新生兒紅血球疾病Neonatal Erythrocyte Disorders

胎兒與新生兒的正常紅血球生理 Normal Erythrocyte Physiology in the Fetus and Newborn

胎兒紅血球生成 Fetal Erythropoiesis

造血部位的三段轉移

胚胎與胎兒造血系統要一邊配合不斷變化的解剖與環境、一邊支持其發育。紅血球生成依序發生在卵黃囊（胚外造血）、肝臟、骨髓三處。

1. 卵黃囊（2–10 週最活躍）最早的細胞波源自卵黃囊血島（blood islands），滿足胚胎當下需求。最先出現的是形態特殊的大型有核紅血球，稱為「原始紅血球（primitive erythrocytes）」。卵黃囊也是第一波「定型紅血球（definitive erythrocytes）」，即紅血球—骨髓系前驅細胞（erythro-myeloid progenitors, EMPs）的來源；EMPs 最後會種植到肝臟並在該處分化。
2. 肝臟（第一孕期之後成為主力）胎肝要到第一孕期過後才成為紅血球與其他造血細胞的主要來源。之後肝臟功能慢慢由造血轉為代謝。
3. 骨髓（約第 18 週開始，第 30 週成為主力）骨髓約於第 18 週開始製造紅血球，到胎齡第 30 週成為最主要的造血器官。足月時幾乎所有紅血球都由骨髓製造，但肝臟仍有低度造血持續到出生後頭幾天。

• 年紀較大的血液疾病病人（如骨髓纖維化、再生不良性貧血、嚴重溶血性貧血），胎兒期的造血部位偶爾會重新活化。

紅血球生成素的角色與來源轉移

• 調控胚胎造血的生長因子與細胞激素仍有爭議；動物研究顯示，它們與日後調控幹細胞增生分化的因子不同。
• 子宮外生活的紅血球生成部分受 EPO 調控，EPO 是主要由腎臟製造的體液性造血刺激因子。EPO 在發育中胎兒的角色尚未完全釐清，但一般認為它不影響最早期的卵黃囊造血。
• 近十年內確定神經嵴細胞（neural crest cells）是 EPO 最早的製造部位。神經嵴與神經上皮細胞在循環建立前就開始製造 EPO，要到約第 20 天第一次心跳時才送達卵黃囊。因此第 20 天之前的原始紅血球生成不依賴 EPO。
• EPO 製造部位隨造血部位轉移：神經性 EPO 製造細胞 → 胚胎晚期的胎兒肝細胞（以旁分泌方式作用）→ 自妊娠第 30 週開始逐漸轉移到腎臟纖維母細胞（腎性 EPO 製造細胞）。
• 第三孕期可在胎兒血液與羊水測得 EPO，濃度隨週數直接上升，故足月兒的 EPO 明顯高於早產兒；這種差異可能反映妊娠晚期有某種程度的胎兒缺氧。
• 胎盤功能不良、胎兒貧血、母體缺氧時 EPO 效價也上升。

母體因素對胎兒造血的影響

• 母體 EPO 不影響胎兒紅血球生成：動物研究顯示 EPO 不通過胎盤；人類以輸血造成母體紅血球增多、使母體 EPO 下降，對胎兒造血沒有影響。
• 母體營養狀態不是胎兒造血的重要調節因子：鐵、葉酸、維生素 B₁₂ 在一定限度內不論母體儲存多寡都會被胎兒攝取。研究顯示重度缺鐵的婦女，所生孩子的全身血紅素含量正常。

胎盤鐵運輸與「血紅素優先、腦鐵犧牲」

• 母胎鐵恆定研究多聚焦於胎盤，發現其有受精密調控的鐵運輸機制。母體缺鐵時，胎盤多種蛋白表現上升，包括二價金屬轉運蛋白 1（DMT1）、運鐵蛋白受體 1（TFR1），較嚴重缺鐵時還有 ferroportin（FPN）。
• 然而近期研究提示，胎盤自身取得鐵優先於供給胎兒。這與母體缺鐵和早產、低出生體重、免疫功能受損、多種神經行為影響等不良結果的相關性相符。
• 臍帶血血紅素與臍帶血鐵蛋白可能無法準確反映新生兒全身鐵儲存。新生兒的鐵被優先用於合成血基質（heme），維持全身血紅素含量正常，代價是犧牲腦部的鐵供應。

妊娠期紅血球指數的變化

• 血紅素、血比容、紅血球數在胎兒期持續上升（Table 69.1）。
• 胎兒早期製造的紅血球極大（MCV 180 fL）、血紅素含量高（MCH 60 pg/cell）；兩者隨妊娠下降，但平均紅血球血紅素濃度（MCHC）無明顯改變。即使到出生，MCV 與 MCH 仍高於年長兒與成人。
• 妊娠早期有許多有核紅血球與網狀紅血球，比例隨胎兒成熟下降。
• 第三孕期血紅素製造大增：濃度上升，更重要的是體重、血量、全身血紅素量在此期間增為三倍。胎兒鐵累積與全身血紅素量平行，所以出生時的鐵稟賦（iron endowment）與全身血紅素量及妊娠長度直接相關；足月兒的鐵多於早產兒。

出生時的紅血球生理 Red Blood Cell Physiology at Birth

從相對缺氧到造血下調

• 子宮內送達組織的血液 Po₂ 僅為成人的三分之一到四分之一。這種相對缺氧可能是出生時 EPO 含量高、並有活躍造血徵象（有核紅血球、網狀紅血球增加）的原因。
• 肺成為氧的來源後，血紅素氧飽和度升到 95%，造血下降。
• 出生後 72 小時內 EPO 測不到、有核紅血球消失；到第 7 天網狀紅血球降到 <1%。

出生後數小時血紅素上升與胎盤輸血

• 出生後頭幾小時血紅素濃度升到高於臍帶血值：既有相對上升（血漿量減少），也有絕對上升（胎盤輸血，placental transfusion）。
• 臍靜脈在臍動脈收縮後仍長時間暢通，所以新生兒位置低於胎盤時會發生胎盤血輸入。
• 胎盤約含 100 mL 胎兒血（相當於嬰兒血量的 30%）。出生 15 秒內約 25% 的胎盤血進入新生兒，到 1 分鐘時已輸入 50%。斷臍時間因此直接決定新生兒血量。

胎兒與新生兒血紅素功能 Fetal and Neonatal Hemoglobin Function

氧運輸的決定因素

• 胎兒血紅素（hemoglobin F）是子宮內的主要血紅素，血紅素 A 是子宮外的正常血紅素。單一紅血球可同時含 F 與 A，比例隨妊娠週數與出生後年齡而異。兩者的一大差別在氧運輸。
• 氧運送到周邊組織受血液攜氧容量、心輸出量、血紅素—氧親和力調節。
• 攜氧容量與血紅素濃度成正比（1 g 血紅素結合 1.34 mL 氧）。攜氧容量明顯下降時，心輸出量代償可維持正常氧輸送。
• 血紅素 A 在動脈 Po₂ 100 mm Hg 時飽和度 95%，在靜脈端降到 70%–75%（原文此處印靜脈 Po₂ 4 mm Hg，見章末）。動靜脈氧含量差即可釋出的氧量。
• 親和力上升時，同一 Po₂ 下結合的氧較多：親和力高 → 氧輸送減少；親和力低 → 釋氧到周邊增加。

2,3-DPG 的悖論

• 溶液中血紅素 A 的氧親和力高於血紅素 F；但全血結果相反，正常兒童（血紅素 A）的氧親和力低於新生兒血（血紅素 F）。
• 關鍵是紅血球代謝中間產物 2,3-二磷酸甘油酸（2,3-diphosphoglycerate, 2,3-DPG）：它與血紅素 A 作用，降低氧親和力、促進釋氧；胎兒血紅素與 2,3-DPG 幾乎沒有明顯作用，因此含 F 的細胞親和力較高。
• 胎兒紅血球的高親和力有利於在胎盤從母血攝氧。

出生後的變化

• 出生後數月，嬰兒血的氧親和力變得與年長兒相同（Fig. 69.2）；這是因為血紅素 F 減少、會與 2,3-DPG 作用的血紅素 A 增加。
• 第一週內氧輸送（動靜脈氧含量差）上升，攜氧容量（血紅素濃度）卻下降（Fig. 69.3）；這主要反映嬰兒血氧親和力下降。
• 早產兒血的氧親和力高於足月兒，且正常的出生後變化（親和力下降、氧輸送上升）發生得慢得多。

胎兒紅血球與母體免疫耐受

• 較近才被認識的角色：母體免疫耐受（maternal immune tolerance）。小鼠模型顯示 CD71⁺ 紅血球系細胞在母體側與胎兒側都有免疫抑制作用。
• 懷孕小鼠與孕婦的周邊血 CD71⁺ 紅血球系細胞比例高於未懷孕者；胎盤組織（母胎界面）局部也有上調。
• Delyea 等人的研究提示：胎兒 CD71⁺ 細胞經由調節 L-arginine 濃度與特定部位表現 PDL-1，在同種異體妊娠所需的免疫耐受中扮演重要角色。

胎兒與新生兒貧血 Anemia in the Fetus and Newborn

病史與臨床線索 History and Clinical Clues

• 貧血原因常可由病史與身體檢查判定。重點：家族史（貧血、膽石症、不明黃疸、脾腫大）、母親病史（尤其感染）、產科史（過去妊娠、妊娠長度、分娩方式與困難度）。
• 貧血出現的年齡有診斷價值：

1. 出生時明顯貧血通常來自失血或同種免疫溶血（alloimmune hemolysis）。
2. 24 小時後內出血與其他溶血原因較常見。
3. 數週後可由多種情況造成，包括血紅素 β 鏈合成異常、紅血球再生低下疾病、嬰兒或早產兒的生理性貧血。

• 慢性失血：可能只有蒼白，沒有其他窘迫表現。
• 急性失血：可造成低血容性休克，臨床狀態近似嚴重新生兒窒息。
• 溶血性貧血：黃疸常超過預期程度；常合併肝脾腫大；先天感染所致者可有其他特徵。

貧血的評估 Evaluation of Anemia

Table 69.2 依身體檢查與基本檢驗提供簡易分類。

紅血球數、血紅素、血比容與紅血球指數

• 新生兒期紅血球數值的變異比人生任何時期都大，貧血診斷必須依妊娠週數與出生後年齡的「正常值」判定。
• 健康足月兒臍帶血平均血紅素介於 14–20 g/dL（Table 69.3）。出生後血紅素上升（相對：血漿量減少；絕對：胎盤輸血）。
• 出生後頭幾小時血紅素未上升，可能是出血性貧血的最初徵象。
• 第一週結束時的紅血球數值與出生時幾乎相同，所以出生第一週的貧血定義為血紅素 <14 g/dL。
• 這段期間血紅素明顯下降提示出血或溶血。例：足月兒出生血紅素 18.5 g/dL，第 7 天 14.5 g/dL 即屬異常。
• 早產兒第一週血紅素正常會略降。第一週之後，足月與早產兒血紅素都會下降（見後文生理性貧血）。

• 低色素與小球性通常同時出現，源於血紅素製造缺陷。新生兒低色素小球性可見於缺鐵與地中海貧血（α 及 γ 地中海貧血）。
• 早產兒 MCV 與 MCH 都較高（Fig. 69.4）。

採血部位的影響

• 微血管血的血紅素與血比容高於同時抽取的中心靜脈血（可達 20%）。溫熱肢體取得「動脈化微血管血（arterialized capillary blood）」可縮小差距。
• 急性出血時周邊血管強烈收縮，必須取中心靜脈檢體。

