INSS 是手術分期。
  • Stage MS 的年齡上限由 12 個月延長到 18 個月。

治療 Treatment

治療方式包括單純觀察、手術、化療、放射治療或其組合。病程難以預測，偶有自發成熟或消退，因此須仔細評估臨床與生物風險因子；依分期、國際病理分類、倍體性、節段性染色體異常與 MYCN 擴增，把嬰兒分為預後較好、中等、差，決定治療種類與強度。

• 常用藥物：cisplatin 或 carboplatin、etoposide、doxorubicin、cyclophosphamide、vincristine。
• 脊髓壓迫是局限疾病不需加強治療的例外：應迅速減壓以保留功能，可用化療（首選）、椎板切除術或局部放療。應避免廣泛椎板切除合併術後放療，因日後脊椎變形幾乎不可避免。
• Stage 4S 的主要死因：巨大肝臟侵犯造成呼吸功能不全，或腎、腸胃功能受損。
• 低劑量放療：腫瘤體積造成器官損害風險且對初始化療無反應時，可考慮 450 centiGray 分 3 次；部分個案不需做完 3 次。

產前診斷 Prenatal Diagnosis

• 神經母細胞瘤愈來愈常由篩檢超音波在產前發現。
• 產前發現腎上腺或其他腫塊的新生兒，應測尿兒茶酚胺（但特異性低）並追蹤超音波。
• 局限腫瘤常會消退，密切觀察可能就足夠。

先天性白血病 Congenital Leukemia

流行病學 Epidemiology

• 白血病是嬰兒第二常見的惡性腫瘤，但先天性白血病（定義為出生後 4 週內診斷）相當罕見。
• 出生後 3 個月內的白血病發生率約每百萬 5 例。
• 三分之二的先天性白血病為 AML；大嬰兒與兒童則以 ALL 為主。
• 死亡率高：24 個月整體存活率僅 20%，原因是白血病生物學具侵襲性，加上與年齡相關的治療併發症。
• 白血病病因不明。嬰兒與較大兒童的相關因素包括遺傳、環境與免疫缺陷。
• 遺傳流行病學顯示，多數（若非全部）嬰兒白血病始於子宮內，涉及後天、非遺傳的基因重排，常累及 11q23（KMT2A，舊稱 MLL）。
• 回溯檢驗日後發病兒童保存的新生兒篩檢血片，曾找到白血病相關基因重排。
• Children's Oncology Group 報告：母親攝取較多天然拓樸異構酶 2 抑制劑（如富含類黃酮與植酸鹽的食物）者，嬰兒 AML（而非 ALL）有發生率偏高的趨勢。

臨床表現 Clinical Manifestations

• 出生時即可能有徵象：肝脾腫大、瘀點、瘀斑。
• 皮膚白血病（leukemia cutis）：骨髓性白血病細胞浸潤皮膚，見於 25% 至 30%；皮膚結節可能是第一個徵象（Fig. 73.4）。
  • 典型為多發結節，可在皮下組織上自由移動，表面皮膚呈綠藍或深粉紅色。
  • 皮膚切片檢體要做流式細胞術與細胞遺傳檢查：有 KMT2A 重排的嬰兒即使骨髓未受侵也預後差，應積極治療。
• 綠色瘤（chloroma）位於頭頸部時，應做影像檢查評估顱內或顱骨是否受侵。
• 呼吸窘迫：循環芽細胞極多造成肺部白血病浸潤。
• 嗜睡或週期性呼吸暫停：CNS 白血球淤滯（leukostasis），即白血病細胞在血管內淤塞。

實驗室表現 Laboratory Manifestations

• 血紅素：初期可能正常，但出生後正常的紅血球生成下降，加上骨髓內白血病增生擴張，很快出現貧血。
• 白血球（white blood cell, WBC）：可正常或下降，但多為白血球增多。常見 150,000/mm³ 至 250,000/mm³ 或更高，曾有高達 1,300,000/mm³ 的報告。
• CBC 分類通常以芽細胞為主。
• Auer 小體（Auer rods）：特徵性細胞內包涵體，可能出現，為 AML 的特異發現（Fig. 73.5）。

鑑別診斷 Differential Diagnosis

細胞形態與免疫表型 Cellular Morphology and Immunophenotype

• 骨髓極度細胞增多，以未成熟的骨髓系或淋巴系細胞占絕對優勢。
• AML 與 ALL 依形態（AML 有顆粒或 Auer 小體）、組織化學染色、流式細胞免疫表型與染色體分析區分。
• 末端脫氧核苷酸轉移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase）：淋巴芽細胞通常有，骨髓芽細胞罕見。
• 髓過氧化物酶（myeloperoxidase）：骨髓芽細胞通常陽性，淋巴芽細胞則否。
• AML 主要依 WHO 分類的重現性基因異常細分；沒有基因異常者，依形態與組織化學採法美英（French-American-British, FAB）分類（Table 73.8）。
• 免疫表型對區分 AML 與 ALL 很關鍵，以螢光標記單株抗體組合檢測，多針對分化群（cluster of differentiation, CD）抗原：
  • 骨髓系白血病細胞通常 CD13／CD33 陽性，這是骨髓系與單核球分化標記。
  • 重要例外：急性巨核芽細胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia）表現血小板醣蛋白 CD41／CD42 及 CD61，最常見於 Down 症候群。
  • 多數新生兒與嬰兒淋巴芽細胞白血病為早期前驅 B 細胞表型，常為 CD1a、CD19、CD24、CD15 陽性、CD10 陰性。
  • 常同時表現骨髓系抗原，暗示這些白血病起源於非常不成熟的淋巴前驅細胞。

