新生兒血小板疾病Neonatal Platelet Disorders

胎兒與新生兒的血小板生成 Fetal and Neonatal Platelet Production

• 過去十年累積的證據清楚顯示，胎兒／新生兒與成人的巨核細胞（megakaryocyte）及血小板，在形態與生物學上有實質差異。
• 這些發育階段特有的差異有其個體發生上的意義：胎兒生長極快、血容量迅速擴張，仍能維持穩定的血小板數。

血小板生成的四個主要步驟

1. 製造促血小板生成因子，主要是血小板生成素（thrombopoietin, TPO）。
2. 巨核細胞前驅細胞（megakaryocyte progenitors）增生。
3. 巨核細胞經獨特的核內有絲分裂（endomitosis）分化與成熟。
4. 製造血小板並釋放進入循環。

胎兒／新生兒巨核細胞生成的特色

• 以足月與早產臍帶血、胎兒血（妊娠 18 至 22 週）或胎兒骨髓所培養的前驅細胞研究證實：胎兒／新生兒巨核細胞前驅細胞的增生速度明顯高於成人。
• 胎兒與新生兒的巨核細胞明顯較小、倍體數（ploidy）較低。
• 成人巨核細胞隨倍體數增加而成熟；新生兒巨核細胞則不同，雖然體積小、倍體低，卻已完全成熟並能製造血小板。
• 增生、多倍體化與細胞質成熟三者脫鉤，是新生兒巨核細胞生成的標誌性特徵。
• 最終結果是產生大量低倍體但高度成熟的巨核細胞，讓胎兒與新生兒在骨髓空間與血容量快速擴張時，仍維持正常血小板數。
• 發育過程容易受到干擾，因此病態新生兒，特別是極低出生體重兒（very low birth weight，出生體重 <1500 g），血小板低下的風險很高。

發育過程中的血小板數與參考範圍 Platelet Counts During Development and Reference Ranges

Wiedmeier 等人的研究（2009）

• 是至今規模最大的新生兒血小板數研究，納入約 47,000 名妊娠 22 至 42 週出生的嬰兒。
• 出生時血小板數隨妊娠週數上升，約每週增加 2 ×10⁹/L。
• 即使在最早產的嬰兒，平均血小板數仍 ≥200 ×10⁹/L。
• 第 5 百分位：≤32 週者為 104 ×10⁹/L；晚期早產與足月兒為 123 ×10⁹/L。
• 這些結果提示，早產兒或許應採用不同的血小板低下定義。

定義與分級

• 與 Wiedmeier 的資料一致，100 至 149 ×10⁹/L 的範圍在健康新生兒比在成人更常見。

發生率

• 發生率因研究族群而有很大差異。
• 依傳統定義，涵蓋健康與病態新生兒的未篩選活產族群大型研究：整體發生率 0.7% 至 0.9%。
• 入住 NICU 的新生兒：發生率高得多，為 18% 至 35%。
• 發生率與妊娠週數呈負相關，愈不成熟者愈常受影響：出生體重 <1000 g 的嬰兒，住院期間至少一次血小板 <150 ×10⁹/L 者達 70%。

血小板功能與初級止血 Platelet Function and Primary Hemostasis

本節的核心訊息是：新生兒血小板在試管內看起來功能較差，但這不等於臨床上的止血不足。閱讀時可分成三層：體外反應、足月兒的整體止血、早產兒的整體止血，再看出生後的變化。

體外反應低下及其機轉 In Vitro Hyporeactivity

• 多項評估血小板黏附、聚集與活化的研究顯示，新生兒血小板在體外對多數促效劑（agonists）的反應低於成人，且在早產兒更明顯。
• 聚集研究：足月新生兒臍帶血血小板，對 ADP、腎上腺素（epinephrine）、膠原蛋白（collagen）、凝血酶（thrombin）與血栓素類似物（thromboxane analogues）的反應皆低於成人。
• 流式細胞術活化研究結果相似：以凝血酶、ADP、腎上腺素刺激後，表面活化標記的表現較低。

• 近年也發現血小板抑制路徑有發育差異：在 ADP 與膠原蛋白誘發的聚集中，新生兒血小板對前列腺素 E1（PGE1）的抑制作用過度敏感。

足月兒：初級止血正常甚至增強 Primary Hemostasis in Term Neonates

• 體外低功能表型看似預示出血傾向，但令人意外的是，健康足月新生兒的初級止血與較大兒童或成人相比是正常甚至增強的。
• 健康足月新生兒的出血時間（bleeding time, BT）短於成人。
• 血小板功能分析儀（Platelet Function Analyzer, PFA-100）是初級止血的體外檢查，測量堵塞小孔所需時間（閉合時間，closure time, CT）。足月新生兒臍帶血的 CT 短於較大兒童或成人。
• 這些結果提示足月新生兒的血小板與血管壁交互作用增強，可能與下列因素有關，它們合併後有效抵消了血小板的低反應性：
  • 血容比（hematocrit）較高
  • 平均紅血球容積（MCV）較高
  • von Willebrand 因子濃度較高，特別是其超長聚合體（ultralong polymers）
• 綜合現有證據，強烈提示：健康足月兒的體外血小板低反應性是精細平衡且運作良好的新生兒止血系統的一部分，而非發育上的缺陷。