網狀紅血球計數 Reticulocyte Count

• 兒童與較大嬰兒：循環紅血球的 1%–2%。
• 足月兒：出生時 3%–7%，7 天內降到 <1%。
• 早產兒：出生時較高（6%–10%），且可能較久才下降。
• 有核紅血球：足月兒一般在第 3 天消失，早產兒在 7–10 天消失。
• 網狀紅血球增多或有核紅血球持續存在，提示可能有出血或溶血。沒有貧血但有缺氧時，也可有網狀紅血球與有核紅血球釋出增加。

周邊血抹片 Peripheral Blood Smear

• 對貧血診斷極有價值：評估紅血球大小形狀，以及白血球、血小板異常。
• 年長兒紅血球約如小淋巴球細胞核大小，新生兒略大。
• 血紅素化程度看中央蒼白區：正常紅血球約為細胞直徑的三分之一，低色素細胞超過二分之一。
• 球形紅血球（spherocytes）：完全沒有中央蒼白區。
• 網狀紅血球較大、略帶藍色，可由此估計增多程度。

直接抗球蛋白試驗 Direct Antiglobulin Test

• 新生兒溶血性貧血大多來自同種免疫（isoimmunization）。
• 直接抗球蛋白試驗（DAT，舊稱 direct Coombs）：偵測紅血球上的抗體。
• 間接抗球蛋白試驗（舊稱 indirect Coombs）：偵測血漿中的抗紅血球抗體。

貧血的處置 Management of Anemia

輸血量估算

血品選擇

• 單純貧血（如溶血）需輸血時，首選濃厚紅血球。
• 貧血合併急性失血造成的低血容：須迅速擴張容積，使用濃厚紅血球加生理食鹽水或膠體（如 5% 血清白蛋白，分開輸注）。
• 過去常用新鮮冷凍血漿調製「全血」的做法已不被接受，因增加捐血者暴露與傳染病風險。
• 非緊急輸血需稀釋濃厚紅血球時，首選等張食鹽水。
• 小於 2 天的新鮮血可降低高血鉀風險，較理想，但通常取不到；可接受的替代品是小於 4–5 天的濃厚紅血球，氧輸送足夠。
• 高血鉀可藉食鹽水洗滌紅血球一次後再以生理食鹽水回溶來預防；一般小量單純輸血不需洗滌，因血漿量小，鉀濃度上升的毒性影響很小。

抗凝保存液

• 濃厚紅血球血比容通常 65%–80%。2,3-DPG 可維持接近正常長達 12–14 天，對急性缺氧或大量輸血的嬰兒有利。原文另提血比容範圍 55%–65%，有利於輸注時流動（見章末）。
• 最新的 AS-3 製劑即使保存至 42 天，只要每次是小量輸血，新生兒耐受良好。
• 大量輸血（≥20 mL/kg）時，理論上擔心胎兒／新生兒腎臟與肝臟暴露於具潛在毒性濃度的添加物（腺嘌呤、甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、檸檬酸、磷酸）。至今沒有試驗評估輸血需求增加時這些添加液的安全性，許多機構在某些情境仍使用。
• 2015 年調查美國 21 個機構，新生兒大量輸血使用：AS-3 紅血球 43%、AS-1 紅血球 29%、CPD 或 CPDA 28%。以新鮮血或重新洗滌已照射血袋來降低高血鉀機會。

減少捐血者暴露

• 目的：降低輸血相關感染。
• 有效方式：把單一捐血分裝供同一新生兒多次使用、把一袋血用到效期、採嚴格輸血閾值、較大的輸血量。

輸血傳播巨細胞病毒（CMV）

• 出生體重 <1250 g 的早產兒特別容易因輸血發生嚴重 CMV 感染，尤其母親血清陰性、缺乏免疫力者。
• 策略一：血清陰性捐血者血品。但成人約 40%–60% 血清陽性，供應有限。
• 策略二：CMV 主要存於白血球，用高效率減白過濾器去除白血球可防止傳播，已證實有效。
• CMV 血清陰性血的潛在缺點：大量輸給 CMV 陽性嬰兒時稀釋其抗體，增加院內感染 CMV 的易感性。
• 目前多數新生兒單位使用減白紅血球，而非仰賴 CMV 陰性血品。
• 一項 539 名嬰兒的前瞻世代研究證實減白且血清陰性血品有效，但哪類病人該用哪種血品仍有不少爭議。2016 年美國血庫協會臨床輸血醫學委員會決定不就此發布指引；2015 年實施、2018 年發表的美國實務調查也反映出這種分歧。

輸血相關移植物抗宿主反應（GVH）

• 輸血後罕見，主要見於特定高風險新生兒：血品中的活淋巴球須能植入並攻擊受血者組織上的外來抗原。
• 高風險族群：先天或後天細胞免疫缺陷；胎兒期接受子宮內紅血球或血小板輸注；子宮內輸血後又接受換血；接受一等親指定捐血（基因相似可能增加植入機會）。
• 紅血球與血小板以最少 1500 rads 照射，已證實可有效預防。
• 極早產兒在無已知危險因子下仍有輸血後 GVH 的報告，促使多數新生兒單位對所有紅血球血品進行照射。

胎兒與新生兒貧血的原因：出血性貧血 Causes of Fetal and Neonatal Anemia: Hemorrhagic Anemia

臨床表現與處置 Presentation and Treatment

• 貧血常來自胎兒失血、產科併發症出血、與產傷相關的內出血（Box 69.1）。早產兒常見反覆抽血造成的醫源性貧血。
• 臨床表現取決於失血量與急性程度。

• 胎兒出血：自發性胎母出血、羊膜穿刺後出血、雙胞胎輸血、臍帶繞頸。
• 胎盤出血：前置胎盤、胎盤早剝、多葉胎盤（前置血管）、臍帶帆狀附著、剖腹產切到胎盤。
• 臍帶出血：急產時臍帶斷裂、過短或纏繞的臍帶斷裂。
• 產後新生兒出血：臍部出血、頭血腫與頭皮出血、肝或脾破裂、後腹腔出血、瀰漫性肺泡出血。

慢性失血的輸血原則

• 僅在有臨床窘迫（心跳快、呼吸快、躁動、餵食困難）時才補充紅血球。多數情況把血紅素提高到 10–12 g/dL 即可消除貧血的症狀徵象。
• 重度貧血嬰兒常處於心衰竭邊緣，輸血要非常慢（2 mL/kg/h）。若出現鬱血性心衰竭徵象，應先給速效利尿劑（furosemide 1 mg/kg 靜脈注射）再繼續輸血。
• 替代方式：以濃厚紅血球做部分換血，既提高血紅素，又沒有增加血量誘發心衰竭的危險。

急性失血與呼吸窒息的區別

• 呼吸問題的嬰兒給予輔助通氣與氧氣後明顯改善；貧血新生兒幾乎沒有變化。
• 重度貧血不會發紺：血紅素太低，臨床發紺需要至少 5 g/dL 去氧血紅素。
• 極重度貧血合併缺氧時，未交叉配合的 O 型 Rh 陰性紅血球是可接受的替代。
• 急性外出血造成低血容性休克者，治療後通常明顯改善；反應差見於持續內出血的新生兒。

胎兒出血 Fetal Hemorrhage

• 明顯出血進入母體循環見於約 8% 妊娠，是最常見的胎兒出血形式之一。多數失血量小，但 1% 妊娠胎兒失血可超過 40 mL。
• 胎母出血偶見於羊膜穿刺與胎盤損傷之後，但貧血僅見於穿刺失敗或有血性穿刺證據時；因此曾接受羊膜穿刺的母親所生嬰兒應密切觀察貧血徵象。
• 影響不一：大量急性出血可致低血容性休克；較慢的慢性失血造成缺鐵的低色素小球性貧血。有些嚴重慢性胎兒貧血（血紅素低至 4–6 g/dL）的新生兒症狀輕微。

診斷

• 須檢查母血中是否有胎兒細胞。
• Kleihauer-Betke 法：差異性洗脫血紅素 A（血紅素 F 保留）後，染色顯微鏡檢查母血。
• 流式細胞術：可能較準確，但較不普及；使用抗胎兒血紅素抗體（有時併用抗碳酸酐酶抗體）或抗 D 抗原抗體區分胎兒與成人紅血球。
• 造成明顯新生兒貧血約需失血 50 mL；此量超過母體血量的 1%，因此母血中的胎兒細胞容易偵測。
• 陷阱一：母親合併血紅素 F 升高的血紅素病（鐮刀型貧血、β 地中海貧血、遺傳性胎兒血紅素持續存在 HPFH）時，依賴血紅素 F 的檢驗無效。
• 陷阱二：胎母 ABO 不合可快速清除胎兒紅血球，掩蓋大量出血；所以一懷疑胎兒出血就應儘快採母血。

雙胞胎輸血 Twin-Twin Transfusion

• 單卵雙胞胎之間輸血可造成捐血者貧血、受血者紅血球增多。
• 明顯出血只見於單絨毛膜單卵雙胞胎（約占單卵雙胞胎 70%）。最常見形式為慢性雙胞胎輸血症候群（TTTS），見於 10%–15% 單絨毛膜妊娠。
• 機轉：單絨毛膜胎盤的血管吻合。貧血的捐血者通常較小，出生體重差異 >20%。受血者常羊水過多，捐血者羊水過少。
• 診斷：雙胎羊水過少（<2 cm）／羊水過多（>8 cm）序列，且無其他造成羊水量不一致的疾病；閾值隨週數而異。
• 保守處置子宮內死亡率高（約 63%），促使發展胎兒治療：減壓羊膜穿刺、雷射凝固血管吻合、羊膜中隔破開、選擇性減胎。
• 雷射凝固 1990 年首度描述，經多次技術改良，現被視為多數 TTTS 的最佳治療。

胎盤失血 Placental Blood Loss

• 妊娠期胎盤出血常見，但多來自胎盤母體側。
• 前置胎盤：覆蓋子宮頸內口的胎盤很薄，常導致胎兒失血。
• 多葉胎盤：葉間血管極脆弱，分娩時易受傷。
• 前置血管（vasa previa）：這類連接血管之一覆蓋子宮頸內口，分娩時易破裂。
• 胎盤早剝：通常造成胎兒缺氧與死亡，部分存活者可重度貧血。
• 剖腹產意外切到胎盤也會出血；所有剖腹產後都應檢查胎盤有無損傷。

臍帶出血 Umbilical Cord Bleeding

• 正常臍帶耐受輕微創傷、不出血；早產兒臍帶較弱，易破裂出血。
• 急產時臍帶張力急速上升可造成斷裂、嚴重急性失血。
• 臍帶過短或纏繞、臍血管異常（胎盤帆狀附著）也易破裂出血。
• 受傷臍帶出血快，但因動脈收縮通常很快停止。
• 應一律檢查臍帶有無異常或受傷，尤其是無人接生的急產後。

出生後出血 Hemorrhage After Delivery

• 產傷偶爾伴隨內出血。特徵：出生後 24–48 小時內無症狀，之後才出現貧血表現。
• 頭血腫（cephalhematoma）：可大到造成貧血，並因血液再吸收造成高膽紅素血症。
• 帽狀腱膜下出血（subgaleal hemorrhage）：少見，有時發生於真空吸引分娩後。不像頭血腫，出血不受骨膜限制，範圍可很廣。
• 腎上腺與腎臟出血：偶見於困難的臀位分娩後。
• 脾破裂出血：最常合併脾腫大，如胎兒紅血球母細胞增多症（erythroblastosis fetalis）。
• 肝出血：通常在被膜下，可無症狀；被膜破裂造成血腹與低血容性休克。原本健康的嬰兒突然休克，伴右上腹腫塊漸大、叩診移動性濁音、腹部 X 光有游離液體時應懷疑。與胎母或臍血管急性失血不同，肝出血對補血反應通常差。
• 瀰漫性肺泡出血：罕見但危及生命，病因大致分三類：免疫疾病、心血管原因、非免疫非心血管原因。
• 醫源性失血：尤其是早產兒，抽血需求隨週數下降與病情加重而上升。出生後數週到數月抽走的總血量常超過其全身血量。

