新生兒神經肌肉疾病Neonatal Neuromuscular Disorders

新生兒神經肌肉疾病總論 Neonatal Neuromuscular Disorders

疾病範圍與臨床表現 Scope and Presentation

神經肌肉疾病依病灶位置，由末梢往中樞可分為四大類：

• 新生兒期的典型表現是軟嬰症候群（floppy infant syndrome），可伴或不伴關節攣縮（contractures）。
• 呼吸功能不全與吞嚥困難可能是臨床最突出的問題，且常與明顯的張力低下及肌無力並存。
• 本章依序回顧新生兒期發病的神經肌肉疾病（臨床細節，以及適用時的病理、遺傳與影像面向），最後討論懷疑此類疾病時的診斷評估方式。

原發性肌肉疾病 Primary Muscle Disorders

分類與共通特徵 Classification and Shared Features

過去依組織病理（histopathology）標準，將新生兒肌肉疾病分為四類：

1. 先天性肌肉失養症（congenital muscular dystrophies, CMDs）
2. 先天性肌病（congenital myopathies, CMs）
3. 先天性肌強直性失養症（congenital myotonic dystrophy）
4. 代謝性肌病（metabolic myopathies）

• 兩者雖在組織病理與基因上不同，表型卻常難以區分，共同特徵是先天發病的肌無力與張力低下。部分鑑別特徵出生時即可見，部分要到日後才明顯。
• 遺傳方式：許多疾病為散發或體染色體隱性，僅少數值得注意的例外：
  • 第 1 型先天性肌強直性失養症：體染色體顯性，並有遺傳早發現象（anticipation）。
  • Collagen VI 相關疾病與 RYR1 相關疾病：顯性與隱性遺傳皆可能。
• 分類的現況：過去十年的基因進展原本被期待能釐清這群異質性疾病，結果卻顯示純基因分類對臨床醫師並不實用，因為常出現一個基因對應多種表型、同一表型由多種基因造成的情況。近年的分類嘗試同時納入基因、病理與臨床資料；作者認為，最終依循機轉取向（mechanistic approach）的分類可能最有幫助。

先天性肌肉失養症 Congenital Muscular Dystrophies

CMD 是一群異質性疾病，共同點是肌肉切片呈失養性過程。隨著基因不斷被發現，最新分類將其分為七個亞型：

1. Merosin 缺乏型先天性肌肉失養症（merosin-deficient CMD）
2. α-肌萎縮蛋白聚醣病變（α-dystroglycanopathies）
3. Collagen VI 相關疾病（collagen VI-related disorders）
4. LMNA 相關先天性肌肉失養症（LMNA-related CMD）
5. SEPN1 相關肌病（SEPN1-related myopathy）
6. RYR1 相關肌病（RYR1-related myopathies）
7. 無基因診斷的 CMD（CMD without a genetic diagnosis）

LAMA2 相關 CMD（Merosin 缺乏型；MDC1A）LAMA2-Related CMD

• 遺傳與機轉：LAMA2 基因體染色體隱性突變。此基因編碼 merosin 的 α2 次單元，merosin 是細胞外基質（extracellular matrix）的必要成分。
• 流行病學：在英國，MDC1A 曾是最常見的 CMD，其次（以群組計）為肌萎縮蛋白聚醣病變與 collagen VI 肌病。
• 臨床表現：常於出生時或嬰兒早期出現嚴重張力低下與瀰漫性肌無力；哭聲微弱、吸吮與吞嚥不佳及呼吸衰竭常見。較嚴重者出生時即可有攣縮，或隨時間發生。
• 中樞神經：與肌萎縮蛋白聚醣病變不同，MDC1A 新生兒通常沒有腦病變（encephalopathy），認知與語言發展正常。
  • 腦部 MRI 的白質 T2 與 FLAIR 訊號異常要到出生第一年的後半才變明顯。
  • 約 20% 的病人會發生癲癇。
• 周邊神經：常有輕度脫髓鞘神經病變（demyelinating neuropathy），但一般不是臨床主角。
• 檢驗：新生兒期與嬰兒期 CPK 升高至正常上限的 4 至 5 倍。
• 病理：除失養性特徵外，免疫染色可見 laminin α2 減少或缺如。
• 照護：以支持性治療為主。