早產兒：平衡較脆弱 Preterm Neonates

• 早產兒的代償機制可能發展較差，其血小板反應性也比足月兒更低，導致 BT 較長，止血系統較不平衡，也可能較脆弱。
• 出生第一天測得的 BT，早產兒長於足月兒，其中 <33 週者最長。
• Saxonhouse 等人發現，在無血小板低下的新生兒，臍帶血與出生第一天週邊血的 PFA-100 CT 皆與妊娠週數呈負相關。
• 但這些 BT 與 CT 雖比足月兒長，仍接近或落在成人正常範圍內，提示健康早產兒的初級止血也是足夠的。
• 疾病如何擾動這個精細系統，尤其在早產兒身上，目前缺乏資料。

出生後的變化 Postnatal Maturation

• 以流式細胞術或 cone and platelet analyzer 的體外研究顯示，即使在早產兒，新生兒血小板功能也在 10 至 14 天明顯改善並接近正常。
• Del Vecchio 等人發現：出生第 10 天時，所有嬰兒的 BT 都比出生時短，早期與妊娠週數相關的差異已消失；第 10 至 30 天之間 BT 幾乎不再縮短。
• 雖未證實因果關係，這段時期與早產 NICU 病人出血風險最高的時期，也就是出生後前 10 天，彼此重疊。

新生兒血小板低下 Neonatal Thrombocytopenia

早發型血小板低下 Early-Onset Thrombocytopenia

胎盤功能不全：外觀良好者最常見

• 見於母親有妊娠高血壓／子癇前症（pregnancy-induced hypertension/preeclampsia）的嬰兒，以及子宮內生長遲滯（IUGR）的嬰兒。
• 特徵：一定是輕至中度；出生時或出生後不久出現；出生第 4 天達最低點；10 天內緩解。
• 近期大型世代研究：約三分之一 SGA 嬰兒在出生第一週有血小板低下（<150 ×10⁹/L），妊娠週數相符的非 SGA 嬰兒僅 10%。
• 只要 SGA 除了胎盤功能不全外沒有其他已知原因（如遺傳症候群或先天感染），這類血小板低下的死亡率很低（2%）。
• SGA、無其他異常外觀的輕至中度血小板低下嬰兒，若臨床穩定且血小板在 10 天內回復正常，不需要進一步評估。
• 若變成重度及／或持續 >10 天，則需進一步檢查。

重度早發，或嬰兒生病時

• 其他方面健康的嬰兒出現重度早發型血小板低下：應懷疑免疫媒介。母親也有血小板低下時為自體免疫性；母親血小板正常時為同種免疫性（詳見後文）。
• 外觀生病的足月或早產兒，不論嚴重度：應評估敗血症、先天病毒或寄生蟲感染，或瀰漫性血管內凝血（DIC）。DIC 最常與敗血症相關，也可繼發於出生窒息。

體檢線索

• 橈骨與拇指異常：提示血小板低下合併橈骨缺如（thrombocytopenia-absent radii, TAR）症候群、無巨核細胞性血小板低下合併橈尺骨融合，或 Fanconi 貧血。
• 前臂無法旋轉＋重度早發血小板低下：提示罕見的先天性無巨核細胞性血小板低下合併近端橈尺骨融合（ATRUS）。
• 異常外觀（dysmorphic features）：應查其他遺傳疾病，最常見為三染色體 21、18、13，以及 Turner、Noonan、Jacobsen 症候群。
• 肝及／或脾腫大：提示病毒感染，但也可見於噬血症候群（hemophagocytic syndrome）及各種原因的肝臟疾病。
• 依臨床線索考慮：腎靜脈血栓（血尿）、Kasabach-Merritt 症候群（有血管腫瘤）、先天代謝異常（主要是丙酸血症與甲基丙二酸血症）。

晚發型血小板低下 Late-Onset Thrombocytopenia

敗血症與 NEC

• 出生 72 小時後出現、任何嚴重度的血小板低下，最常見原因是敗血症（細菌或黴菌）與 NEC。
• 受影響嬰兒通常外觀生病，並有其他提示敗血症及／或 NEC 的徵象。但血小板低下可能是最早的徵象，並可能先於臨床惡化。
• 適當治療（抗生素、呼吸與循環支持；NEC 時腸道休息；手術性 NEC 時手術）通常使血小板在 1 至 2 週內改善，但部分嬰兒持續數週，原因不明。