遺傳學 Genetics

• 許多細胞遺傳異常與先天性白血病相關，且多為獨立預後指標。
• 最常見的是 11q23 上 KMT2A 基因斷裂：約 50% 嬰兒 AML、70% 至 80% 嬰兒 ALL。
• 這些是發生於子宮內、非遺傳、非體質性的異常。
• KMT2A 蛋白正向調控造血發育所需的 HOX 基因（小鼠與人類皆然）。
• KMT2A 重排預後差，且年齡愈小愈差。
• 基因表現研究顯示，KMT2A 重排的嬰兒 ALL 有獨特的早期造血前驅細胞特徵，有別於較大兒童的 ALL 與 AML。

治療與預後 Treatment and Prognosis

病程與急性併發症

• 通常快速惡化，因出血或感染死亡。
• 較大兒童的治癒率已大幅提升，新生兒 ALL 僅有小幅改善。
• 高白血球症（hyperleukocytosis，芽細胞 >100,000/mm³）常見，芽細胞淤塞微血管，可造成顱內出血、呼吸窘迫，或腫瘤溶解症候群（tumor lysis syndrome）：高血鉀、高血磷、低血鈣、高尿酸血症、急性腎衰竭。
• 瀰散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation）：常見，尤其單核球亞型。芽細胞釋放促凝物質，造成消耗性凝血病變，使新生兒同時有出血與血栓風險；化療引起的進一步細胞溶解可能加重。

初始支持性照護

• 矯正代謝與出血併發症，常需輸注血小板與新鮮冷凍血漿。
• Rasburicase（重組尿酸氧化酶）已安全用於高尿酸血症新生兒；但懷疑或確診葡萄糖-6-磷酸去氫酶（G6PD）缺乏時禁用，曾有誘發嚴重溶血與死亡的報告。

化療結果

• CNS 侵犯：嬰兒 AML 與 ALL 常有 CNS 侵犯，脊髓腔內化療是重要部分。
• 放射治療：可造成神經認知後遺症與次發性惡性腫瘤，已不再常規使用。
• 造血幹細胞移植：使用仍有爭議，是先天性白血病治療的研究領域。

Down 症候群的短暫性骨髓增生疾病與白血病 Transient Myeloproliferative Disorders and Leukemia in Patients With Down Syndrome

• Down 症候群兒童急性白血病發生率是一般族群的 20 倍。
• 未滿 3 歲者以罕見的巨核芽細胞亞型為主，WHO 歸類為Down 症候群相關骨髓性白血病（myeloid leukemia associated with Down syndrome, ML-DS）。
• ML-DS 特徵為 GATA1 轉錄因子突變；在分子特徵與預後上，不同於發生在較大非 Down 症候群患者的傳統急性巨核芽細胞白血病。
• ML-DS 預後良好，與芽細胞對 cytarabine、daunorubicin 等傳統化療藥物過度敏感有關。

短暫性骨髓增生疾病 Transient Myeloproliferative Disorder

• 見於 4% 至 10% 的 Down 症候群新生兒，臨床上無法與 AML 區分。
• 多數發生於 Down 症候群；罕見於無體質染色體異常或 21 三體鑲嵌者。
• 是克隆性疾病，典型表現為肝腫大、脾腫大、循環骨髓芽細胞；可有或沒有貧血、血小板低下。
• 一般而言周邊血芽細胞比例高於骨髓；芽細胞常有巨核芽細胞的表面抗原。
• 幾乎所有 TMD 與 ML-DS 都測到體細胞 GATA1 突變。

1. 自然病程多數不需全身治療即完全臨床與血液學恢復，通常在 3 個月內；芽細胞在 2 到 3 週內緩慢下降，血紅素與血小板恢復正常。
2. 未緩解者部分個案不會自行緩解，出現進行性肝脾腫大、肝功能異常、凝血病變、腹水、肋膜或心包膜積液。
3. 致死約 20% 的 Down 症候群 TMD 致命，通常死於肝臟或心肺衰竭。
4. 子宮內部分併發症發生於子宮內，可造成不同程度的胎兒水腫（hydrops fetalis）。
5. 日後TMD 視為前白血病症候群：約 20% 在 4 年內發生 ML-DS，需仔細追蹤。低劑量 cytarabine 似乎不改變發生 ML-DS 的風險。