肌萎縮蛋白聚醣病變 Dystroglycanopathies

生物學背景

• Dystroglycan 複合體包含 α- 與 β-dystroglycan，是連接細胞骨架與細胞外基質的跨膜複合體之一，屬於較大的肌萎縮蛋白–醣蛋白複合體（dystrophin-glycoprotein complex）。
• α-dystroglycan 是複合體的細胞外部分，藉其高度醣基化的片段與 laminin α2、agrin 等細胞外基質蛋白作用。
• Dystroglycan 作為多種細胞外基質蛋白的受體，對維持肌細胞結構完整與突觸生成（synaptogenesis）扮演重要角色。
• 在中樞神經系統，它參與前腦發育（特別是神經元遷移）、突觸可塑性與血腦屏障完整性；在眼睛與分泌性組織等也有重要功能。

共同病理機轉：α-dystroglycan 的 O-醣基化（O-glycosylation）缺陷，使 dystroglycan 複合體與細胞外基質蛋白的作用異常。表型差異極大，從新生兒期嚴重肌無力、早期致死合併腦部與眼睛發育異常，到成年才發現的無症狀高 CK 血症（hyperCKemia）。

次發性病變的表型譜

• 嚴重型：傳統稱為 Walker Warburg 症候群或肌眼腦病（Muscle Eye Brain disease）。出生時即有嚴重肌無力與張力低下，並常合併嚴重腦部與眼睛畸形。雖然肌張力低下與無力很嚴重，臨床上主導畫面的卻是腦病變、腦眼畸形，有時還有癲癇。CPK 通常升高。
• 腦部侵犯（一項或多項組合）：
  • 腦回與皮質：無腦回（agyria）、平滑腦（lissencephaly，第 2 型，「鵝卵石」cobblestone）、局部巨腦回（pachygyria）或多小腦回（polymicrogyria）、異位症（heterotopia）
  • 胼胝體完全或部分發育不全（agenesis of corpus callosum）
  • 小腦異常；腦幹異常，包括「扭結」（kinked）外觀；後顱窩囊腫（posterior fossa cyst）
  • 枕部腦膨出（occipital encephalocele）、小頭症、水腦、白質變化
• 眼睛異常同樣多變：白內障、前房異常、後房異常、小眼症（microphthalmia）、小角膜（microcornea）、小水晶體、視網膜異常、視神經發育不全、虹膜缺損（coloboma）、青光眼。
• 許多病人壽命明顯縮短，精神運動發展幾乎沒有進展。
• 較輕表型：出生時或不久後出現張力低下與肌無力；MRI 可能於第一年後半開始出現白質異常；認知障礙最初表現為不同程度的全面性發展遲緩。
• 更輕型：發病可晚至成年。

Collagen VI 相關疾病 Collagen VI-Related Disorders

• 基因：編碼 collagen VI 三個次單元之一的基因突變（COL6A1、COL6A2、COL6A3）。
• 分型：傳統分為 Ullrich CMD 與 Bethlem 肌病，但兩者重疊常見，建議把這群疾病視為兩者之間的連續光譜（continuum）。
• 共同特徵：除張力低下與無力外，常同時有關節鬆弛（joint laxity）與關節攣縮。

• 其他有用的鑑別線索：跟骨突出（prominent calcaneus）、伸側面毛孔角化（hyperkeratosis pilaris）、蟹足腫（keloid）形成，有時有先天性髖關節脫位。
• 檢查：CPK 正常或中度升高；肌肉切片可同時見肌病性與失養性特徵。
• 診斷：通常依臨床懷疑，再以標靶基因檢測確認。