溶血性貧血：總論與免疫性溶血 Hemolytic Anemia and Immune Hemolysis

溶血性貧血總論 Hemolytic Anemia: Overview

• 紅血球壽命：兒童與成人 100–120 天；足月兒 70–90 天；早產兒 50–80 天。溶血性貧血進一步縮短壽命，原因多樣（Box 69.2）。
• 血管外溶血（extravascular）：巨噬細胞辨認異常紅血球膜而破壞。
• 血管內溶血（intravascular）：紅血球在循環中直接受損，釋出血紅素。多數個案兩者都有某種程度參與。
• 較大嬰兒與兒童對破壞增加的反應是造血加強；若製造能追上破壞，可能幾乎無貧血。此種代償良好的溶血主要表現為破壞增加（高膽紅素血症）與造血增強（網狀紅血球增多）。
• 新生兒早期血液攜氧能力較高，輕度溶血時可能抑制代償造血，所以超過新生兒正常值的高膽紅素血症可能是溶血唯一明顯的表現。但明顯溶血時通常仍有某種程度的網狀紅血球增多。

• 免疫疾病：同種免疫（Rh、ABO 不合）；母體免疫疾病（自體免疫溶血性貧血、全身性紅斑狼瘡）；藥物（penicillin）。
• 後天紅血球疾病：感染（CMV、弓形蟲、梅毒、細菌敗血症）；瀰漫性與局部血管內凝血、呼吸窘迫症候群。
• 遺傳性紅血球疾病：膜缺陷（遺傳性球形、橢圓形紅血球症）；酵素異常（G6PD、丙酮酸激酶）；血紅素病（α 地中海貧血症候群、γ/β 地中海貧血）。

免疫性溶血 Immune Hemolysis

• 母體抗胎兒紅血球抗原的抗體經胎盤傳遞，是新生兒溶血最常見的原因。起因是母親對遺傳自父親的胎兒紅血球抗原致敏；溶血只發生在胎兒。
• 臨床範圍：輕微貧血與高膽紅素血症，到重度貧血合併胎兒水腫（hydrops fetalis）。
• 在 Rh 致敏能有效預防之前，新生兒溶血病每年造成美國超過 10,000 人死亡。
• 1968 年 IgG 與抗 Rh(D) 獲准用於 RhD 陰性婦女的常規產後預防。全球 RhD 同種免疫率由 16% 降到約 2%，1977 年再加上產前給藥後降到 <0.5%（Fig. 69.5）。
• 在免疫預防取得不易的地區，Rh 不合仍會發生。
• 美國的同種免疫溶血多為 ABO 母胎不合，較少部分來自 Kell、Duffy、Kidd 與其他 Rh 抗原（如 c、E）致敏。

Rh 溶血病：胎兒紅血球母細胞增多症 Rh Hemolytic Disease: Erythroblastosis Fetalis

Rh 血型遺傳基礎

• Rh 抗體在典型紅血球母細胞增多症中的角色於 1941 年闡明。
• Rh 血型有超過 50 種血清學定義的抗原，都由 RHD 與 RHCE 編碼。兩基因位於第 1 號染色體，核苷酸序列同源 92%、胺基酸相似 96%，方向相反排列。
• RHCE 編碼 C/c 與 E/e 蛋白及其變異；RHD 編碼 RhD 蛋白及其變異。最常見的異構型是 D、C、c、E、e。
• Rh 陽性紅血球帶 D 抗原，可為同型合子（DD）或異型合子（Dd）；Rh 陽性白人約 44% 為 DD、56% 為 Dd。
• 小寫 d 僅表示缺少 D（Rh 陰性）；沒有「d」抗原，也沒有「抗 d」血清。
• 多數 Rh 陰性者兩條染色體的 RHD 基因都缺失。
• Rh 陰性頻率：白人較高（15%），黑人較低（5%），亞洲人幾乎沒有。
• 基因型也因族群而異：黑人的 RhD 陰性者僅 18% 為缺失同型合子，較常見 RHD 變異，導致不完全或雜合 D 抗原（RHD 偽基因），或完全不表現（表型 D 陰性）。前者可造成「weak D」（舊稱 D^u 陽性）的抗體檢測結果。
• 這與產科照護相關：基因型可預測哪些婦女可視為 D 陽性、哪些應以抗 D 免疫球蛋白處置。

致病機轉（依序）

1. Rh 陰性母親懷 Rh 陽性胎兒（胎兒紅血球最早在妊娠 38 天就表現 D 抗原）。
2. 胎兒紅血球滲入母體循環。
3. 母體對 D 抗原致敏。
4. 母體抗 D 抗體產生並經胎盤進入胎兒循環。
5. 抗體附著於 Rh 陽性胎兒紅血球，帶抗體的紅血球被破壞。

• 第一胎發生 Rh 溶血病罕見（1%），之後每一胎明顯增加。第一胎就明顯溶血表示母親先前已接觸 Rh 陽性紅血球，偶爾是因過去誤輸 Rh 陽性紅血球，或輸入含 Rh(D) 紅血球的其他血品（如血小板）。
• 少量胎兒紅血球整個妊娠期都會進入母體，但造成致敏的主要胎母出血發生在分娩時。增加出血量的因素：剖腹產、多胎、前置胎盤或胎盤早剝出血、徒手剝離胎盤等。
• 其他產前事件（自然或人工流產、侵入性處置、母體腹部外傷、子宮外孕等）造成的胎母出血，只占 Rh 同種免疫的 1%–2%。
• 一旦致敏，下一胎再接觸 Rh(D) 紅血球會引發回憶反應（anamnestic response），母體抗 D 效價上升；此時抗 D 免疫球蛋白已無法預防或減輕胎兒溶血。

已致敏婦女若想再懷孕（可用自己的配子）

• 使用代孕者（gestational carrier）。
• 父親為 RHD 異型合子時，做著床前基因檢測，選擇 RHD 陰性胚胎。
• 父親為 RHD 同型合子時，使用 D 陰性捐精者的精子受精。

預防

• Rh 同種免疫死亡率下降的主因是 Rh 免疫球蛋白。早期重要觀察：胎母紅血球轉移主要在分娩時；ABO 不合妊娠（母 O、胎 A 或 B）的 Rh 溶血病頻率低得多，因母體抗 A、抗 B 在致敏發生前就破壞胎兒紅血球。
• 所有孕婦第一次產檢都應做 ABO、Rh 血型與抗體篩檢。
• Rh 陰性且胎兒為或可能為 Rh 陽性者，建議於妊娠 28 週、D 陽性嬰兒分娩後 72 小時內，以及可能增加胎母出血的產前事件後給抗 D 免疫球蛋白。
• 28 週給藥前應重複抗體篩檢，因母親在這段期間有小幅致敏風險。
• 以母血漿胎兒游離 DNA 判定胎兒 Rh 的非侵入方法已上市，敏感度 99.3%、特異度 98.4%，但尚未成為標準照護。
• 分娩時給抗 D 免疫球蛋白前做玫瑰花結試驗（rosette test）篩檢過量胎母出血，判斷常規劑量是否足夠；陽性時接著做定量檢查（Kleihauer-Betke 或流式細胞術）。可疑個案（胎盤早剝、新生兒貧血）可用 Kleihauer-Betke 定量胎兒出血量。

已致敏妊娠的病理與監測

• 已致敏的 Rh 陰性孕婦不應給抗 D 免疫球蛋白。
• 胎兒若為 Rh 陽性，母體抗 D 經胎盤造成胎兒紅血球 DAT 陽性；視吸附的抗 D 量，發生不同程度溶血，造成貧血、肝脾腫大、膽紅素生成增加。
• 子宮內膽紅素經胎盤移到母體，所以高膽紅素血症要到出生後才成問題；此時因肝臟結合酵素不成熟與腸肝循環增加而上升。
• 對胎兒最大的威脅是重度貧血導致水腫與子宮內死亡。
• 通常連續追蹤母體抗 D 效價到「臨界效價（critical titer）」；此時認為胎兒有風險。這只是篩檢，即使胎兒 Rh 陰性效價也可能上升；達臨界後以中大腦動脈收縮期峰值流速（MCA-PSV）等方法評估胎兒貧血。

• Rh 病嬰兒可有明顯肝脾腫大，源於髓外造血與帶抗體紅血球的滯留。
• 抗 Rh(D) 預防成功後，熟悉換血的醫療人員越來越少。重要併發症包括感染、導管相關、代謝、心血管、血液方面。
• 換血後的嬰兒，「生理性」貧血最低點的血紅素常低於正常，至少追蹤血紅素 2 個月。可能原因：部分抗 D 抗體持續破壞嬰兒自身 Rh(D) 陽性紅血球；換血用的成人紅血球氧親和力低、氧輸送強，抑制了對缺氧的造血反應。
• 部分研究提示重組人類紅血球生成素（rHuEPO）可能減輕這種遲發貧血，但不一定有效。

胎兒水腫機轉

• 原歸因於重度貧血引起的高輸出性心衰竭，但理解仍不完整。
• 另兩項貧血後果可能參與水腫：肝功能不良致低白蛋白血症、膠體滲透壓下降；組織缺氧致微血管滲漏症候群。

高風險胎兒的辨識

• 已致敏 Rh 陰性婦女抗 D 效價上升，是胎兒可能受威脅的良好血清學指標；過去曾有抗 D 新生兒溶血病也提示本胎可能有風險。
• 知道胎兒 Rh 血型有助於排除 Rh 陰性（無風險）胎兒：可經臍帶穿刺直接驗型，或用羊水細胞、絨毛取樣、母血游離胎兒 DNA 的分子方法判定基因型。胎兒為 Rh 陰性時不需再監測。
• 母體 IgG 抗 D 效價上升表示致敏，但無法準確預測胎兒溶血嚴重度。

胎兒貧血的評估

• 過去：間接抗球蛋白試驗超過臨界值（1:16 到 1:32）時，羊膜穿刺以分光光度法估計羊水膽色素（450 nm 光密度偏差，ΔOD450nm）；對胎齡作圖與第三孕期胎兒溶血嚴重度相關良好，兩次以上數值的趨勢更可靠。
• 超音波水腫徵象是相對晚期的表現，常要到血紅素低於同週數常模超過 7 g/dL 才出現。
• MCA Doppler 峰值流速反映重度貧血時血液黏度較低，已成多數中心的標準照護。
• 與 ΔOD450nm 比較的一項研究：45% 嬰兒在臍帶穿刺時有重度貧血（血紅素低於同週數平均至少 5 個標準差）。MCA Doppler 準確度 85% vs 76%、敏感度 88% vs 76%，作者認為可能避免超過 50% 的侵入性處置。

1. 20–22 週重度受影響胎兒最早可在此時水腫。
2. 18 週起MCA Doppler 最早可開始，但較常約 24 週開始，每 1–2 週重複，依週數校正正常流速（Fig. 69.6）。
3. 24–35 週MCA Doppler 超過 1.5 倍中位數（MoM，A 區）時需做臍帶穿刺，直接測血比容，並驗胎兒血型、DAT、網狀紅血球、總膽紅素。臍帶穿刺造成胎兒創傷與併發症的比率 <2%。
4. 35 週後羊膜穿刺評估胎肺成熟度與 ΔOD450nm。肺成熟時應考慮引產，以降低再次子宮內輸血或出生後為高膽紅素血症換血的風險。