排除敗血症與 NEC 之後

• 病毒感染：單純疱疹病毒（HSV）、巨細胞病毒（CMV）或腸病毒，常伴肝酵素異常。
• 血栓：嬰兒目前或近期有中央靜脈或動脈導管時應納入鑑別；但血栓通常只有在擴大或受感染時才造成血小板低下。
• 藥物引起：在新生兒少見。若嬰兒臨床良好、已排除其他可能病因，且正在使用下列藥物時應考慮：肝素；抗生素（penicillins、cephalosporins、metronidazole、vancomycin 或 rifampin）；indomethacin、famotidine、cimetidine、phenobarbital 或 phenytoin 等。
• 其他較少見原因：先天代謝異常、Fanconi 貧血（罕見）。

未成熟血小板比例 Immature Platelet Fraction, IPF

• 評估血小板生成的新工具有助於評估病因不明的血小板低下，可能在不久的將來普及於臨床。
• IPF 測量新釋出血小板（<24 小時）的百分比，可在標準血液分析儀（Sysmex 2100 XE Hematology Analyzer）上隨全血球計數一併測得。
• 類似以網狀紅血球數評估貧血，IPF 有助於區分血小板製造減少與破壞增加：
  • IPF 上升：提示血小板消耗（如 NAIT 或 DIC）。
  • IPF 下降：符合低再生性血小板低下（如骨髓抑制或骨髓衰竭）。

IPF 參考區間

• IPF% 與絕對 IPF（又稱未成熟血小板數，immature platelet count, IPC）已在健康成人與足月新生兒（臍帶血）建立參考區間（Table 68.2）。
• 無血小板低下的 NICU 病人：IPF% = 4.1 ± 1.8。

MacQueen 等人的研究

• 至今最大的 IPF 研究：分析 9172 名 0 至 90 天足月與早產新生兒的 24,372 筆血小板數與 IPF。以其中無血小板低下者建立依年齡的 IPF% 與 IPC 參考區間（IPC 由 IPF% × 血小板數計算）。
• 出生時 IPF 在早產兒較高，隨妊娠週數下降，至 32 週時穩定於足月值（與成人值相近）。
• 出生後 IPF 在前 2 週逐漸上升，1 個月時回到基準，各妊娠週數皆然。
• 消耗性病因者的 IPF% 明顯高於製造減少者（Table 68.3）。
• 因此在可取得時，IPF 有助於區分罕見的先天性血小板低下（通常偏低）與 NAIT 或其他消耗性疾病（通常偏高）。
• 其他研究顯示 IPF 可用來預測新生兒血小板回升。
• NEC 合併重度血小板低下者，絕對 IPF 低也與預後不良及高死亡率相關。

免疫性血小板低下 Immune Thrombocytopenia

• 起因於抗體由母體循環被動傳遞至胎兒循環。
• 分為兩種不同類型：(1) NAIT；(2) 自體免疫性血小板低下（autoimmune thrombocytopenia）。

新生兒同種免疫性血小板低下 Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia

流行病學 Epidemiology

• 是早發重度血小板低下最常見的潛在原因，活產新生兒發生率每 1000 例出生 0.5 至 1.5 例。
• 實際發生率可能更高：較輕個案可能未被發現，最嚴重者則導致子宮內死亡。
• 子宮內死亡或顱內出血（intracranial hemorrhage, ICH）最早可在妊娠 14 至 16 週發生，子宮內 ICH 比例相對高（>10%）。
• 整體 ICH（產前加產後）發生率特別高，最多影響 20% 的 NAIT 嬰兒，可能造成終生後果。
• ICH 可發生於第一胎；若無產前治療，後續妊娠的復發風險接近 100%。

病理生理 Pathophysiology

• 母親產生抗體，對抗胎兒具有、母親缺乏的特定人類血小板抗原（human platelet antigen, HPA）；該抗原遺傳自胎兒的父親。
• NAIT 相關抗原由血小板表面主要醣蛋白上的單核苷酸多型性造成，特別是 GPIIb/IIIa。
• 命名：1959 年 von Loghem 等人鑑定第一個血小板抗原，命名 Zw-a（後稱 PLA1）。早期以病人姓名命名造成混淆；1990 年提出簡化的 HPA 系統，依首次報告日期編號，雙對偶基因抗原依頻率標示 a（較高）或 b。
• 因此 Zw-a/PLA1 成為 HPA-1：常見型為 HPA-1a，較少見型為 HPA-1b（相當於 PLA2）。
• 目前至少已鑑定 33 種 HPA 抗原，各抗原頻率隨族群而異：
  • 白人：抗 HPA-1a 抗體是主因，其次為 HPA-5a，較少見者為 HPA-9b、HPA-3a 與 b、HPA-15。
  • 日本族群：抗 HPA-4b 抗體為主要原因。
• 母體血清中的抗 HPA 抗體通過胎盤進入胎兒循環，造成血小板破壞與早期巨核細胞前驅細胞凋亡（因而製造減少），導致血小板低下。