LMNA 相關先天性肌肉失養症 LMNA-Related CMD

• LMNA 基因與年長兒童或成人的體染色體顯性 Emery–Dreifuss 症候群相關，後來也在患 CMD 的新生兒與兒童中發現突變。
• LMNA 編碼核膜蛋白 lamin A/C。
• 經典描述：胎動減少、嚴重張力低下與無力，因頸部肌肉受累而呈「垂頭」（dropped head）外觀。

SEPN1 相關肌病 SEPN1-Related Myopathies

• 橫跨 CMD 與 CM 的分界。SEPN1 編碼 selenoprotein N，這是一種內質網醣蛋白，在發育早期優先表現，參與氧化還原訊息傳遞（redox signaling）與鈣恆定。
• 多數病人於出生時或生後 2 年內發病，表現以軸性張力低下為主，頭部控制差、餵食困難。
• 具鑑別性的特徵（脊柱僵硬 spine rigidity、肌肉萎縮 amyotrophy、呼吸功能受損）在兒童期才變明顯。
• 表型定義相對明確，但病理變化多樣：失養性特徵、多發微小核心（multi-minicore）病灶、纖維大小不成比例、desmin 包涵體。

先天性肌病 Congenital Myopathies

• 病程：傾向緩慢進行或不進行。
• 嚴重度光譜很寬：從常於生命最初幾年致死的重症（MTM1 與嚴重 ACTA1 疾病），到僅造成輕度粗動作發展遲緩的輕微肌無力。
• 電子顯微鏡常很有幫助，懷疑 CM 時應一律納入。
• 與 CMD 相同，基因進展擴充了對 CM 的理解：某一基因型可能導致數種不同的組織病理與臨床表型。
• 最廣為人知的類型：核心肌病（core myopathy）、線狀體肌病（nemaline myopathy）、中央核肌病（centronuclear myopathy）、纖維型比例失衡肌病（fiber-type disproportion myopathy）、肌凝蛋白儲積肌病（myosin storage myopathy）。
• 流行病學（一項族群研究）：核心肌病最常見，約占所有 CM 的一半；其次為線狀體肌病與中央核肌病，各約占 15%。

共通臨床與檢查特徵

• 典型新生兒：張力低下與肌無力；較重者有呼吸功能不全與吞嚥困難。
• 顏面：部分 CM（線狀體與中央核肌病）可見臉形狹長無力、高拱上顎（high-arched palate）、輕度眼瞼下垂。
• 骨骼異常常見：髖關節脫位、畸形足（club feet）、漏斗胸（pectus excavatum）。
• CPK：與 CMD 不同，可為正常或輕度升高。
• EMG：典型為肌病性變化，但也可能正常，甚至呈神經性特徵。
• 肌肉切片：除非特異性肌病變化外，常可見界定各亞型的特異結構異常。
• 現況：如今常先做基因檢測。

核心肌病 Core Myopathies

• 中央核心病（central core disease）與多發微小核心病（multi-minicore disease）合稱「核心肌病」，是最常見的先天性肌病。
• 組織病理：局部肌原纖維破壞且粒線體缺如，形成單一或多個核心，於 Gomori trichrome 等氧化染色上可見。
• 基因：多數由 RYR1 的體染色體隱性或顯性突變造成。
• RYR1 相關核心肌病的臨床：
  • 表型傾向較輕，有張力低下與肌無力，常無顏面侵犯。
  • 較重者（常為體染色體隱性）出生時即有攣縮、多發性關節攣縮（arthrogryposis）與呼吸功能不全。
  • 血清 CPK 常正常或輕度升高。
• RYR1 的功能：編碼 ryanodine 受體，這是肌漿網（sarcoplasmic reticulum）的鈣通道，參與興奮–收縮偶聯（excitation-contraction coupling）。
• RYR1 突變的其他表型：線狀體肌病、先天性肌無力症候群，以及惡性高熱（malignant hyperthermia）。

• 多發微小核心病：新生兒期罕見；若發生，特點是明顯軸性無力、肌病面容（myopathic facies）與呼吸衰竭，也可表現為多發性關節攣縮。
  • 最常相關的兩個基因是 SEPN1 與 RYR1，其中 SEPN1 占多數。
  • 與僵直脊柱症候群（rigid spine syndrome）有顯著表型重疊。