生殖細胞瘤 Germ Cell Tumors

• 源自原始生殖細胞（primordial germ cells）的腫瘤，是一群異質性腫瘤，部位、發病年齡、組織病理與惡性潛能都不同。
• 可發生於性腺與性腺外；新生兒以性腺外為主。
• 正常的多能原始生殖細胞由卵黃囊遷移到胚胎；這些細胞持續存在、遷移異常，或親代甲基化印記未正常抹除，被認為會導致此類腫瘤。
• 占新生兒所有腫瘤的 35% 至 40%，但其中僅 5% 含惡性成分。
• 胎兒與新生兒的良性生殖細胞瘤分為成熟或未成熟畸胎瘤；但一個或多個胚層衍生組織可能發展出惡性特徵。
• 部位：通常沿身體中軸。兒童常見於松果體、頸部、縱膈、後腹腔、薦尾部。新生兒畸胎瘤最多在薦尾部（占所有生殖細胞瘤 40%），其次為頸部。
• 卵黃囊瘤（yolk sac tumor，內胚竇瘤 endodermal sinus tumor）：新生兒與幼兒最常見的惡性生殖細胞瘤；新生兒最常長在畸胎瘤內，常位於薦尾部。
• 男性化不足症候群（undervirilization syndromes）：生殖細胞瘤盛行率 5.5%，到青春期升至 33%，因此建議在青春期前切除性腺。

病理 Pathology

• 依定義，畸胎瘤含來自胚盤三層的組織。
• 外胚層：包括神經膠質組織，是出生時畸胎瘤（尤其薦尾部）的主要成分，常有皮膚、毛髮、牙齒。
• 中胚層：脂肪、骨、肌肉。
• 內胚層：消化道組織，通常占腫瘤較小部分。
• 畸胎瘤內有惡性組織時，血清 AFP 與 β-hCG 常升高，可用於追蹤治療進展。
• 未成熟畸胎瘤依胚胎組織量分為 1 到 3 級。

評估 Evaluation

• 原發腫瘤做 MRI 或 CT 評估範圍。
• 薦尾部腫瘤應做 MRI，因可能侵犯脊髓。
• 影像要涵蓋整個腹部，評估局部侵犯，特別是直腸壁。
• 做胸部影像排除轉移。
• 測基準血清 AFP 與 β-hCG。兩者在新生兒本來就高，出生時數值與下降速度都有差異，因此用來判斷殘存或復發可能不易（年齡正常值見 Table 73.5）。

薦尾部畸胎瘤 Sacrococcygeal Teratomas

• 新生兒最常見的實體腫瘤，估計發生率為每 27,000 活產 1 例。
• 惡性比例低：10% 至 17% 含卵黃囊瘤；未滿 2 個月僅 7% 至 10%。
• 女性是男性的 2 到 4 倍，但惡性比例相近。
• 一半由產前超音波診斷。
• 相關：羊水過多、非免疫性胎兒水腫、難產。
• 未產前診斷者，據報出生後第一小時有 20% 因出血死亡的風險。
• 15% 有先天異常，包括泌尿生殖、後腸與下段脊椎畸形。
• 多數以突出於尾骨與直腸之間的腫塊表現，可相當巨大（Fig. 73.6）；約 10% 僅靠肛診發現；幾乎都起於尾骨尖端或內面。

鑑別診斷 Differential Diagnosis

• 可能與脊髓脊膜膨出、直腸膿瘍、骨盆神經母細胞瘤、毛囊囊腫（pilonidal cyst）及多種極罕見的薦部腫瘤混淆。
• 此區多數良性畸胎瘤不造成功能問題，即使明顯向骨盆內延伸。
• 腸道或膀胱功能異常、排便疼痛、血管或淋巴阻塞，提示惡性。

治療 Treatment

• 以手術為主，應儘早根除切除，因小的未分化病灶可能增生並變得具侵襲性。
• 必須切除整個尾骨；未切除者局部復發風險 30% 至 40%，有時伴惡性成分。
• 新生兒薦尾部畸胎瘤存活率 85%。
• 產前超音波診斷者（約 50%）結果較差，存活率僅 30% 至 50%；主因是胎兒水腫與早產。
• 水腫發生在胎肺成熟之前時，開放式胎兒手術減積並阻斷血流是一個選項。
• 含惡性卵黃囊成分者：手術後以 cisplatin、etoposide、bleomycin 化療；立即與晚期併發症可能嚴重，包括聽力喪失、肺纖維化與次發性惡性腫瘤。

腎臟腫瘤 Renal Neoplasms

• 新生兒期腹內腫塊約三分之二來自腎臟。
• 絕大多數為非惡性：多囊或發育不良腎、水腎、腎靜脈栓塞、異位腎。
• 出生時表現的腎內腫瘤，最常見為先天性中胚層腎瘤（congenital mesoblastic nephroma, CMN），其次為 Wilms 腫瘤與腎母細胞瘤病（nephroblastomatosis）。
• 嬰兒期較少見的腎內腫瘤：橫紋肌樣腫瘤、腎亮細胞肉瘤、腎細胞癌、RMS、淋巴瘤。
• 典型表現是身體檢查或超音波發現的無症狀腹部腫塊。