子宮內輸血

• 臍帶穿刺時應備妥血品，必要時直接進行血管內輸血。
• 血品條件：O 型、RhD 與 S 陰性、CMV 陰性、採血後 <72 小時；常與母血做延伸交叉配合。照射為必須，許多中心也做減白。
• 輸血量一般約 20 mL/kg 估計胎兒體重，目標血比容 40%–50%。
• 完整處置流程見 Moise 2008。

子宮內輸血後的新生兒

• 常發生高膽紅素血症（結合型部分上升），常預告需要換血；反映溶血嚴重度及其對胎肝的影響。
• 部分個案貧血輕微或沒有；若產前輸入的 Rh 陰性紅血球仍占多數，DAT 可為陰性，嬰兒可能不需換血。
• 新生兒換血、羊膜穿刺、選擇性提早引產、子宮內輸血都促成 Rh 不合新生兒死亡率下降。

ABO 血型不合 ABO Incompatibility

• 機轉與 Rh 類似：母體抗 A 或抗 B 進入胎兒循環，與紅血球表面 A 或 B 抗原作用。
• A 型與 B 型者天然的抗 B、抗 A 主要是 IgM，不通過胎盤；O 型者的同種抗體還包括可通過胎盤的 IgG。因此幾乎限於 O 型母親懷 A 或 B 型胎兒，且常在第一胎就發生，無需先前致敏。
• 頻率：約 12% 妊娠有 ABO 不合，但 DAT 陽性只見於 3% 出生，明顯溶血見於 <1% 活產。
• 病情較輕的主因：A、B 抗原分布於許多紅血球以外的組織，通過胎盤的抗體只有一小部分結合紅血球，其餘被其他組織與血漿中可溶性 A、B 物質吸附。
• 偶有嚴重溶血。懷疑時務必排除其他抗體及非免疫溶血（如 G6PD 缺乏、遺傳性球形紅血球症）。
• 多數蒼白與黃疸輕微，肝脾腫大不常見。檢驗有輕至中度高膽紅素血症，偶有某種程度貧血。
• DAT 有時陰性，間接抗球蛋白試驗（新生兒血清加成人 A 或 B 型紅血球）較常陽性；這種悖論是因胎兒紅血球表面的型別抗原比成人少。
• 周邊血抹片有明顯球形紅血球，與遺傳性球形紅血球症無法區分。

處置

• 溶血通常輕微，以某種程度高膽紅素血症表現。部分嬰兒可能在黃疸明顯前就出院；出生後頭幾天必須密切監測黃疸與膽紅素。
• 多數用照光即可控制；少數控制不住者，以 O 型、Rh 及 S 相容紅血球換血。
• 2–3 週齡要再追蹤是否貧血。

次要血型不合 Minor Blood Group Incompatibility

• Rh 不合溶血病大幅下降後，Rh c、Rh E、Kell、Duffy、Kidd 不合所占比例由先前估計的 1%–3% 上升，Kell 致敏可高達 20%。
• 病理與 Rh、ABO 不合相似；少見主要反映這些抗原的抗原性較低。
• 診斷線索：溶血性貧血伴 DAT 陽性，但無 ABO 或 Rh 不合，且母親 DAT 陰性。
• 確診：在新生兒血清或紅血球洗脫液中鑑定特定抗體；以母血清對多種已知紅血球抗原檢測即可完成。
• 部分抗體（如 Kell）的效價與羊水結果可能低估胎兒溶血嚴重度。

母體疾病造成的免疫性溶血性貧血 Immune Hemolytic Anemia Due to Maternal Disease

• 孕期母親有自體免疫溶血性貧血或紅斑狼瘡時，IgG 抗體可被動傳給胎兒。
• 診斷線索：新生兒溶血、DAT 陽性、無 Rh 或 ABO 不合，且母親有抗球蛋白陽性溶血。
• 母親使用 prednisone 可能同時減少母體溶血與新生兒併發症風險。
• 如其他新生兒溶血，治療重點是預防重度高膽紅素血症與核黃疸（kernicterus）。

非免疫性後天溶血 Nonimmune Acquired Hemolytic Disease

感染 Infection

• 巨細胞包涵體病、弓形蟲、梅毒、細菌敗血症都可伴隨溶血性貧血。多數也有某種程度血小板減少，通常有肝脾腫大。
• 細菌敗血症時直接與間接膽紅素都可能上升。
• 感染造成溶血的機轉尚未明確；要靠其他臨床與檢驗的感染證據確認。可在新生兒早期出現，也可能延遲數週。

COVID-19

• COVID-19 感染與貧血有關，貧血多因素，但大部分可歸因於免疫破壞。
• 無症狀者、嚴重急性呼吸症候群的有症狀者、兒童多系統發炎症候群（MIS-C）都曾有自體免疫溶血性貧血報告；溫型與冷型凝集素疾病皆有描述。
• 新生兒感染途徑推測有三：經胎盤血行散播或羊水中病毒顆粒；分娩時接觸母體感染體液（分泌物或糞便）；出生後由受感染接觸者（任何照顧者）傳染。
• 懷疑母親產後傳染時，較可能經呼吸道分泌物而非母乳；美國兒科醫學會與世界衛生組織等都強力支持在疫情中保護哺乳。
• 新生兒 COVID-19 的貧血尚未廣泛描述。一例 8 週大嬰兒在 2 週大時接觸陽性家人，之後發生 MIS-C 合併腹瀉與貧血。
• 其他原因可能與疫情初期的保守處置（母嬰分離、早斷臍等）有關，這些可能使嬰兒易發生缺鐵性貧血。

破碎紅血球性貧血 Schistocytic Anemias

• 瀰漫性血管內凝血（DIC）的溶血成分源於纖維蛋白沉積於血管壁；紅血球碰到纖維蛋白被切碎，形成脆弱變形的破碎紅血球（schistocytes）。DIC 詳見本書他處。
• 胎盤微循環異常或大血管異常（如臍靜脈曲張）是先天破碎紅血球性貧血的罕見原因。

遺傳性紅血球疾病：膜缺陷與酵素異常 Hereditary Red Blood Cell Disorders: Membrane Defects and Enzyme Abnormalities

膜缺陷 Membrane Defects

• 紅血球膜疾病的共同點：顯性遺傳與紅血球形態異常（Fig. 69.7）。
• 紅血球的超微結構決定其功能與變形能力，依賴兩件事：脂質雙層的結構支撐，以及維持紅血球與環境間的陽離子梯度，後者建立紅血球的表面積／體積比（Fig. 69.8）。
• 改變膜結構組織的疾病：遺傳性球形紅血球症、遺傳性橢圓形紅血球症、遺傳性焦性異形紅血球症（pyropoikilocytosis）、東南亞卵圓形紅血球症。
• 改變膜運輸功能的疾病：過度水合遺傳性口形紅血球症、脫水遺傳性口形紅血球症（或 xerocytosis）、家族性假性高血鉀、cryohydrocytosis。
• 這些疾病使紅血球偏離雙凹形，最終溶血。除遺傳性球形紅血球症外都不常見。

遺傳性球形紅血球症 Hereditary Spherocytosis

機轉

• 特徵：周邊血抹片有球形紅血球。致病突變見於六個基因，編碼膜骨架的垂直成分：spectrin、ankyrin、band 3 或 band 4.2。多數突變為體染色體顯性。
• 這些蛋白量或質的缺陷，使骨架與脂質雙層的交互作用變弱，促進囊泡化、雙層片段流失，膜表面積逐漸喪失。
• 紅血球變圓、失去彈性，易困在脾臟並遭巨噬細胞攻擊，造成溶血。
• 5 歲後切脾，球形紅血球即使有骨架缺陷與異常形狀，壽命也能接近正常。

新生兒表現

• 範圍：極罕見的胎兒水腫與胎死，到完全代償、終身溶血（有網狀紅血球增多但無貧血）。
• 出生時貧血（Hgb <15 g/dL）見於 28%–43% 嬰兒。新生兒溶血或高膽紅素血症見於約半數。
• 常是過度的新生兒高膽紅素血症引起懷疑。
• 許多個案其他家人也受影響，符合體染色體顯性；20%–30% 為隱性遺傳，只有同型合子表現臨床特徵。偶爾未受影響家族出現新案例是自發突變。

診斷

• 高膽紅素血症或有溶血證據的嬰兒，抹片見球形紅血球時懷疑。
• ABO 不合也有球形紅血球。血型與 DAT 可支持 ABO 不合，但 DAT 偶爾陰性而誤導；此時評估家人有無球形紅血球症可指向遺傳性病因。
• 過去要等到至少 3 個月大才能確診（此時母體抗體與胎兒紅血球的干擾已消失），長年以滲透脆性試驗（osmotic fragility test）為「黃金標準」。
• 現在首選流式細胞術分析 eosin-5′-maleimide（EMA）標記紅血球。EMA 結合 band 3 與 Rh 相關蛋白等膜蛋白；HS 病人螢光通常為正常對照的三分之二。
• EMA 對新生兒的優勢：出結果快、血量少（幾微升）、輸血後仍可檢測、與同齡對照比較時新生兒期結果可靠。
• 敏感度 96.4%、特異度 94.2%。偽陽性見於遺傳性焦性異形紅血球症、東南亞卵圓形紅血球症、第 II 型先天性造血不良性貧血，以及自體免疫溶血性貧血。

治療

• 新生兒期主軸是處理高膽紅素血症；常見且可能到數日齡才達高峰。
• 症狀性貧血偶需輸血。
• 常見現象：出生後 20 天內出現短暫但嚴重的貧血，因持續溶血下 EPO 製造不足。出院後要仔細監測。
• 切脾是確定性治療，但不建議在 5 歲前進行，因嬰幼兒切脾後猛爆性包膜菌（如 Streptococcus pneumoniae）敗血症風險上升。全脾或部分切脾適應症已有指引回顧。

遺傳性橢圓形紅血球症 Hereditary Elliptocytosis

• 體染色體顯性、臨床異質的疾病群；突變在紅血球膜骨架蛋白（通常 spectrin 或 protein 4.1），削弱骨架蛋白交互作用，增加機械脆性。
• 異型合子：抹片常見橢圓形紅血球，但多數無溶血。
• 同型合子或複合異型合子：骨架減弱可足以造成明顯溶血，紅血球形態明顯異常，如同型合子橢圓形紅血球症或遺傳性焦性異形紅血球症。
• 日後為無症狀橢圓形紅血球症的嬰兒，新生兒期可有短暫異形紅血球症與溶血。這些嬰兒膜機械脆性明顯異常，可能因大量游離的紅血球內 2,3-DPG（胎兒血紅素存在的副產物）造成膜不穩定。
• 出生後胎兒血紅素下降，機械脆性減輕、溶血消失，形態由異形轉為橢圓形。
• 若不知嬰兒及家人的膜蛋白突變，出生時難以預測誰會短暫異形後恢復、誰會終身焦性異形紅血球症合併溶血。實務上等 4–6 個月，看是演變成一般橢圓形紅血球症，或慢性溶血與異形細胞持續。