線狀體肌病 Nemaline Myopathy

• 命名與病理：源自希臘文「nema」（線）。肌肉切片可見線狀桿體（rods），於 Gomori trichrome 染成紅色，形成特徵性外觀。
• 新生兒表現：張力低下與無力，包括延髓侵犯；顏面與軸性肌肉常受累。
• 照護需求：因呼吸肌無力需呼吸支持、頻繁抽吸；因吞嚥困難需營養支持，常經胃造口管（gastrostomy tube）。
• 較嚴重型：有胎動減少與羊水過多（polyhydramnios），新生兒有嚴重呼吸衰竭、餵食困難及多發性關節攣縮。
• 預後：
  • 最嚴重者常由 ACTA1 突變造成，預後差，少有存活超過一歲。
  • 較輕者可能改善，部分能獨立行走；但許多人仍因夜間換氣不足（nocturnal hypoventilation）需呼吸輔助，也可能有生長遲滯（failure to thrive）或脊柱側彎。
• 基因：超過 10 個基因相關；NEB 造成多數體染色體隱性病例，ACTA1 造成多數體染色體顯性病例。

中央核肌病 Centronuclear Myopathy

• 新生兒肌無力的罕見原因，名稱來自組織病理上位於中央的細胞核。
• 遺傳：超過 10 個基因的突變與此表型相關，有 X 染色體性聯、體染色體顯性與隱性形式。
• 最常見的是 MTM1 突變造成的 X 性聯型，常為嚴重表型。
• 新生兒表現：嚴重張力低下與無力，合併延髓及眼外肌侵犯、肌病面容；呼吸受損與需要機械通氣常見。
• 外觀：常有巨頭（macrocephaly）、長而窄的臉，可有隱睪（undescended testes）。
• 基因與性別：MTM1 編碼 myotubularin，位於 X 染色體 Xq28，故好發於男性；但因隨機 X 去活化（X-inactivation），女性也可能受影響。
• 體染色體顯性 DNM2 突變，以及體染色體隱性 RYR1、TTN 突變，也可能導致新生兒期疾病。

先天性纖維型大小比例失衡肌病 Congenital Fiber-Type Size Disproportion Myopathy

• 病理特徵：第 1 型肌纖維明顯且一致地小於第 2 型肌纖維。
• 基因：目前已有超過 10 個基因與此病理表型相關，體染色體顯性與隱性遺傳皆有。
• 臨床：常於新生兒期發病，有張力低下、肌無力，以及程度不一的顏面、延髓、眼外肌與呼吸肌侵犯。

肌凝蛋白儲積肌病 Myosin Storage Myopathy

• 又稱玻璃樣體肌病（hyaline body myopathy）。除多種肌肉疾病與心肌病外，MYH7 突變也會造成此病。
• 臨床：新生兒期發病，有張力低下與肌無力。
• 切片：H&E 與 myosin ATPase 染色上，玻璃樣體主要見於第 1 型肌纖維；電子顯微鏡下呈顆粒狀物質。

先天性肌強直性失養症 Congenital Myotonic Dystrophy

遺傳機轉

• 肌強直性失養症（myotonic dystrophy）是多系統的三核苷酸重複疾病，表型差異很大，主要取決於 DMPK 基因中胞嘧啶–胸腺嘧啶–鳥嘌呤（CTG）重複的次數。
• DMPK 位於染色體 19q13.3，CTG 三核苷酸重複位於 3′ 非編碼區。
• 轉錄出的 CUG RNA 重複會負面影響 DMPK 及 SIX5 等其他基因的表現，以及 ClC1 基因 mRNA 的剪接。
• 重複次數與表型：