先天性中胚層腎瘤 Congenital Mesoblastic Nephroma

• 新生兒最常見的腎內腫瘤，通常呈良性行為，但組織亞型細胞型 CMN偶爾會復發或轉移。
• 典型為無症狀腹部腫塊；常見表現還有腫塊壓迫腎血管造成的高血壓，以及高血鈣（原文歸因於腎素升高）。
• 腫瘤浸潤正常腎實質，沒有包膜（Fig. 73.7）。
• 特定超音波特徵有助於和 Wilms 腫瘤區分。
• 可由產前超音波診斷，可見腎臟因腫瘤而極度增大變形。
• 羊水過多（71%）與早產發生率增加。

• 復發危險因子：手術切緣陽性、切除時腫瘤破裂。復發通常在術後第一年內。
• 再次切除加化療可成功治療復發疾病。
• CMN 整體存活率 95% 至 98%。

Wilms 腫瘤 Wilms Tumor

• 又稱腎母細胞瘤（nephroblastoma），是兒童期最常見的腹內腫瘤，影響 1/8000 兒童，但在新生兒期相對罕見。
• 合併無虹膜與尿道下裂的兒童亞群，發生率高得多。
• 一般認為源自後腎細胞異常增生，即腎源性殘餘（nephrogenic rests），未有正常腎小管與腎絲球分化。
• 腎源性殘餘正常見於 1% 新生兒腎臟，但常在兒童早期消退。

臨床表現 Clinical Manifestations

• 可起於單側或雙側腎臟，多數以腹部或腰部腫塊表現。
• 很少越過中線，但可向下長過髂嵴。
• 5% 至 10% 為雙側。
• 肉眼血尿是罕見的表現，顯微血尿見於約 25%。
• 很少在出生時或新生兒期診斷。
• 與較早發病相關：雙側、合併無虹膜或尿道下裂、家族史。

遺傳關聯與先天異常 Hereditary Associations and Congenital Anomalies

多數為散發，但多種情況會增加風險：WT1（11p13）缺失與突變相關表型、過度生長症候群、體質性染色體疾病。

• WAGR 症候群（Wilms 腫瘤、無虹膜、泌尿生殖異常、智能障礙）：
  • 11p13 缺失區同時涵蓋 WT1（造成 Wilms 腫瘤易感）與 PAX6（造成無虹膜）。
  • 臨床上，嬰兒有無虹膜時應做染色體分析；若有 11p13 缺失，應以連續腎臟超音波監測 Wilms 腫瘤。
  • 約一半患者會發生 Wilms 腫瘤。
• Denys-Drash 症候群：WT1 錯義突變造成，典型三聯徵為 Wilms 腫瘤、泌尿生殖異常、腎病變。泌尿生殖異常可嚴重到形成假性兩性畸形（pseudohermaphroditism）。
• 半身肥大：可單獨存在或合併各種遺傳症候群，Wilms 腫瘤風險增加。
• BWS：11p15 印記基因調控異常造成的過度生長疾病。
  • Wilms 腫瘤風險增加，特別是雙側疾病；1% 至 8% 發生 Wilms 腫瘤。
  • 其他特徵：巨舌、前腹壁缺損、耳褶與耳窩、新生兒低血糖、半身肥大。
• 家族性 Wilms 腫瘤：占 1% 至 2%，原因異質且大多不明。

預後因子 Prognostic Factors

• 重要因子：組織學評估、疾病範圍、染色體異常。
• 間變（anaplasia）是不良結果的重要預測因子；瀰漫性間變比局部間變更差。
• 腫瘤特異的 1p 與 16q LOH 與較差預後相關。
• 未滿 2 歲者復發較少，尤其遠處復發。

評估與分期 Evaluation and Staging

• 臨床分期包括腹部與胸部 CT，是預測存活的重要因素；擴散愈廣預後愈差。
• 最常見轉移部位為肝與肺（Fig. 73.8）。
• 下腔靜脈偶見腫瘤栓塞。

治療 Treatment

• 低分期治癒率超過 90%。
• 即使有轉移，預後仍好，長期整體存活率 70%。

持續性腎源性殘餘與腎母細胞瘤病 Persistent Nephrogenic Rests and Nephroblastomatosis

• 腎源性殘餘：發育完全的成熟腎臟內，殘留未成熟後腎組織。見於 1% 新生兒腎臟，典型在兒童早期消退。
• 雖屬良性，過去曾被誤認為 Wilms 腫瘤，且被認為有轉化為 Wilms 腫瘤的潛力。
• 組織學：細胞可能類似 Wilms 腫瘤，偶成診斷難題；有絲分裂較支持 Wilms 腫瘤。
• 影像：MRI 上腎源性殘餘異質性較低、顯影較少、體積較小。
• 雙側或多中心 Wilms 腫瘤常同時有腎源性殘餘。
• 腎源性殘餘呈多灶或瀰漫時稱腎母細胞瘤病；巨大雙側者常對 Wilms 腫瘤治療有反應。