紅血球酵素異常 Red Blood Cell Enzyme Abnormalities

遺傳性紅血球酵素病可造成高膽紅素血症、貧血與胎兒水腫。最常見的兩種是葡萄糖-6-磷酸去氫酶（G6PD）缺乏與丙酮酸激酶（PK）缺乏。

G6PD 缺乏 Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency

流行病學與遺傳

• 性聯遺傳，全球影響數百萬人，尤其地中海國家、中東、非洲、亞洲。如同鐮刀型特質與地中海貧血，一般認為因對瘧疾有一定保護而變得常見。
• 多數病人只有發作時才溶血貧血；誘因包括感染、強氧化性藥物，或其他氧化物（蠶豆、萘、某些石化衍生物）。罕見情況下為慢性溶血，無明顯氧化壓力暴露也存在。
• 已知超過 400 種變異，並非都有臨床意義。世界衛生組織依酵素缺乏程度與溶血嚴重度分類。多數為錯義點突變，改變酵素功能。
• 基因在 X 染色體：男性缺乏者所有紅血球都受影響；女性受影響細胞比例不一，視萊昂化（lyonization）程度。所以溶血主要見於男性，女性少得多。

機轉

• 正常紅血球含大量還原型穀胱甘肽（GSH），是含硫氫基的三胜肽，作為細胞內抗氧化劑，中和氧化性藥物代謝物與吞噬細胞活化時釋出的活性氧。
• G6PD 缺乏紅血球由氧化型穀胱甘肽再生 GSH 的能力有限（Fig. 69.9），血紅素易受氧化傷害。
• 變性球蛋白沉澱形成 Heinz 小體，結合細胞膜，破壞其結構與功能；膜脂質過氧化可能也參與。最終結果是溶血。

• 蠶豆症機轉：蠶豆中高濃度 divicine 與 isouramil 生成活性氧。
• 孕婦與哺乳婦女接觸的某些誘發物可經胎盤或母乳傳給受影響的胎兒或新生兒，造成溶血。

診斷

• 感染或用藥時出現 DAT 陰性溶血性貧血時懷疑。
• 抹片偶見「咬痕細胞」（脾臟移除 Heinz 小體所致）；溶血發作時以 crystal violet 超活體染色可見 Heinz 小體。
• 篩檢試驗不如直接測紅血球 G6PD 活性敏感。
• 非裔美國人溶血發作剛過時，缺乏酵素的紅血球已被清除，活性可能測不出缺乏；常需日後再驗。
• DNA 分析可鑑定特定突變，但很少用於診斷。

新生兒表現

• 主要表現是高膽紅素血症，黃疸多於貧血，貧血很少嚴重。
• 不同於典型 Rh 相關高膽紅素血症，G6PD 缺乏的黃疸很少出生時就有，通常在第 2–3 天出現。多數個案為地中海、中東或亞洲裔。
• 多數個案沒有明顯外來氧化物暴露。
• 高膽紅素血症程度反映 G6PD 缺乏紅血球溶血帶給肝臟的膽紅素負荷，以及是否帶有造成 Gilbert 症候群的 UGT 變異。後者重要性在於：多數黃疸的 G6PD 缺乏新生兒並不貧血，且常缺乏溶血造成膽紅素生成增加的證據。
• 黃疸嚴重度差異大，由亞臨床到未治療時造成核黃疸。美國核黃疸登錄（1992–2004）顯示超過 30% 核黃疸個案與 G6PD 缺乏有關。

篩檢與治療

• 上述觀察引發應否全球將 G6PD 納入新生兒篩檢的問題。在薩丁尼亞等蠶豆症常見地區，新生兒篩檢有效降低日後蠶豆症發生率。
• 目前美國只有哥倫比亞特區與賓州要求新生兒 G6PD 篩檢。
• 治療：（1）照光或換血預防核黃疸；（2）症狀性貧血輸紅血球；（3）移除可能促成溶血的氧化物；（4）用本身不誘發溶血的藥物治療感染。
• 已知 G6PD 缺乏的嬰兒，有人主張單次肌肉注射血基質氧合酶抑制劑 tin-mesoporphyrin 預防重度高膽紅素血症。

丙酮酸激酶缺乏 Pyruvate Kinase Deficiency

• 體染色體隱性，見於所有族群。是 Embden-Meyerhof 糖解途徑缺陷中最常見者，但比 G6PD 缺乏罕見。文獻描述數百例，多為北歐裔，另有許多未發表個案。
• PK 是紅血球兩個生成 ATP 的酵素之一。非紅血球組織有其他途徑產生 ATP，所以臨床異常限於紅血球。
• 致病變異持續增加，目前遠超過 290 種；反映遺傳多樣性，溶血性貧血嚴重度因家族差異大。
• 多數在出生後數月內診斷；約 90% 有高膽紅素血症，46% 需換血。可發生死亡或核黃疸。曾有嚴重子宮內貧血與胎兒水腫報告。兩例新生兒以新生兒膽汁鬱積表現，進行性肝功能不良致致命肝衰竭。

診斷

• 黃疸新生兒有非免疫性溶血、無感染或溶血物暴露時應考慮。
• 先用血液抹片與適當檢查排除血紅素病與膜疾病，再測紅血球 PK 活性。
• 紅血球形態正常，偶見少量邊緣不規則的緻密細胞（echinocytes）。
• 異型合子臨床與血液學正常，但 PK 活性通常約為正常一半。確診前已輸血者，可測父母 PK 活性找出異型合子，協助診斷。

治療

• 新生兒期通常只需照光、必要時換血處理高膽紅素血症；偶需輸紅血球。
• 切脾可能降低溶血速率，但因切脾後感染風險高，嬰幼兒期應避免。
• 治療大多為支持性，許多病人需輸血與切脾。大型世代：250 人中 84% 至少輸血一次；52 名 5 歲以下病人約 50%（25 人）規則輸血。輸血依賴隨年齡減輕，甚至消失。
• 併發症與無效造血及輸血所致鐵過載、慢性溶血有關。
• 文獻已有 18 名病人接受造血幹細胞移植（HSCT），其中 16 人的適應症、方案與結果由 van Straaten 等描述。
• AG-348：口服 PKR 異位活化劑，提高 PK 活性與 ATP。第 II 期研究顯示多數病人有血紅素反應（較基線上升 >1 g/dL）；臨床反應至少部分取決於基因型。
• 基因治療：慢病毒載體遞送野生型 PKR 在小鼠模型成功矯正表型，第 II 期基因治療研究進行中。

血紅素疾病 Hemoglobin Disorders

血紅素的發育變化 Developmental Hemoglobin Switching

• 嬰兒期之後主要四聚體是血紅素 A（Hb A，α₂β₂）。要理解新生兒血紅素病，須先了解胎兒與新生兒期球蛋白合成的正常變化（Fig. 69.10）。
• 胚胎血紅素由 ζ（類 α）與 ε（類 β）鏈組成：Gower1（ζ₂ε₂）、Gower2（α₂ε₂）、Portland（ζ₂γ₂），分別占胚胎血紅素 50%、25%、25%。
• 正常情況下 ζ→α 與 ε→γ 的轉換在第一孕期末完成。ε 表現消退、γ 取代，Hb F（α₂γ₂）在妊娠 8 週成為胎兒主要血紅素。
• Hb F 比例在 28 週達高峰 90%，之後隨 β 球蛋白表現誘導而緩降。出生時約 75% 為 Hb F。
• 出生前製造的紅血球被替換後，Hb F 比例快速下降，6 個月大時通常降到 1%–5%（Fig. 69.11）。
• 臍帶血只有微量次要成人血紅素 A₂（α₂δ₂）與 Hb Barts（γ₄）。Hb Barts 很快消失，A₂ 逐漸上升，1 歲時達成人值 2%–3%。

地中海貧血症候群 Thalassemia Syndromes

• 源於一種或多種正常球蛋白鏈合成缺乏或不足，造成互補鏈相對過量。
• α 地中海貧血：α 鏈合成減少，β 鏈（胎兒期為 γ 鏈）過量。過量 β 形成四聚體（β₄，血紅素 H），不穩定，嬰兒期後可溶血；過量 γ 形成 Hb Barts（γ₄），親和力高但不造成溶血。
• β 地中海貧血：過量 α 鏈累積成聚集物，傷害細胞膜造成溶血。
• 血紅素整體製造下降，紅血球小（小球性）且常含血紅素較少（低色素）。
• 美國移民型態改變使明顯血紅素病的新生兒大增。加州 1998–2006 年新生兒篩檢：0.05% 有臨床意義的血紅素基因型；其中 α 與 β 地中海貧血合計（28%）幾乎與鐮刀型疾病（32%）一樣多。

α 地中海貧血 Alpha Thalassemia

• 對新生兒科特別重要，因為在子宮內與出生時就有表現。
• 分子基礎通常是四個 α 基因中一個或多個缺失，而 β 地中海貧血較常見點突變。異常血紅素 Constant Spring 的地中海型血紅素病，功能上也可似輕度 α 地中海貧血。
• 嚴重度取決於缺失或無功能的 α 基因數。

• 胎死時機取決於缺失大小：較大缺失（FIL、THAI）連編碼 ζ 球蛋白的胚胎類 α 基因也缺失，沒有類 α 鏈可與 ε、γ 組成功能性四聚體，通常 6–8 週流產。
• 缺失保留 ζ 基因（SEA）時，定型紅血球仍有低量 ζ 表現，與 γ 鏈組成少量 Hb Portland（ζ₂γ₂）。不同於 Hb Barts（γ₄），Hb Portland 是功能性血紅素，胎兒可活到第二或第三孕期；未治療者全部在這些階段死亡。

處置與諮詢

• 靜默帶因與特質不需治療，但建議檢查其他家人（尤其生育年齡者）的地中海貧血狀態，以提供遺傳諮詢及必要的產前診斷。
• Hb H 病嬰兒的父母要被教導避免可致溶血的氧化物（與 G6PD 缺乏的清單相同）。這些嬰兒通常只有輕度貧血，但感染或暴露氧化物時可嚴重溶血。
• 診斷：新生兒期綜合臨床與血液表現及紅血球內 Hb Barts 量即可（Table 69.6）。族群中高風險妊娠數量多時，普篩 Hb H 病是合理的。
• Hb H 或重型 α 地中海貧血的大量 Hb Barts 因高親和力妨礙組織釋氧，增加臨床嚴重度。

產前診斷與新興治療

• 發現妊娠有重型 α 地中海貧血風險時，常以 DNA 檢測做產前診斷。檢體傳統來自絨毛取樣（10–12 週）或羊膜穿刺（15 週後）。
• 以母血漿游離胎兒 DNA 的非侵入方法已有概念驗證，驗證工作進行中。除較不侵入，也可較早診斷，開啟較早的治療窗口。
• 子宮內 HSCT：以母體細胞輸注半相合幹細胞，目標是誘導胎兒耐受，不一定要達成捐贈者植入或治癒；想法是出生後可不經骨髓清除性前處置進行根治移植。已在動物模型成功，人體試驗進行中。
• 選擇繼續妊娠的家庭可定期子宮內輸紅血球支持胎兒發育，出生後必須持續輸血。
• 長期預後爭議多：部分報告神經認知結果良好，部分擔憂生長遲滯與神經發展遲緩。
• 最大研究納入 69 名活到出生的個案：自然存活 28 名，子宮內介入（單純輸血、換血、造血幹細胞輸注）41 名；39 名資料收集時超過 5 歲。作者結論：子宮內介入在新生兒期有些正面影響（延長妊娠、改善 Apgar、縮短呼吸器時間），但未完全消除日後生長遲滯與神經發展遲緩風險。