臨床表現 Clinical Presentation

• 任何出生時或出生後不久出現重度血小板低下的新生兒都應考慮 NAIT，尤其沒有其他危險因子、臨床徵象或體檢異常時。
• 一項逾 200 名血小板低下新生兒的研究中，以出生第一天血小板 <50 ×10⁹/L 作為篩檢指標，可找出 90% 的 NAIT 病人。
• 因此目前建議：所有出生第一天血小板 <50 ×10⁹/L 的新生兒都篩檢 NAIT。
• 重度新生兒血小板低下合併腦實質（而非腦室內）ICH，高度提示 NAIT。

評估 Evaluation

• 懷疑 NAIT 時，採父母血液送驗。初步抗原篩檢應含 HPA-1、3、5，應可找出約 90% 的個案。
• 若高度懷疑而初步結果陰性，應再驗 HPA-9 與 15（父母為亞裔時加驗 HPA-4）。
• 陽性結果會顯示母親血漿中有抗體，對抗父親的特定血小板抗原。
• 若無法及時採得父母血液，可篩檢新生兒血清的抗血小板抗體；但新生兒抗體濃度低，且抗體已結合於嬰兒血小板上，可能造成偽陰性。
• 抗體親和力與疾病嚴重度是否相關，目前仍不清楚。
• 檢驗複雜，應在有經驗的參考實驗室進行，該實驗室須有大量已分型對照供抗體偵測，並有分型多種抗原的 DNA 技術。
• 少數個案在分娩時採的檢體不易偵測到抗體；臨床上最可能是 NAIT 時，應追蹤血清學檢查。
• 腦部影像（由頭顱超音波開始）：一懷疑 NAIT 就應進行，不論有無神經學表現，因為結果將決定此嬰兒及母親未來妊娠的治療積極度。
• NAIT 病程多數很短，常在 2 週內幾乎完全緩解；但為確認診斷，必須頻繁追蹤血小板數直到確認恢復正常。

處置總覽 Management

NAIT 的處置依情境而異：疑似 NAIT（未知妊娠）、已知 NAIT、以及曾有 NAIT 病史的孕婦產前處置。

處置一：疑似 NAIT 的新生兒（未知妊娠）Suspected NAIT (Unknown Pregnancy)

• 近期資料顯示，很大比例的 NAIT 嬰兒對隨機捐血者血小板有反應，因此現在視為疑似 NAIT 嬰兒的第一線治療。
• 臨床穩定且無 ICH：通常在血小板 <30 ×10⁹/L 時給血小板，但這個數值是武斷（arbitrary）的。
• 確診或高度懷疑時，除血小板外可加 IVIG（1 g/kg/day，最多連續 2 天），以提升病人自身血小板，並可能保護輸入的血小板。
• NAIT 的血小板數通常在出生後下降，因此穩定新生兒在血小板 30 至 50 ×10⁹/L 時可給 IVIG，試圖預防進一步下降。
• 有 ICH 證據：目標是維持血小板 >100 ×10⁹/L，但在 NAIT 的情境下可能不易達成。
• 部分 NAIT 嬰兒對隨機捐血者血小板與 IVIG 皆無反應，因此：
  • 應立即通知血庫有疑似 NAIT 嬰兒。
  • 盡快安排抗原陰性血小板來源，以便初始治療無效時使用：來自 HPA-1b1b 且 5a5a 捐血者（>90% 個案應相容），或來自母親。
• 使用母親血小板時，須濃縮，以減少輸入嬰兒的母體血漿內抗血小板抗體。也可洗滌去除血漿，但對血小板的傷害比濃縮更大。
• 部分歐洲國家血庫常備 HPA-1b1b 且 5a5a 血小板，可立即使用；此時優於隨機捐血者血小板及／或 IVIG，應為第一線治療。

處置二：已知 NAIT 的新生兒 Known NAIT

• 母親曾有確診 NAIT 的妊娠時，分娩時血庫應備妥基因型相符的血小板（如 HPA-1b1b 血小板）；嬰兒若有血小板低下，以此為第一線治療。

處置三：曾有 NAIT 病史的孕婦 Pregnant Women With Previous History of NAIT

• 所有後續妊娠都應在高危險產科門診追蹤，因復發率高；父親對致病 HPA 為顯性同型合子時可達 100%。
• 所有個案都應做胎兒基因檢測；現在已有以母體血漿無細胞 DNA（cell-free DNA）檢測的非侵入性方法。
• 產前治療強度依前一胎血小板低下嚴重度及有無 ICH 而定；這點對評估並降低本次妊娠的 ICH 風險特別重要。
• 目前建議：母親接受 IVIG（0.5 至 2 g/kg/week）± 類固醇（prednisone 0.5 至 1 mg/kg/day）。
• 開始時間為妊娠 12 週，或 20 至 26 週，取決於前一胎有無 ICH 及發生於妊娠何時。
• 最近研究顯示，IVIG 合併類固醇是最有效的治療。
• 分娩方式：多數國家建議選擇性剖腹產以避免 ICH，不論前胎與本胎的 ICH 狀態。