腎臟橫紋肌樣腫瘤 Rhabdoid Tumor of the Kidney

• 腎臟橫紋肌樣腫瘤（rhabdoid tumor of the kidney, RTK）是少見的兒童腫瘤，為新生兒早期最致命的腫瘤之一，死亡率超過 80%。
• 新生兒腎臟惡性腫瘤中排第二，僅次於 Wilms 腫瘤。
• 好發於男性與嬰兒，診斷中位年齡 11 個月。
• 診斷時常已廣泛轉移：肺、腹部、淋巴結、肝、骨、皮膚、腦。
• 多數橫紋肌樣腫瘤由 22q11.2 上 INI1 基因的同合子失活性缺失或突變造成，可用免疫組織化學偵測。
• 預後極差：6 個月前診斷者 2 年存活率低於 15%；有遠處轉移者幾乎全數死亡。
• 治療方式包括手術切除、化療與放療。

視網膜母細胞瘤 Retinoblastoma

• 起源於胚胎視網膜細胞的惡性眼內腫瘤，有遺傳性與非遺傳性。
• 發生率約每 18,000 活產 1 例；美國每年診斷 250 至 350 例。
• 雙側見於 20% 至 35%，發生在可遺傳疾病的情境。
• 可遺傳型的發生率在各族群恆定；散發、非遺傳、單側者在較貧窮的熱帶與亞熱帶地區增加。

遺傳學 Genetics

• 體染色體傳遞，外顯率高，約 90%。
• 約 5% 患者帶有體質性 13 號染色體缺失（13q−），合併小腦、巨顎（原文 macrognathia）、耳與拇指畸形、眼距過寬、小眼症、眼瞼下垂、身材矮小、腭裂、發展遲緩。
• 罕見情況下沒有家族史；遺傳性雙側視網膜母細胞瘤可能來自親代生殖細胞鑲嵌。

臨床表現 Clinical Manifestations

• 常見表現：白瞳（leukocoria，「貓眼」）、瞇眼，或患眼失明造成的斜視。
• 多灶視網膜侵犯常見，占 84%。
• 眼內擴散：可延伸或播種填滿玻璃體；外生型腫瘤起於視網膜外層，造成視網膜剝離（Fig. 73.9）。
• 眼外擴散：少於 15%，通常直接侵犯視神經，最後累及蜘蛛膜下腔與顱內，此時腦脊髓液可能含腫瘤細胞。
• 罕見由眼眶侵犯或血行轉移至骨與骨髓。
• 三側性視網膜母細胞瘤（trilateral retinoblastoma）：雙側患者有擴散至松果體的風險。
  • 所有患者初次評估都應做腦部 MRI。
  • 雙側患者通常每年做腦部 MRI，直到 5 或 6 歲。
• 已知帶 RB1 突變者，超音波或 MRI 可能在子宮內偵測到，但結果不一。
• 親代有已知 RB1 突變的嬰兒，應自出生起由眼科篩檢。

診斷與分期

• 在全身麻醉下做眼底鏡檢查與眼眶超音波確立診斷。
• 眼眶 MRI 用於判斷腫瘤範圍與視神經侵犯。
• 有視神經侵犯時做腰椎穿刺查腦脊髓液細胞學；骨髓切片或骨掃描等更廣泛評估通常不需要。
• 依國際視網膜母細胞瘤分類（International Classification of Retinoblastoma）分期，根據腫瘤大小、位置及玻璃體與視網膜下播種程度。

治療 Treatment

眼外擴散與瀰散致死罕見，主要目標是局部控制與保留視力。各種治療方式的管理決策需多專科討論。

• 眼球摘除（enucleation）：僅用於沒有機會保留有用視力、有青光眼，或保守措施無法控制腫瘤時。
• 局灶鞏固治療：局限於視網膜的小腫瘤，常可用冷凍治療與雷射光凝控制。
• 全身化療：carboplatin、vincristine、etoposide 等，常與冷凍及雷射併用。
• 動脈內化療：melphalan 等可提供定向治療。
• 外照射放療：有效，但因影響骨骼生長與誘發第二腫瘤的可能，傾向優先採積極局部治療及全身和／或動脈內化療。

預後 Prognosis

• 單側預後極佳，治癒率 85% 至 90%。
• 雙側長期存活率低得多，因第二惡性腫瘤發生率高，且可在一生任何時間發生。
• 遺傳性患者可在放療區發生次發性肉瘤，非照射區的肉瘤風險也增加。
• 局部延伸預後差：眼眶延伸或遠處擴散者存活率低於 10%。