β 地中海貧血 Beta Thalassemia

• 與 α 地中海貧血相同，見於曾有瘧疾流行的地區：東南亞、印度、非洲、地中海盆地。
• β 球蛋白基因座缺失偶爾致病，但多數是影響轉錄、mRNA 處理或轉譯的點突變。
• β⁰：該基因座不產生 β 球蛋白。β⁺：產量下降但可測得。
• 同型合子（舊稱重型）以兩個 β⁰ 基因最嚴重；兩個 β⁺ 基因通常輕得多。
• 只帶一個基因（β 地中海貧血特質）：輕度小球性貧血，須與 α 地中海貧血及缺鐵區別。
• 嚴重者終身溶血性貧血、依賴規則輸血存活，逐漸發生輸血性血鐵沉積症。鐵螯合進步及有相合捐贈者時用 HSCT，已改善存活。
• 出生時無表現，3 個月大後（β 成為主要非 α 球蛋白時）才顯現。
• β⁰ 可在出生時以血紅素電泳或類似技術，發現 Hb A 完全缺乏而診斷。β⁺ 新生兒期無法確診，因 Hb A 減少的量與正常新生兒範圍重疊。
• DNA 直接鑑定突變日益普及，可於出生時找出所有較重的 β 地中海貧血，但較常用於產前診斷；取樣方法同 α 地中海貧血，協助家庭就終止妊娠做知情決定。
• 在 β 地中海貧血常見國家，帶因者偵測、遺傳諮詢與產前診斷策略已使重型個案出生數大幅下降。較新進展包括著床前基因診斷與非侵入性產前檢測。

血紅素 E／β 地中海貧血 Hemoglobin E/Beta Thalassemia

• Hb E 是結構異常血紅素，由 β 球蛋白 N 端算起第 26 個胺基酸取代所致（原文：lysine for glutamine，見章末）。此突變也影響 mRNA 處理，使 β 球蛋白 mRNA 產量下降，故 Hb E 特質屬地中海型血紅素病。
• Hb E 帶因者小球性但不貧血；同型合子也幾乎無貧血。
• 但 Hb E 特質與 β⁰ 特質共同遺傳可造成輸血依賴型 β 地中海貧血。如同其他輸血依賴型，3–6 個月大才有臨床異常。
• Hb E 在出生時可用電泳等輕易偵測；發現者需仔細追蹤以排除 Hb E/β 地中海貧血。DNA 偵測可行，已用於產前與新生兒診斷。
• 母親為 Hb E/β 地中海貧血時，嬰兒早產、低出生體重、胎兒生長受限風險較高。

血紅素 β 基因簇的其他變異 Other Variants Within the Hemoglobin Beta Gene Cluster

• HBB 基因簇還有大片段缺失與基因重組（產生融合蛋白）。表型通稱缺失型與非缺失型遺傳性胎兒血紅素持續存在（HPFH）、δβ 地中海貧血、γδβ 地中海貧血，或融合蛋白（如血紅素 Lepore）。
• 異型合子通常很輕，類似 β 地中海貧血特質；同型合子或複合異型合子則複雜，可有嚴重疾病，視受影響基因及常視 Hb F 量而定。
• 血紅素分層與紅血球指數的變異，不僅取決於地中海貧血基因型，也與數量性狀基因座、表觀遺傳因素（調控區、增強子等）、是否共同遺傳 α 地中海貧血有關。
• 診斷不易吻合時，需做分子層次鑑定。

鐮刀型疾病 Sickle Cell Disease

類型

• 鐮刀型血紅素病屬 β 球蛋白突變，如同 β 地中海貧血，要到數月大才有臨床表現。
• 鐮刀型貧血：鐮刀型疾病（SCD）中最嚴重，父母各傳一個 β^S 突變（β 鏈第 6 個胺基酸由 glutamic acid 換成 valine）。
• 鐮刀／β⁰ 地中海貧血：表型與鐮刀型貧血相同，由一個 β^S 與一個 β 地中海貧血突變造成。
• 血紅素 S-C 病：較輕，由一個 β^S 與一個 β^C 突變（第 6 個胺基酸由 glutamic acid 換成 lysine）造成。

第一年致命但可預防的併發症

• 脾臟滯留危象（splenic sequestration crisis）：大量紅血球不可預期地蓄積於脾臟，血比容急降，最嚴重時心血管崩潰死亡。立即輸紅血球可救命，因此教導父母辨認脾腫大、嗜睡、蒼白。
• 猛爆性敗血症：通常由 S. pneumoniae 引起。對包膜菌易感源於功能性無脾（functional asplenia），鐮刀型貧血或鐮刀／β⁰ 通常 1 歲前出現，S-C 病較晚。
• 多數敗血症可預防：及早接種 Haemophilus influenzae 與結合型肺炎鏈球菌疫苗，並自 2 個月大起每日預防性 penicillin 125 mg，一天兩次。

新生兒篩檢與早期照護

• 需在出生後 1–2 個月內啟動預防措施，是新生兒篩檢的有力理由。
• 0–3 歲兒童鐮刀型疾病死亡率，比較 1983–1986 與 1999–2002 年，下降 68%。
• 美國國家心肺血液研究所（NIH 所屬）於 1987 年正式建議普篩；2006 年建議統一篩檢項目（RUSP）發布，新罕布夏成為最後採行的州。
• 應於出生後 6–8 週與有經驗的 SCD 臨床醫師會面，提供照顧者血管阻塞事件（VOE）處理、發燒計畫、脾臟觸診、penicillin 預防、預防接種、血球結果、遺傳諮詢與可能併發症等資訊。

血管阻塞與 hydroxyurea

• 首次 VOE 年齡差異大，推測與基因型、共同遺傳 α 地中海貧血或 G6PD 等異常、環境（海拔、營養等）、醫療人員警覺有關。一項大型多國橫斷回溯問卷，超過 50% 病人首次 VOE 在 5 歲前。
• Hydroxyurea 仍是少數能改變病程的藥物，1998 年 FDA 核准用於此族群；對 VOE、急性胸症候群、中風、輸血需求、整體存活等有顯著效果。
• 2014 年起 NHLBI 建議用於小至 9 個月大的兒童，不等症狀出現；其安全有效證據主要來自 BABY HUG 研究。
• 較新的個人化藥動學劑量研究，提示起始年齡可再往下到 6 個月。

SCD 母親所生、本身無血紅素病的嬰兒

• 這些嬰兒在妊娠與新生兒期的臨床問題，反而多於本身患 SCD 的嬰兒。
• 大型系統性回顧（超過 26,000 名 SCD 孕婦）：Hb SS 婦女的死產、早產、小於妊娠年齡勝算比分別為 4.0、2.2、4.0。
• 部分可能歸因於妊娠代謝需求增加與生理性高凝，在 SCD 下造成胎盤異常（小、梗塞），前置胎盤與胎盤早剝增加。
• 這些問題不是嬰兒帶鐮刀、β 地中海貧血或血紅素 C 特質造成；帶因狀態除極度缺氧外，即使成人完全表現也無血液疾病。
• 注意：帶鐮刀特質成人捐血者的血不應用於新生兒換血，尤其有低血氧時，可能導致致命結果。

再生低下性貧血 Hypoplastic Anemia

• 新生兒期再生低下性貧血可由遺傳疾病、感染、藥物引起；本節著重此時期可能表現的遺傳原因。
• 骨髓衰竭症候群罕見，常需高度懷疑。檢查關鍵：評估先天異常（骨骼、腎、心、顱顏等）、詳問家族史（癌症、聽力問題、腎功能不良等），以及高價值檢驗（網狀紅血球、全血球分類、eADA，有時 Hgb F）。

Diamond-Blackfan 貧血 Diamond-Blackfan Anemia

• 兒童紅血球再生不良兩大原因：Diamond-Blackfan 貧血（DBA）與兒童短暫性紅血球母細胞減少症（TEC）。TEC 很少在 6 個月前發生，多見於較大嬰兒與幼兒；DBA 許多在出生時或頭幾個月貧血，診斷年齡中位數 2 個月。
• 舊稱先天性再生低下性貧血；特徵是骨髓中無可辨識的紅血球前驅細胞。
• 屬核糖體生合成疾病，紅血球系前驅對凋亡高度敏感，造成深度紅血球系低下。
• 多為散發，但家族性體染色體顯性估計可占至多 45%。
• 已描述超過 220 種致病突變，多在 79 個核糖體蛋白中的 19 個基因。RPS19 與 RPL5 最常見，分別約占 25% 與 9%–21%。近來也在 GATA1、TSR2、ADA2、EPO 發現致病突變。
• p53 累積與細胞週期停滯具紅血球系特異性，放過骨髓系與巨核細胞系，說明 DBA 表型；停滯後凋亡，導致貧血。部分核糖體蛋白有核糖體外功能，被認為與生長不良、先天畸形等其他表現有關。

臨床與診斷

• 貧血終身，發病時間不一；外顯不完全、表現度差異大，同家族也不同。
• 許多嬰兒新生兒期重度貧血，多數個案出生時或不久後蒼白。
• 半數病人有產前與出生後生長遲滯、拇指異常或其他先天異常（顱顏、眼、腎與心臟結構缺陷），有助鑑別新生兒再生低下性貧血。
• 出生 6 個月內出現貧血與網狀紅血球減少時提示 DBA。
• 大球性、胎兒血紅素升高、紅血球腺苷脫胺酶（eADA）活性上升有助診斷，但新生兒期可能難判讀，且會受輸血干擾。
• eADA 在 80% DBA 病人上升，敏感度 84%、特異度 95%。eADA 上升也見於軟骨—毛髮發育不全、骨髓發育不良症候群、陣發性夜間血紅素尿症、後天免疫缺乏症候群。
• 基因檢測角色漸增，各種次世代定序組合可找出多達 70% 個案。

治療與預後

• 許多病人對皮質類固醇有持久緩解；無反應者需長期輸血，有輸血性血鐵沉積風險。
• 輸血依賴的 DBA 可用 HLA 相合捐贈者異體骨髓移植治癒，10 歲以下整體存活可達 91%。
• 惡性腫瘤風險上升：45 歲累積發生率 13.7%，發病年齡中位數 35 歲（11–70）；以骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、大腸癌、骨肉瘤特別多。

腺苷脫胺酶 2 缺乏 Deficiency of Adenosine Deaminase 2

• 2014 年首度描述（DADA2）。自體發炎疾病，表現差異大，典型包含早發血管炎、輕度免疫缺乏、骨髓衰竭、全身性發炎。
• 體染色體隱性單基因疾病，基因 ADA2（舊稱 CECR1）。
• 鑑別診斷常包括自體免疫淋巴增生症候群（ALPS）、共通變異型免疫缺乏（CVID）、Castleman 症候群、DBA、結節性多動脈炎（PAN）等。
• 24% 在 1 歲前診斷，77% 在 10 歲前；曾有小至 2 個月的病人。
• 血液表現：一篇回顧 4% 以純紅血球再生不良表現；其他有貧血（13%）、血小板減少（6%）、淋巴球減少（16%）、嗜中性球減少（7%）、全血球減少（4%）。
• 診斷需高度懷疑；以紅血球再生不良表現者，可能在 DBA 初始治療失敗後經歷漫長診斷過程。

治療

• 過去以免疫抑制劑為第一線，尤其 PAN 與反覆中風者，但減量時常復發。azathioprine、cyclosporine、tacrolimus、cyclophosphamide、methotrexate 等也用過，效果不佳。
• 目前主軸是抗腫瘤壞死因子藥物（etanercept、infliximab、adalimumab）。
• 報告個案已超過 3000 例，依主要表現似可分三群：CVID、早發中風、骨髓衰竭；分群似可預測治療反應。
• 紅血球再生不良與骨髓衰竭者對 TNF 抑制劑較難治，較常接受 HSCT，至今 14 人治癒（追蹤中位數 18 個月）。
• 有低丙種球蛋白血症與臨床免疫缺乏者，免疫球蛋白補充及預防性抗生素、抗病毒藥為標準照護。