自體免疫性血小板低下 Autoimmune Thrombocytopenia

流行病學 Epidemiology

• 新生兒有早發血小板低下，且母親有免疫性血小板低下紫斑（immune thrombocytopenic purpura, ITP）或自體免疫疾病病史（不論母親有無血小板低下），都應考慮此診斷。
• 一項 ITP 產婦回溯研究（含大量孕期血小板低下的母親）：25% 新生兒出生時有血小板低下，9% 為重度，15% 接受治療。
• 其他大型研究：此族群重度新生兒血小板低下的發生率為 8.9% 至 14.7%，受影響新生兒 ICH 為 0% 至 1.5%。

病理生理 Pathophysiology

• 抗體針對母親自身血小板上的抗原（自體抗體），同時也存在於嬰兒血小板上。
• 母體自體抗體通過胎盤（被動與主動運輸皆有），破壞胎兒血小板，造成血小板低下。

評估 Evaluation

• 作者建議：所有母親有自體免疫疾病的新生兒，在出生時或出生後不久做篩檢血小板計數。
• 血小板正常：不需進一步評估。
• 輕度血小板低下：2 至 3 天後重複，因這類血小板低下通常在出生後第 2 至 5 天達最低點。
• 血小板 <30 ×10⁹/L：IVIG（1 g/kg，必要時重複）為第一線治療。
• 有活動性出血：在 IVIG 之外應給隨機捐血者血小板。部分專家則主張血小板 <30 ×10⁹/L 時就在 IVIG 之外加給血小板，並在 30 至 50 ×10⁹/L 時單用 IVIG。
• 所有血小板 <50 ×10⁹/L 者都應做頭部影像，評估 ICH。
• 母親 ITP 所致的新生兒血小板低下可能持續數週至數月，需長期監測，有時在出生 4 至 6 週要第二劑 IVIG；這與通常 2 週內緩解的 NAIT 不同。
• 近期報告：ITP 母親經哺乳傳遞的抗血小板抗體（IgA 型）可能與持續性新生兒血小板低下有關。

處置 Management

• 即使母親為重度 ITP，子宮內胎兒出血似乎非常罕見；相較之下，同種免疫性血小板低下則有雖小但確實存在的風險。
• 因此，孕期與分娩時 ITP 的治療主要依母體出血風險決定。
• 一項小型前瞻隨機試驗中，低劑量 betamethasone 未能預防新生兒血小板低下。
• 產前給母親 IVIG，也尚未被明確證實會影響胎兒血小板數。
• 胎兒血小板數與母親血小板數、血小板抗體濃度或脾切除史，大致上相關性很低。
• 由於有風險，不建議在分娩前嘗試測量胎兒血小板數。
• ITP 母親的新生兒血小板低下，唯一可靠的預測指標是前次妊娠有新生兒血小板低下病史。
• 分娩方式：沒有證據顯示剖腹產對血小板低下胎兒比無併發症的陰道分娩更安全。加上重度血小板低下難以預測、嚴重出血風險很低，2010 年原發性免疫性血小板低下國際共識報告認為，ITP 病人的分娩方式應純粹依產科適應症決定。
• 仍應避免增加胎兒出血風險的介入，如真空吸引或產鉗分娩。

先天性血小板低下 Congenital Thrombocytopenias

• 罕見，多在出生時表現，因此歸類為早發型；是一群臨床表現多變的異質性疾病。
• 病人常（但非總是）有異常外觀及伴隨異常，屬遺傳症候群的一部分。

橈骨異常的鑑別

• 新生兒有橈骨異常時，鑑別包括 TAR 症候群、無巨核細胞性血小板低下合併橈尺骨融合，以及 Fanconi 貧血。
• Fanconi 貧血：血小板低下幾乎總是較晚（兒童期）出現，僅少數孤立的新生兒個案報告。新生兒 Fanconi 貧血常見拇指異常，染色體脆性檢查幾乎總能確診。
• TAR 症候群：橈骨異常而拇指外觀正常時應考慮。血小板通常 <50 ×10⁹/L；>90% 病人白血球上升，有時超過 100 ×10⁹/L，類似先天性白血病。活過第一年者一般預後良好，血小板會自行回升到低正常值並維持終生。
• ATRUS：重度早發血小板低下合併前臂無法旋轉時提示。上肢 X 光可確認橈尺骨近端融合。多數（但非全部）與 Hox-A11 突變有關，需要骨髓移植。