中樞神經系統腫瘤 Central Nervous System Tumors

發生率與流行病學 Incidence and Epidemiology

• 先天性腦瘤罕見，占兒童 CNS 腫瘤 2%，發生率約每百萬活產 1 至 3 例。
• 發生率可能低報，因 30% 的腦瘤新生兒為死產。
• 嬰兒腦瘤多在天幕上，與兒童 CNS 腫瘤不同。
• 一半為神經膠瘤，包括星狀細胞瘤（低惡性度神經膠瘤）。
• 也可見 PNET、脈絡叢腫瘤（與 Aicardi 症候群相關）、髓母細胞瘤。
• CNS 的非典型畸胎樣或橫紋肌樣腫瘤死亡率高。
• 周產期表現的腦瘤一般預後很差，先天性 CNS 腫瘤死亡率報告為 72% 至 93%。
• 若產前已發現，應在產前與家屬討論預後及治療以外的選擇。

臨床表現 Clinical Manifestations

• 子宮內未發現者，巨頭常是第一個徵象。
• ICP 升高徵象：囟門膨出、顱縫分離、頭圍快速增加。
• 餵食差、嘔吐、嗜睡、躁動也可能是 ICP 升高的症狀。
• 眼底檢查不一定看到視乳頭水腫。
• 特定神經異常：Parinaud 症候群（背側中腦受壓造成上視受損）、腦神經麻痺、眼振。
• 小腦後方腫塊可因頸神經根受刺激而歪頭。

治療 Treatment

• 治療取決於病理特徵，通常要到出生及進一步影像後才能確定。
• 手術：切除是新生兒治療的重要部分，切除程度是存活最重要的單一預測因子。完全切除常做不到，因腫瘤大、高度惡性、具侵襲性，且血管豐富，難以在不造成明顯併發症下移除。
• 水腦：許多患者需放置腦室腹腔分流管。
• 放療：是較大兒童惡性腦瘤的治療骨幹，但小嬰兒儘量避免，因有嚴重晚期效應，包括神經認知缺損與生長障礙。
• 輔助化療：可發揮作用，可能讓必要的放療延到孩子較大時。
• 多數腫瘤的處理與兒童 CNS 腫瘤相似，但療效不明確，尤其在希望限制放療的情況下。

肉瘤 Sarcomas

• 軟組織肉瘤在新生兒罕見。

嬰兒型（先天性）纖維肉瘤 Infantile or Congenital Fibrosarcoma

• 新生兒最常診斷的軟組織肉瘤，歸類為低惡性度非 RMS 軟組織肉瘤。
• 1 至 12 個月嬰兒的發生率為每百萬嬰兒 5 例。
• 評估：原發腫瘤 MRI 或 CT 及胸部 CT；診斷靠切片。
• 治療：一般完全手術切除；新輔助化療已成功縮小腫瘤，減少根除性手術的併發症。
• 化療藥物：vincristine、dactinomycin、cyclophosphamide，以及 etoposide、ifosfamide。Doxorubicin 有效，但因心毒性風險一般避免。
• 治療時間依腫瘤大小、位置與反應而定；目標是縮小腫瘤，提高手術局部控制機會。
• 放療通常避免，以免生長不良與次發性癌症。
• 治癒率接近 100%。

橫紋肌肉瘤 Rhabdomyosarcoma

• 兒童最常見的軟組織肉瘤，但新生兒罕見：少於 1% 的 RMS 在出生第一個月診斷。
• 先天性 RMS 常侵犯泌尿生殖道，且常為胚胎亞型。
• 先天性胚胎型 RMS 似乎與特定轉位 t(2;8)(q35;q13) 相關。

組織球增生症 Histiocytosis

• 一群多樣的疾病，特徵是源自單核吞噬系統（巨噬細胞與樹突細胞）的細胞累積與增生。
• 整體可發生於一生各時期，發生高峰在 1 至 3 歲。
• 病理生理似乎與組織球活化調控異常有關，造成細胞增生與細胞激素產生。

蘭格漢氏細胞組織球增生症 Langerhans Cell Histiocytosis

• 胎兒與新生兒最常見的組織球疾病。
• 約一半局限於皮膚；另一半瀰散並造成器官功能異常，通常累及骨髓、肝或肺。
• 新生兒表現：皮膚病灶、肝脾腫大、淋巴結腫大、呼吸窘迫。
• 胎生牙（natal teeth）可能是上顎或下顎病灶的徵象。
• 組織學上，皮膚型與瀰散型都呈類肉芽腫病灶。
• 靠切片診斷；蘭格漢氏細胞免疫組織化學 CD1a 與 S-100 陽性。
• 病程難以預測：
  • 單純皮膚型通常在 2 到 3 個月內自行緩解。
  • 瀰散型預後差，死亡率 57%；預後取決於器官侵犯程度、診斷年齡與疾病進展。
  • 皮膚病灶的新生兒，可能數週至數月後才出現瀰散症狀。
• 治療：瀰散型通常用化療，包括 vinblastine 與 prednisone。近來發現 BRAF V600E 突變，以 BRAF 抑制劑 vemurafenib 治療有效。

FHL 與 IAHS Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Infection-Associated Hemophagocytic Syndrome