Pearson 骨髓—胰臟症候群 Pearson Marrow-Pancreas Syndrome

• 罕見多系統粒線體疾病，特徵為輸血依賴貧血伴不等程度其他血球減少、胰臟內外分泌功能不良、近端腎小管功能不足等。
• 多於嬰兒期表現，也可出生即有。表型由血液表現為主，演變為肌肉功能不良與嚴重神經症狀。
• 一篇報告中所有病人都有貧血，診斷年齡中位數 5 個月。
• 血球減少對生長因子通常無反應，但若存活會隨時間自行恢復；多數在嬰兒期死於代謝紊亂或感染。
• 異體 HSCT 結果不一。
• 典型骨髓：骨髓系與紅血球系前驅細胞空泡化、環狀鐵粒母細胞、整體細胞低下。但出生第一個月骨髓檢查無異常不能排除診斷，所以 mtDNA 分析很重要；表型可變，且與 mtDNA 突變負荷相關。

先天性造血不良性貧血 Congenital Dyserythropoietic Anemia

• CDA 主要有四型，第 I 型最可能於新生兒期表現。
• 表現：貧血（約 70% 為大球性）、無效造血、鐵過載，偶有骨骼異常（手、足、額部突出、脊柱側彎）。偶有子宮內診斷。
• 45 名新生兒期診斷的 CDA 報告：除貧血外有小於妊娠年齡、肝脾腫大、早發黃疸、持續性肺高壓、短暫血小板減少；80%（36 人）出生第一個月需輸血。
• 骨髓紅血球系形態明顯異常：紅血球系增生伴巨母細胞變化、嗜鹼性點彩、Howell-Jolly 小體、少量多核紅血球母細胞。病理特徵是核間染色質橋（internuclear chromatin bridges）。
• 90% 第 I 型為 CDAN1（15q15）或 C15ORF41（15q14）的同型或複合異型突變。
• 除支持治療（輸血、螯合等）外，特定治療依類型而定；第 I 型可用 α 干擾素與 HSCT。切脾對第 I 型未顯示有益。

骨質石化症 Osteopetrosis

• 嬰兒惡性骨質石化症（IMO）罕見、體染色體隱性、基因多樣。第一個月內的貧血可為最早表現之一，尤其無家族史者。
• 蝕骨細胞功能異常、骨吸收失敗，骨密度病理性增加佔據骨髓腔，造血能力下降而再生低下。隨後的髓外造血伴滯留與破壞增加，也被認為促成貧血；肝脾腫大是明顯特徵。
• 其他表現：低血鈣、牙齒異常、腦神經功能障礙（顱骨神經孔受壓）、粗動作遲緩。
• 未治療時 6 歲整體存活約 30%，主要死於骨髓衰竭併發症。
• 蝕骨細胞源自造血系統，HSCT 可為根治療法。基因治療方面，首個臨床試驗以慢病毒遞送 T 細胞免疫調節基因 1（TCIRG1），此基因約見於 50% IMO。

先天感染 Congenital Infections

• 與胎兒紅血球再生不良相關的母體感染包括德國麻疹、CMV、EB 病毒、腺病毒、A、B、C 型肝炎、人類免疫缺乏病毒，最著名的是微小病毒 B19（parvovirus B19）。
• 多數成人已接觸並有 B19 抗體；無抗體婦女孕期初次感染有 30% 垂直傳染風險。
• 機轉：細胞趨向性窄。P 血型抗原是其受體，大量存在於紅血球及其前驅；有效感染只發生於 CD36 人類紅血球前驅細胞。

• 追查非免疫性水腫病因時，可用羊水 PCR 或胎兒血 B19 IgM 確認胎兒感染。
• 受影響妊娠通常採期待處置；懷疑貧血時應做 MCA Doppler，偵測到重度貧血應子宮內輸血支持。
• 也應做全血球計數評估血小板減少；約三分之一水腫的感染胎兒有此情形。若未發現與以血小板輸注處理，胎兒處置時可能出現併發症。

嬰兒生理性貧血與早產兒貧血 Physiologic Anemia of Infancy and Anemia of Prematurity

• 出生時足月兒平均血紅素 17 g/dL，略高於早產兒 16 g/dL。
• 足月兒之後血紅素下降到最低點（Table 69.7），稱為嬰兒生理性貧血；相對成人值偏低，是正常發育的一部分，無不良臨床影響。
• 早產兒有類似過程，稱早產兒貧血，但下降更快、最低點更低。1 歲後兩者血紅素差異很小。

嬰兒生理性貧血 Physiologic Anemia of Infancy

1. 出生開始呼吸後可結合的氧大增，血紅素氧飽和度由約 50% 升到 95% 以上。胎兒血紅素轉換為成人血紅素，低親和力血紅素可將更多結合氧送到組織。
2. 造血抑制血氧含量與組織氧輸送增加，下調 EPO 製造，造血被抑制。
3. 血紅素下降老化紅血球被移除而無補充，血紅素下降；分解紅血球的鐵被儲存供日後使用。
4. 6–12 週血紅素持續下降到組織需氧超過氧輸送，通常在 6–12 週齡、血紅素 9.5–11 g/dL。
5. 恢復腎或肝的氧感測器偵測到缺氧，EPO 製造上升、造血恢復；先前存於網狀內皮組織的鐵被利用。
6. 約 20 週齡即使沒有飲食鐵，儲鐵通常足以支持血紅素合成到約此時。

• 這種下降不是真正的貧血，而是氧輸送能力相對於組織需求過剩的正常調整。
• 此期不需補鐵：補鐵不能防止生理性下降，給的鐵只會加入儲存。
• 美國兒科醫學會建議，補充母乳的牛奶或大豆配方應強化鐵，目的是預防日後轉為低鐵的牛奶飲食（嬰兒晚期與幼兒期）時的遲發缺鐵。

早產兒貧血 Anemia of Prematurity

• 比足月兒更深、更早（Table 69.7）。因可能出現症狀，被視為非生理性。
• 原因多重：

1. 耗氧較低：血紅素較低可能部分是對早產兒代謝需氧減少的生理反應。
2. 抽血失血：出生頭幾週的重要因素，尤其有心肺問題、需多項檢驗的嬰兒。
3. 造血反應不足：早產兒紅血球壽命短（約 40–60 天，成人 120 天），生長時紅血球質量快速擴張，造血需求更高。
4. EPO 合成不足：對缺氧的 EPO 合成似不足（Fig. 69.12），最小、最不成熟的嬰兒最嚴重。

• 胎兒期 EPO 主要來自肝臟，有人提出肝臟氧感測器對缺氧相對不敏感，解釋早產兒 EPO 反應遲鈍。
• 矯正約 40 週時貧血自行緩解，符合由不敏感的肝感測器轉換到對缺氧極敏感的腎感測器，此時 EPO 主要合成部位已移到腎臟。
• 問題不在紅血球前驅細胞對 EPO 的敏感度，已證實正常。

營養因素與維生素 E

• 營養充足的嬰兒仍會發生，但葉酸、維生素 B₁₂、維生素 E 缺乏可能加重。
• 早產兒出生時維生素 E 遠少於足月兒，未補充時缺乏持續 2–3 個月。維生素 E 是維護紅血球完整性的抗氧化物，缺乏時易脂質過氧化與膜傷害。
• 臨床後果：<1500 g 小早產兒於 6–10 週齡可發生溶血性貧血，有維生素 E 低、紅血球過氧化物溶血增加；給維生素 E 後迅速消失。
• 每日 15 單位維生素 E 的早產兒血紅素較高、網狀紅血球較低；但較新研究給予每日 25 或 50 國際單位未見血液學益處。
• Cochrane 回顧：常規補充使血紅素有顯著但微小的上升；極低出生體重兒視網膜病變與失明風險下降，但敗血症風險上升。結論：常規高劑量靜脈維生素 E，或追求生育酚濃度 >3.5 mg/dL，缺乏證據支持。
• 雖然給所有早產兒維生素 E 已成常規，其血紅素最低點仍低於足月兒，表示貧血大多由 EPO 缺乏等其他因素造成。
• 需要營養與維生素支持以外的介入時，最佳處置仍有爭議：主要問題是 EPO 的角色，以及寬鬆 vs 嚴格輸血閾值。

以重組人類紅血球生成素治療 Treatment With Recombinant Human Erythropoietin

• 最佳起始時機與劑量尚未確定。試驗分早期（8 日齡前，目的預防）與「晚期」（目的治療貧血並減少急性期後輸血）。許多研究顯示兩者都小幅減少輸血，兩者間無明顯差異。
• 嬰兒因清除快、分布體積大，每公斤需較高劑量；但高劑量（1500 units/kg/week）與低劑量（750 units/kg/week）比較，輸血需求無差異。
• 即使在最可能輸血的 <1300 g 小早產兒效果也很小，出生體重 <1000 g 者除外。
• 要優化反應須有足夠蛋白質、維生素 E 與鐵補充；口服鐵至少 6–9 mg/kg/day。無法口服鐵的極低出生體重兒可能可用靜脈鐵，或作口服鐵的輔助。
• 21 項前瞻對照試驗的統合分析：研究間差異大，整體減少輸血效果中等；作者認為推薦為標準治療仍太早。

• 儘管如此，美國極低出生體重兒的 rHuEPO 使用差異仍大，成本效益也有分歧。
• 成人研究曾質疑安全性，使惡性腫瘤與腎功能不足病人用量減少；但早產兒沒有明確資料支持安全疑慮。過去對嗜中性球減少與早產兒視網膜病變的疑問未被證實有意義。
• 對其神經保護潛力的興趣，促成在 ≤1000 g 且 ≤28 週的極低出生體重兒測試三種高劑量。
• 對父母因宗教理由拒絕輸血的嬰兒，EPO 可能特別重要。

早產兒紅血球輸血 Red Blood Cell Transfusion Therapy in Premature Infants

• 美國每年出生體重 <1500 g 的嬰兒，估計 80% 接受多次輸血。
• 頭幾週輸血多為補充呼吸器與加護監測抽血損失；之後多為治療早產兒貧血症狀。
• 風險：病毒感染、移植物抗宿主疾病、電解質與酸鹼失衡、塑化劑暴露、T 抗原活化紅血球時溶血、免疫抑制。
• 多種減少異體輸血的策略已使多數早產兒輸血次數與捐血者暴露明顯下降：

• 非侵入監測減少抽血：幫助有限。
• 為重症新生兒指定一袋成人血多次使用，已知 CPDA-1 或 AS-3 保存達 35 天於此情境安全。
• 訂定嚴格輸血條件。

何時需要輸血：生理指標

• Lachance 等：無症狀貧血早產兒，血紅素 ≥6.5 g/dL 時不輸血仍能維持氧合。
• Nelle 等：類似族群輸血改善全身氧運輸，及腦與腸胃動脈的運輸。
• 缺氧臨床特徵不存在或不明確時，血乳酸上升可能預測輸血需求；但 Frey 與 Losa 認為對個別決策幫助不大。
• 近紅外線光譜（NIRS）測腦氧合有些令人期待的資料，但廣泛應用前需進一步驗證。
• 傳統上為補抽血損失，或有疑似缺氧症狀（心跳快、呼吸快、呼吸困難、呼吸暫停、餵食差）時輸血，但驗證研究結果相互矛盾。
• 52 名極低出生體重（ELBW）嬰兒的回溯病歷：90% 至少輸血一次。輸血者預後較差（支氣管肺發育不全 BPD、壞死性腸炎 NEC、利尿劑使用風險上升），無臨床益處（體重增加、心跳、呼吸暫停、呼吸器／氧氣需求未改善）。樣本雖小，凸顯爭議與對研究及指引的需要。