其他遺傳症候群

• 三染色體 21、18、13，Turner、Noonan、Jacobsen 症候群皆與早發血小板低下相關。
• 已有 Noonan 症候群以輕微異常外觀及很嚴重的新生兒血小板低下表現、類似先天性無巨核細胞性血小板低下（CAMT）的報告；因此臨床呈 CAMT 樣但無 C-mpl 基因突變的兒童應做基因檢測。

非症候群型

• 通常有家族成員慢性血小板低下的病史。臨床與實驗室表現多樣，診斷具挑戰性，血小板大小常有助於鑑別（Table 68.4）。
• 肌凝蛋白重鏈 9（MYH-9）相關疾病（May-Hegglin 異常、Fechtner 症候群、Sebastian 症候群）：體染色體顯性遺傳，表現為巨血小板低下（macrothrombocytopenia）。
• 其他大血小板者：Bernard-Soulier 症候群（體染色體隱性）與 X 連鎖巨血小板低下。
• Wiskott-Aldrich 症候群：男性新生兒有重度血小板低下及小血小板時應懷疑，尤其出現濕疹時。
• CAMT：血小板大小正常，又缺乏其他臨床特徵，新生兒期可能無法診斷，常被誤認為同種免疫性血小板低下。
• 這些疾病也常合併血小板功能異常。

處置 Management

血小板輸注 Platelet Transfusions

• 血小板輸注是新生兒血小板低下的主要治療方式。
• 多項研究顯示美國與全球新生兒輸注做法差異極大，很大程度歸因於科學證據缺乏及此族群的高出血率。

早期隨機試驗：限於 VLBW、排除重度

• 直到最近，比較不同輸注閾值的隨機試驗只有一個：限於出生第一週的 VLBW 嬰兒，且排除重度血小板低下（<50 ×10⁹/L）。
• 比較血小板 <150 ×10⁹/L 就輸注，與僅在 <50 ×10⁹/L 或臨床出血時輸注：兩組腦室內出血（IVH）的發生率與嚴重度沒有差異。
• 結論：對血小板 >50 ×10⁹/L 的 VLBW 嬰兒輸注，不會降低 IVH 風險。

PlaNeT-2 試驗（2019）

• 這結果雖然令人意外，但與先前多項觀察性研究一致：血小板低下嚴重度與出血風險關聯弱；血小板輸注預防新生兒出血缺乏成效；輸注次數與新生兒死亡及併發症相關。

PlaNeT-2 次級分析：風險分層

• 問題：較低閾值的益處是否只限於臨床穩定、出血及／或死亡風險低的嬰兒？
• 方法：建立納入已知影響新生兒出血風險與死亡因素的多變項羅吉斯迴歸模型，預測 PlaNeT-2 新生兒的基準出血／死亡風險；將 653 名新生兒分為四個四分位組（極低、低、中、高風險），比較各組內 <50 組與 <25 組的絕對風險差。
• 結果：較低閾值在四組都與絕對風險下降相關，由最低風險組的 4.9% 到最高風險組的 12.3%。
• 解讀：提示較低的（<25 ×10⁹/L）預防性輸注閾值可能對高風險新生兒特別有益，但仍有不確定之處：
  • 39% 的嬰兒在隨機分派前已接受一次以上血小板輸注，原因不明、血小板數未明確。這引出一個問題：這些輸注是否發生在出生頭幾天，也就是早產兒 IVH 風險最高的時期。
  • 試驗要求在隨機分派 6 小時內做頭部超音波，並排除有明顯 IVH 者 72 小時（之後才可隨機）。因此依設計，PlaNeT-2 未評估限制性與寬鬆閾值對既有 IVH 擴大的影響。
• 儘管如此，現有證據強烈支持：血小板輸注可能對新生兒有害，而限制性閾值可安全用於絕大多數新生兒。作者據此依 Table 68.6 建議輸注。

血小板製品與劑量

• 新生兒應接受 10 mL/kg 標準血小板懸液，可用血小板濃厚液（「隨機捐血者血小板」）或分離術血小板（apheresis platelets）。
• 每單位隨機捐血者血小板約 50 mL，每 10 mL 約含 10 ×10⁹ 個血小板。
• 新生兒輸注不需要合併超過一單位；這種做法只增加捐血者暴露並誘發血小板活化，沒有益處。

CMV 與移植物對抗宿主疾病的預防

• 多數血庫提供 CMV 陰性或去白血球（leuko-reduced）製品，兩者都能明顯降低（但不能完全消除）輸血傳播 CMV 的風險。
• 同時使用 CMV 陰性且去白血球的血品，完全防止了 VLBW 嬰兒的 CMV 傳播。
• 移植物對抗宿主疾病（graft versus host disease, GVHD）以輸血前照射含細胞血品預防。
• 多數新生兒 GVHD 個案見於：有潛在免疫缺陷者、接受子宮內或大量輸血（如雙倍換血）者、接受一等親血品者。這些都是血品照射的絕對適應症。