• 兩者都見於新生兒期。FHL 發生率約每 50,000 活產 1 例，在新生兒比 IAHS 常見。
• 常見表現：發燒、肝脾腫大、血球減少。
• 其他：肝功能異常、神經症狀、高三酸甘油酯血症、血清鐵蛋白升高、低纖維蛋白原血症。
• 76% 患者骨髓有噬血現象；自然殺手細胞與細胞毒性 T 細胞活性下降或消失。
• 診斷標準見 Box 73.1。

幼年型黃色肉芽腫 Juvenile Xanthogranuloma

• 樹突相關細胞疾病，在新生兒比 LCH 少見；分皮膚型與皮膚外型。
• 皮膚型：
  • 一個或多個皮膚結節，紅至黃褐色丘疹，位於頭、頸與四肢。
  • 四分之三的新生兒皮膚型為單一結節。
  • 34.5% 出生時已存在，典型在約 2 年內自行消退。
  • 局限於皮膚與皮下組織者存活極佳，一系列報告中無死亡；一般不需治療。
• 皮膚外型或瀰散型：
  • 可累及皮下與軟組織、肝、肺、脾、眼、淋巴結與腦。
  • 可能需免疫組織化學染色與 LCH 區分。
  • 25% 新生兒瀰散型沒有皮膚病灶。
  • 可見黃疸、肝脾腫大、血小板低下。
  • 多數皮膚與皮膚外病灶不需治療即自行消退，但瀰散型死亡率 11%。
  • 眼與 CNS 侵犯可造成明顯併發症。
  • 全身型通常用化療和／或皮質類固醇。

肝母細胞瘤 Hepatoblastoma

• 兒童最常見的肝臟惡性腫瘤，是由惡性上皮組織組成的胚胎性腫瘤。
• 新生兒肝臟病灶鑑別：肝母細胞瘤；其他惡性腫瘤的轉移（比肝母細胞瘤更常見）；良性肝臟血管腫瘤。
• 流行病學：嬰兒發生率每百萬 11.2 例，低出生體重早產兒發生率特別高；新生兒女男比 1:6。
• 遺傳：與多種基因異常及畸形症候群相關，包括 BWS 與 18 三體。散發性患者有 10% 測到腫瘤抑制基因 APC（家族性腺瘤性息肉症基因）的生殖細胞突變。

表現與評估

• 新生兒最常見症狀為腹脹；沒有腹脹時有時也可摸到腹部腫塊。
• 其他初始發現：貧血、胎兒水腫、呼吸窘迫。
• 一半患者血清 AFP 高於新生兒常模。
• 偶由產前篩檢超音波診斷。
• 分娩時可能腫瘤破裂造成大出血，常需剖腹產。
• 超音波：區分囊性、實質腫塊與瀰漫性肝腫大。
• 腹部 CT：顯示腫瘤範圍、解剖標記與可手術性。
• MRI：最能準確顯示腫瘤邊界與血管侵犯。
• PRETEXT 系統：以影像發現分期，協助決定切除與肝臟移植需求。

治療與預後

• 新生兒治療與幼兒相似，目標是完全手術切除。
• 組織亞型與結果相關，純胎兒型（pure fetal histology）預後最好。
• 純胎兒型且完全切除者，24 個月存活率 92%；52 例系列的整體存活率 86%。
• 一葉無惡性且無遠處轉移時，切除受侵肝葉。
• 無法切除但未轉移者：先用 cisplatin 與 vincristine 化療，腫瘤充分縮小後再切除。
• 原位肝臟移植已用於無法切除、未轉移的肝母細胞瘤，並合併化療。

肝臟血管內皮瘤 Hepatic Hemangioendothelioma

• 又稱肝血管瘤（hepatic hemangioma），是良性肝臟血管腫瘤，為嬰兒最常見的肝臟腫瘤。
• 分三亞型：局灶、多發、瀰漫性肝臟病灶。部分患者同時有皮膚血管瘤。
• 表現：小腫瘤可無症狀；大腫瘤可有腹脹、呼吸窘迫、高輸出性心衰竭、消耗性凝血病變。
• 診斷：常在產前超音波發現肝臟腫塊時懷疑；評估通常含腹部超音波及 CT 或 MRI。影像無法診斷時可考慮切片。
• 無心衰竭的局灶或多灶疾病：通常可密切觀察，定期身體檢查與超音波。
• 有症狀者曾用：皮質類固醇、皮質類固醇加 vincristine、sirolimus、栓塞或動脈結紮、手術切除、抗血管新生化療藥物。
• Propranolol：用於皮膚血管瘤，對肝血管瘤也可能有效。
• 預後：局灶型整體存活率 86%，多灶型 71%。