寬鬆 vs 嚴格閾值：試驗

早產兒輸血的通用指引尚未建立。驅動研究的一大問題是不同策略對神經發展結果（NDO）的影響，至今有四項隨機對照試驗；Iowa 與 PINT 研究可說奠定基礎。

• 這些發現促成後續四項神經發展研究。隨機試驗與觀察研究提示長短期結果不一：短期 NDO（<2 歲）似有利於較寬鬆，長期 NDO（學齡及以後）似有利於嚴格。
• 目前解釋在於 EPO 的神經保護作用：閾值較寬鬆時內生性 EPO 製造被抑制。
• 考量嚴格組 PVL 與 IVH 增加，McCoy 等的資料令人較安心。

紅血球增多症 Polycythemia

原因 Etiology

• 見於 0.4%–4% 新生兒，通常由子宮內造血增加或胎兒過度輸入造成（Table 69.8）。
• 年長兒的其他原因（動脈低血氧：發紺性心臟病與肺病；異常血紅素；腫瘤過度分泌 EPO）罕見；原發性紅血球增多症（polycythemia vera）幾乎不存在。
• 正常足月兒最常見原因是延遲斷臍，胎盤血輸入增加。
• 急性產程缺氧時，胎盤輸血增加也可能解釋胎兒紅血球質量上升（O 等動物研究）。
• 胎盤功能不足與慢性子宮內缺氧（典型見於小於妊娠年齡兒）最常是子宮內造血增加的基礎。

生理：血比容、黏度與氧運輸 Physiology: Hematocrit, Viscosity, and Oxygen Transport

• 血比容上升時血液黏度呈指數上升（Fig. 69.13）；血比容 60% 以上時血流因高黏度受損。
• 氧運輸由血紅素（結合能力）與血流共同決定，於正常血比容範圍最大。低血比容受結合能力限制；高血比容受高黏度降低血流限制。
• 任一血比容下，血量超過正常（高血容）會撐開血管、降低周邊阻力、增加血流，最終增加氧運輸。這些生理觀察影響治療。

臨床表現 Clinical Manifestations

• 多數無症狀，尤其僅在常規篩檢才發現者。
• 症狀通常源於高黏度與組織灌流差，或相關代謝異常（低血糖、低血鈣）。
• 常見早期表現：多血貌、發紺（周邊淤滯）、嗜睡、低張力、吸吮與餵食差、顫抖。
• 嚴重併發症：心肺窘迫（有或無鬱血性心衰竭）、抽搐、周邊壞疽、NEC、腎衰竭（偶因腎靜脈血栓）、陰莖異常勃起。
• 紅血球質量高使血紅素分解增加，常見高膽紅素血症，偶有膽結石。

診斷與篩檢 Diagnosis and Screening

篩檢看似健康的新生兒時，須考慮出生後 12 小時內影響血比容的生理變數：

1. 斷臍時間：立即斷臍（30 秒內）使胎盤輸血最少。
2. 採樣年齡：數值由出生上升到 2 小時達高峰，於 12–18 小時逐漸回到臍帶血水準。
3. 採樣部位：腳跟血高於靜脈血（預先溫熱腳跟可縮小差距）。
4. 測定方法：離心值高於電子血球計數器，與血液黏度相關性較好。

• 依此方式 1%–5% 新生兒為紅血球增多，範圍主要反映研究族群居住海拔不同。
• 血比容隨早產程度下降，所以早產兒較足月兒少見。

病因與影響的檢查

• 診斷後應試圖找原因（Table 69.8）。糖尿病母親嬰兒、唐氏症特別常見；也可見於母親高血壓，或罕見的延胡索酸尿症（fumaric aciduria）。但多數找不到明顯原因。
• 檢查依臨床而定，通常應含血清膽紅素、葡萄糖、鈣、尿素氮、肌酸酐。

治療 Treatment

• 建議用等容部分換血（partial exchange transfusion, PET）降低紅血球質量且不造成低血容。但 PET 確切適應症及對預後的影響仍有爭議，沒有明確指引。
• 隨機或類隨機研究回顧（有症狀或無症狀）：長期神經發展或短期神經行為分數無差異證據；症狀改善有較早的趨勢，但 NEC 風險似增加（RR 8.68，95% CI 1.06–71.1），不過數項研究用了新鮮冷凍血漿。
• 紅血球增多嬰兒預後常較差，被認為與造成紅血球增多的基礎原因有關；一研究中，紅血球增多以外的周產期危險因子與預後最相關，被認為是紅血球增多及發展遲緩的共同基礎。
• 小型隨機試驗：55 名 >34 週、血比容 65%–75% 新生兒，25 mL/kg NS 於 6–8 小時輸注 vs 不治療（兩組皆給維持液）。主要結果 PET 需求無差異：22.2% vs 28.6%。
• 許多 NICU 對血比容 >60%–65% 的有症狀嬰兒、>65%–70% 的無症狀嬰兒用 PET。
• 美國兒科醫學會胎兒與新生兒委員會 1993 年聲明承認：沒有證據顯示換血影響長期預後；普篩紅血球增多症不符合方法學與治療標準，可能也不符合自然病史標準。

• 三組均無短期併發症風險增加。「有症狀」定義：紅血球增多外至少有一項：低血糖（glucose <40 mg%）、血小板減少（<150 × 10⁹/L）、需氧氣治療的呼吸窘迫。
• 比較 PET 用晶體或膠體的系統性回顧結論：晶體液與膠體一樣有效。生理食鹽水便宜，沒有輸血相關感染或血漿蛋白反應風險，應使用。

部分換血技術

• 抽血以臍動脈導管最方便。任何血管都可抽血；除動脈導管外都可輸入容積。
• 置入右心房的臍靜脈導管亦可接受；若無法正確放置，導管只需進到足以抽血即可。

• 合併低血糖是不良神經預後的重要決定因素，必須仔細監測並維持足夠血糖與水分。

變性血紅素血症 Methemoglobinemia

生理 Physiology

• 變性血紅素（methemoglobin, metHb）是血紅素的氧化衍生物，血基質鐵為三價（Fe³⁺，氧化態），而非二價（Fe²⁺，還原態）。
• 以兩種方式使氧解離曲線左移、損害氧運輸：三價血基質無法結合氧；四聚體中剩餘二價血基質親和力上升。
• 每天隨氧由血紅素釋出（自氧化，auto-oxidation）都形成少量 metHb，迅速被紅血球酵素細胞色素 b5 還原酶（Cyb5R）還原，故正常人很少超過 1%。
• 紅血球還有第二種還原酶：NADPH 變性血紅素還原酶，生理下功能很小，但會被 methylene blue 等氧化還原化合物大幅活化，這是臨床治療的基礎。

後天性變性血紅素血症 Acquired Methemoglobinemia

• 正常人暴露氧化血紅素鐵的化學物即可發生。
• 新生兒特別易感：胎兒血紅素比血紅素 A 更易氧化成三價；頭 4 個月紅血球 Cyb5R 活性只有成人 50%–60%。
• 苯胺染料標記尿布就曾造成。
• Prilocaine 於產前做局部麻醉可使母嬰都發生。多數嬰兒包皮環切用 lidocaine-prilocaine 乳膏（Emla）後 metHb 不升，但有少數個案報告因此明顯發紺。
• 最著名的是亞硝酸鹽：來自攝入物，或足月兒持續性肺高壓用高濃度一氧化氮所生成。硝酸鹽可被腸道細菌轉為亞硝酸鹽，所以井水或高硝酸鹽食物（高麗菜、菠菜、甜菜、胡蘿蔔）可造成嬰兒變性血紅素血症。
• 腹瀉酸中毒或症狀性飲食蛋白不耐嬰兒的短暫變性血紅素血症，一般認為是腸道硝酸鹽累積所致。

先天性變性血紅素血症 Congenital Methemoglobinemia

血紅素 M 疾病 Hemoglobin M Disorders

• 罕見體染色體顯性，點突變改變單一胺基酸，結構變化利於維持三價鐵；紅血球正常還原能力無法代償。
• α 鏈 3 種（Hb M Iwate、Boston、Yantai）；β 鏈 3 種（Hb M Saskatoon、Milwaukee、Hyde Park）；γ 鏈 6 種（Hb FM Osaka、Fort Ripley、Circleville、Hb F Cincinnati、Hb FM Toms River、Viseu）。
• 只有 α 與 γ 鏈突變與新生兒變性血紅素血症有關，因為這兩者組成血紅素 F。
• γ 鏈突變所致者為短暫性，因胎兒轉成人血紅素後，突變血紅素只剩微量。
• α 或 β 突變異型合子終身發紺，但通常無症狀，不需治療。同型合子無法存活。
• 診斷需紅血球專門實驗室的特殊檢驗。

Cyb5R 缺乏 Cyb5R Deficiency

• 體染色體隱性。第 I 型異型合子平時無症狀、無變性血紅素血症；但遇藥物或化學物時，在對正常人無影響的劑量就可能發紺並有症狀。
• 第 I 型同型合子發紺但其他無症狀，除非暴露毒物。
• 診斷靠紅血球酵素活性測定，只有專門血液實驗室提供。

細胞色素 b5 缺乏 Cytochrome b5 Deficiency

• 先天性變性血紅素血症最罕見的原因，僅少數家族。變性血紅素血症臨床不明顯，僅輕度上升（6.1%–8.5%）。
• 文獻中男性表現為 46,XY 性發育異常；推測與 Cyb5a 協助 CYP17A1 還原、最終生成主要雄激素前驅物 DHEA 有關。

臨床表現與診斷 Clinical Manifestations and Diagnosis

• 主要表現是非心肺疾病造成的發紺。出生即發紺提示遺傳性；原本無症狀的嬰兒突然發紺較符合後天性（Box 69.3）。
• 血色深，且與去氧靜脈血不同，暴露空氣不變紅。
• 快速篩檢：血滴於濾紙，在空氣中揮乾；去氧的正常血紅素轉紅，metHb 保持棕色。可偵測 ≥10% 的 metHb。
• 較準確的測定：血氣室共氧計（co-oximetry）或臨床實驗室分光光度計。

發紺與症狀不一定相關

• 臨床發紺在 metHb 總量（非百分比）約 1.5 g/dL 時出現：總血紅素 15 g/dL 者在 10%，總血紅素 10 g/dL 者要到 15%。
• 因此紅血球增多者在較低百分比就發紺，貧血則可掩蓋發紺。
• 低血氧與氧運輸下降的症狀，其出現程度取決於 metHb 累積速度與基礎原因；通常到總血紅素 30%–40% 才有症狀，70% 以上致死。
• 變性血紅素血症不伴貧血、溶血或其他血液異常。

治療 Treatment

• metHb >15%–20% 時，靜脈給 methylene blue 1 mg/kg（生理食鹽水配成 1% 溶液）。劑量超過 1 mg/kg 應避免，可能有毒性。
• 反應兼具治療與診斷意義：毒性物質或 Cyb5R 缺乏造成者，metHb 於 1–2 小時內快速下降；血紅素 M 疾病無反應。
• 初步反應後再出現，提示 Cyb5R 缺乏或隱匿氧化物持續存在。
• G6PD 缺乏者反應也差，因 NADPH 生成不足，而 NADPH 是 methylene blue 還原 metHb 的必要輔因子。曾有 G6PD 病人用 methylene blue 後嚴重溶血；可改用抗壞血酸（ascorbic acid）。
• 多數遺傳性變性血紅素血症嬰兒無症狀，不需治療。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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