輸注風險

• 血小板懸液的細菌污染風險，高於血小板常規檢驗的所有病毒感染風險總和，因為血小板在血庫於室溫保存最多 5 天，增加細菌生長風險。
• 血小板輸注可引起輸血相關肺損傷（TRALI）：輸血後 6 小時內出現低血氧與雙側肺浸潤。新生兒常因各種原因呼吸惡化，因此 TRALI 在 NICU 可能被低估。

引導輸注的替代檢查 Alternative Tests to Guide Platelet Transfusions

• 目前依血小板數決定輸注，但證據強烈提示，血小板低下程度以外的因素才決定出血風險。
• PFA-100 能定量測量全血中血小板的黏附、活化與聚集。CT 是初級止血的整體測量，因此對止血系統由多因素精細平衡的新生兒特別有吸引力。
• 近期兩項研究發現，CT-ADP（對膠原蛋白與 ADP 的閉合時間）與早產兒出血嚴重度相關，血小板數則否。CT-ADP（而非血小板數）的變化也與出血分數的變化高度相關。
• Fustolo-Gunnink 等人近期發展動態模型，預測早產兒在重度血小板低下發生後第一週內任一時間點的重大出血，納入變項：妊娠週數、出生後年齡、子宮內生長遲滯、NEC、敗血症、血小板數、機械通氣。尚未經前瞻驗證，但是個別化輸注決策的有前景方法。

非輸注治療 Non-Transfusional Therapies

• 80% 的受影響新生兒，重度血小板低下在 14 天內緩解；約 10% 持續 >30 天，導致多次血小板輸注（>20 次）。
• 2008 年，TPO 模擬劑 romiplostim 與 eltrombopag 獲 FDA 核准治療成人慢性 ITP；eltrombopag 後來也獲准用於其他慢性血小板低下（如慢性 C 型肝炎、再生不良性貧血）。
• 2015 年 eltrombopag 獲 FDA 核准用於有症狀的兒童慢性免疫性血小板低下。
• 近期文獻報告 eltrombopag 用於成人與兒童各種血液疾病，包括 MYH9 突變相關遺傳性血小板低下、Wiskott-Aldrich 症候群與再生不良性貧血。因此有可能也被考慮作為新生兒、嬰兒及一歲內兒童各型血小板低下的治療選項。
• 兩藥都在開始治療後 4 至 6 天開始提升血小板，10 至 14 天達高峰；因此只適合特定嬰兒：血小板低下預期持續超過 10 至 14 天，且嚴重到需要治療。
• 新生兒血小板低下病程難以預測，阻礙了 TPO 模擬劑在新生兒及 <12 個月嬰兒的使用，目前僅有零星報告。
• 可能只有極小部分血小板低下新生兒適合接受這些藥物。

預後 Outcomes

• 先天性血小板低下病人的預後依疾病而異。
• CAMT：常發展為骨髓衰竭與全血球低下，需要骨髓移植。
• TAR：出生時重度，隨時間改善，血小板常達 >100 ×10⁹/L。
• MYH-9 相關疾病：血液學預後良好，但日後常發生腎炎、聽力喪失與白內障。

血小板功能疾病 Platelet Function Disorders

病理生理 Pathophysiology

• 血小板在止血中扮演重要角色：既支撐初級血小板栓的細胞結構，也提供磷脂表面供血漿凝血成分結合。
• 因此血小板數減少及／或功能不良都可造成出血症狀。
• 血小板功能疾病大致分為先天性與後天性。

後天性：NICU 最常見

• 藥物：清單很長，最常見者為 aspirin 與其他非類固醇抗發炎藥（indomethacin、ibuprofen）、prostacyclin、某些抗癲癇藥（尤其 valproic acid）、部分抗生素（beta-lactams）。
• 疾病：最常見且描述最清楚的是尿毒症（uremia）。確切機轉不明，主流理論認為尿毒症相關物質堆積破壞血小板磷脂表面。
• 醫療處置：最常見為體外循環（ECMO）與心肺繞道（cardiopulmonary bypass）。缺氧缺血性腦病變的標準治療「治療性低溫」，也會造成暫時性血小板功能異常。

先天性

• 起因於正常血小板功能所需的眾多成分（功能性、結構性、調節性蛋白）的缺陷或缺乏。
• 可在新生兒期出現的最嚴重缺陷，來自血小板表面醣蛋白（GP）的缺乏或缺如：
  • Bernard-Soulier 症候群：GPIb（vWF 受體）缺乏。
  • Glanzmann 血小板無力症（thrombasthenia）：GPIIb/IIIa（纖維蛋白原受體）缺乏。
• 兩者都有新生兒期出血的報告，但最常在兒童期較晚才表現。
• 其他遺傳性血小板功能缺陷多屬輕度，極少在新生兒期表現。
• 分泌型血小板疾病：血小板顆粒缺陷，造成輕至中度出血。包括 δ 儲存池缺陷（含常見的 ADP 分泌缺陷，及較少見、與 Hermansky-Pudlak 症候群相關的緻密體缺如）與 α 顆粒缺陷（灰色血小板症候群）。
• 過去十年較佳的基因工具，找出許多這類缺陷的遺傳原因（如 NBEAL2 突變造成灰色血小板症候群），也找到與血小板功能異常及出血相關的新突變。
• 這些疾病多數的出血程度很少在新生兒期表現，完整回顧不在本章範圍內。