嬰兒治療的考量 Treatment Considerations in Infants

化療劑量 Chemotherapy Dosing

• 新生兒與嬰兒的化療副作用與晚期效應，比較大兒童及成人更頻繁、更嚴重。
• 可能原因是體組成、藥物生體可用率與代謝的年齡差異：總體水較多、藥物代謝酶（特別是細胞色素 P450）活性低、腎功能效率較差。
• 因此已有新生兒與嬰兒專用化療劑量方案：全身化療劑量整體調降，且常以體重而非體表面積計算。
• 相反地，幼兒腦脊髓液量相對於體表面積遠大於成人，因此脊髓腔內化療依年齡調整，以免白血病小嬰兒劑量不足。

放射效應 Radiation Effects

• 新生兒放療僅保留給急性危及生命、且效益明顯超過晚期風險的情況。
• 晚期不良效應：生長障礙、認知障礙、次發性惡性腫瘤。
• 目標是在不犧牲疾病結果下儘量少用放療。

疼痛處理 Pain Management

• 嬰兒會感到疼痛，應給足夠止痛。
• 新生兒疼痛徵象可能細微：哭泣、皺臉、餵食差、心搏過速、高血壓。
• Acetaminophen：對嬰兒可能有效，但須審慎使用，以免掩蓋感染發燒，尤其有中心導管或嗜中性球低下時。
• 非類固醇消炎藥：癌症患者通常避免，因化療引起血小板低下時會干擾血小板功能，增加出血風險。
• 麻醉性止痛藥：可視需要使用，但要有呼吸抑制等副作用的適當監測。使用超過 1 週可能產生生理依賴，可能需逐步減量以免戒斷症狀。

營養 Nutrition

• 足夠營養對新生兒與嬰兒特別重要。
• 可能需鼻胃管或靜脈全靜脈營養補充；應會診營養師評估需求。
• 惡性腫瘤新生兒通常可持續哺乳。

靜脈通路 Intravenous Access

• 多數癌症新生兒與嬰兒需要中心靜脈導管，以給化療、血品與全靜脈營養。
• Vincristine、doxorubicin 等發泡性藥物（vesicants）若滲漏到皮下，會造成嚴重皮膚與皮下灼傷；周邊靜脈較常發生。
• 導管種類取決於嬰兒體型與化療方案的特定需求。

輸血 Transfusions

癌症患者常需血品矯正危及生命的血球減少與凝血病變，原因可能是腫瘤本身或治療。為減少輸血相關感染與併發症：

預防接種 Immunizations

• 一般要等到停止化療至少 6 個月後才接種。
• 密切接觸者應接種不活化小兒麻痺疫苗，而非活性口服疫苗。
• 一等親接種水痘疫苗沒有禁忌，但接種後出疹者應與患者隔開。

心理社會考量 Psychosocial Considerations

• 社會服務與心理支持對家庭不可或缺。
• 通常最好由護理師、社工、個案管理師與小兒腫瘤科醫師組成的多專科團隊協調。

晚期效應 Late Effects

• 出生第一年接受癌症治療的嬰兒，有多種與化療、手術、放療直接相關的晚期效應風險。
• 新生兒期嬰兒對影響正常生長發育的治療特別敏感。
• 治療晚期效應與癌後篩檢建議，可查 Children's Oncology Group 網站。
• 應由小兒腫瘤科醫師（或多專科癌症存活者團隊）定期追蹤，協助安排適當篩檢與支持。

結論 Conclusion

• 新生兒期癌症罕見，但必須迅速診斷與治療，並留意流行病學與臨床特徵上和較大兒童同類腫瘤的差異。
• 新生兒獨特的生理狀態使其極易受治療的立即與晚期不良作用影響，是治療的特殊挑戰。
• 新生兒科醫師、小兒腫瘤科醫師、外科醫師、放射治療師、護理師與社工需密切合作，支持並治療患者與家庭。

跨腫瘤統整 Cross-Tumor Summary

以下表格把分散在各節的內容集中比較，內容全部來自本章，方便複習。

各腫瘤發生率、治療主軸與預後一覽

可能自行消退或緩解的疾病

產前可發現的腫瘤與相關問題

治療相關毒性與避開的選擇

• 放療：各腫瘤的共同原則是儘量避免。神經母細胞瘤僅用於清除殘存疾病或器官受損風險；白血病已不常規使用；視網膜母細胞瘤因骨骼生長與第二腫瘤風險而退居其後；CNS 腫瘤傾向用輔助化療延後；纖維肉瘤通常不用。
• Doxorubicin：神經母細胞瘤與高風險 Wilms 腫瘤使用；纖維肉瘤因心毒性一般避免；又是發泡性藥物，需中心導管給藥。
• Cisplatin、etoposide、bleomycin：用於含卵黃囊成分的薦尾部畸胎瘤，併發症有聽力喪失、肺纖維化、次發性惡性腫瘤。
• 手術併發症：神經母細胞瘤應避免廣泛椎板切除合併術後放療；纖維肉瘤可先化療以減少根除性手術的併發症；CNS 腫瘤血管豐富，完全切除困難；CMN 切除時破裂是復發危險因子。

各腫瘤的影像與檢驗選擇

本章提到的篩檢與監測

本章關鍵分子標記

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

閱讀時請留意 Points to Verify