臨床表現 Clinical Presentation

• 與血小板低下相似，以出血徵象表現：皮膚黏膜出血（鼻、口、腸胃道、泌尿生殖道）與瘀青。
• 瘀青的範圍、位置與性質，一般與產傷及侵入性處置有關。
• Bernard-Soulier 症候群：輕度血小板低下、血液抹片見巨大血小板（巨血小板低下）、血小板功能異常造成的黏膜型出血。報告的表現有腸胃道出血、割包皮後出血，以及一名 DiGeorge 症候群病人心導管後出血。
• Glanzmann 血小板無力症：罕見的體染色體隱性血小板功能疾病，因血小板表面 GPIIb–IIIa 表現缺乏或異常所致。新生兒最常見表現是全身性紫斑或割包皮後出血，也有更嚴重出血的描述。

評估 Evaluation

新生兒血小板功能疾病的診斷有其困難：許多傳統檢查需要大量血液（血小板聚集研究），或缺乏新生兒參考值。

PFA-100 判讀重點

• Bernard-Soulier 與 Glanzmann 等嚴重缺陷，結果通常明顯異常。
• 常見 ADP 分泌缺陷等較輕疾病也常異常，但敏感度不足，結果正常不能排除。
• 使用 aspirin、clopidogrel 與 ticlopidine 者異常（collagen/ADP cartridge）。
• 使用 indomethacin、ibuprofen 或某些抗生素的新生兒也可能延長。
• 其他已知影響血小板功能之藥物的效應不明。

建議的評估順序

1. 一般而言，合理的起點是全血球計數加週邊血抹片。輕度血小板低下合併大血小板，提示 Bernard-Soulier 症候群。
2. 以流式細胞術評估表面 GPIb 或 GPIIb/IIIa 表現。
3. 必要時以電子顯微鏡看超微結構改變。
4. 近期建立以 63 個出血與血小板疾病相關基因為標的的高通量定序平台，可有效率地做分子診斷，避免多次逐步檢查。這個 DNA 平台可能成為疑似遺傳性血小板功能疾病的新診斷方式。

處置 Management

• 先天性缺陷：仰賴數種藥物；藥物或局部措施無效的危急情況才輸血小板。
• 後天性：逆轉造成功能異常的狀況即可逆轉血小板缺陷，但未必可行；此時出血處理主要靠血小板輸注。
• 數種藥物可在血小板功能異常時以非特異機轉增強止血：desmopressin、抗纖維蛋白溶解劑（antifibrinolytic agents）與重組活化第七因子（rFVIIa）。

Desmopressin

• 可改善許多先天性疾病、尿毒症與心肺繞道時的血小板功能。
• 一般不用於 <2 歲兒童：會造成血管擴張，血壓下降到足以出現臨床徵象；但主要原因是它是抗利尿激素類似物，可誘發低血鈉性癲癇發作。
• 新生兒此併發症風險特別高，因此不建議用於此年齡層。

重組活化第七因子（rFVIIa）

• 原開發用於有抑制物的血友病出血，也證實可有效處理嚴重血小板功能缺陷的重度出血。
• 歐洲核准用於對血小板輸注無效的 Glanzmann 血小板無力症出血。
• 主要風險是血栓，因此建議僅用於標準治療失敗的重度出血。
• 新生兒使用已有報告，新生兒的血栓風險似乎高於較大兒童。
• 但沒有共識：另一研究顯示，出血及／或凝血異常新生兒使用 rFVIIa 的血栓事件盛行率為 7.5%，與接受新鮮冷凍血漿（FFP）的新生兒相近。

抗纖維蛋白溶解劑

• 可能有幫助，尤其在日後處理鼻出血與經血過多。

血小板輸注與局部措施

• 上述措施無效的重度出血，應輸血小板以提供功能正常的血小板。多數功能缺陷輕微，永遠不需要；但 Bernard-Soulier 與 Glanzmann 等較嚴重疾病，血小板輸注可能救命。
• 風險與其他病人相同，但有一項重要例外：這兩種疾病的病人有同種免疫（alloimmunization）風險，會分別產生抗 GPIb 與抗 GPIIb/IIIa 抗體；一旦產生，之後的輸注可能無效。
• 因此除危及生命的出血外，必須避免對這些病人輸注血小板，因為這項治療一生可能只能使用一次。
• 最後，局部措施對出血處理極為重要。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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