• 與其他三核苷酸重複疾病一樣有遺傳早發現象，導致發病更早、更嚴重。

臨床表現

• 妊娠：通常有羊水過多與胎動減少；新生兒常早產。
• 出生時：明顯張力低下、動作稀少；呼吸、吸吮、吞嚥困難常見且持續，常需胃造口管與氣切（tracheostomy）。
• 骨骼：常有馬蹄內翻足（talipes equinovarus）。
• 顏面：顏面雙側麻痺（facial diplegia）呈「鯉魚嘴」（carp mouth）外觀，加上雙側眼瞼下垂。
• 神經學檢查：反射低下或消失；瀰漫性無力，且遠端比近端嚴重。
• 肌強直：此年齡沒有握拳與叩擊肌強直（grip and percussion myotonia），要到兒童期才出現。
• 可能有肺發育不全（pulmonary hypoplasia）。

預後因子

• 上述因素造成新生兒期與嬰兒期的高罹病率。
• 呼吸肌無力的持續時間與嚴重度，以及肺發育不全，是決定預後的關鍵。
• 長期機械通氣（定義為 >4 週）是這些新生兒的負面預後因子。
• 部分重症新生兒需要氣切，但較大嬰兒或兒童拔除氣切管並不少見。
• 度過新生兒期者通常仍需持續呼吸支持；在密切呼吸與心臟監測及治療下可活到成年，但認知障礙常見，且可能很嚴重。

診斷

• 有陽性家族史時應考慮此診斷。本病由母親傳遞，並有遺傳早發現象。
• 檢視母親：詳細病史與身體檢查常（但非總是）可見典型肌強直性失養症的顏面特徵：額部禿髮、眼瞼下垂、顏面雙側麻痺、顳部萎縮，或白內障。檢查母親通常也可發現握拳肌強直。這些症狀常很細微，母親可能不知道自己有此診斷。
• 檢驗：CPK 正常至輕度升高。
• 切片：內部細胞核（internal nuclei）數目常明顯增加。
• 電生理：新生兒期沒有電生理或臨床肌強直。
• 確診：常依臨床懷疑，由基因檢測確認。

代謝性肌病 Metabolic Myopathies

• 除酸性麥芽糖酶缺乏症（acid maltase deficiency）外，代謝性肌病典型上不在新生兒期表現。
• 其他肝醣儲積症（glycogen storage disorders）很少在此年齡發病；若發病，肌病會伴隨心肌病、肝臟侵犯等全身特徵。
• 嬰兒型酸性麥芽糖酶疾病（龐貝氏症 Pompe disease）：
  • 可在出生時即有嚴重且進行性的肌無力與張力低下。
  • 多數病人有心臟疾病與呼吸功能不全；除非及早開始酵素替代療法（enzyme replacement therapy），否則病程致命。
  • CPK 通常升高。
  • EMG 呈肌病性，並常見肌強直放電與複雜重複放電（myotonic and complex repetitive discharges）。
  • 肌肉切片可見酸性磷酸酶（acid phosphatase）染色陽性的空泡。

運動神經元疾病 Motor Neuron Disorders

這是一群共同侵犯前角運動神經元的遺傳疾病，以最常見的遺傳性運動神經元疾病 5q 脊髓性肌肉萎縮症為主；另有不少罕見類型已被描述，以下提及其中較常見者。

5q 脊髓性肌肉萎縮症 5q Spinal Muscular Atrophy

遺傳與分型

• 體染色體隱性，發生率約每 10,000 活產 1 例，是最常見的 SMA。
• 發病與嚴重度呈寬廣光譜：從子宮內發病的極重型，到成年發病、僅輕度失能者。
• 依發病年齡與預期動作結果分類，傳統為第 1 至 4 型；部分學者另承認「第 0 型」，專指子宮內發病者。
• 多數病人為 SMN1（survivor motor neuron 1）基因同型合子缺失（homozygous deletion）。此基因於所有細胞類型表現。
• SMN2 是疾病修飾基因：與 SMN1 幾乎相同，但主要產生截短、無功能的蛋白，僅有少量功能性蛋白。SMN2 拷貝數愈多，表型愈輕。

自然病程

• 過去病人的病程包含衰退期（decline phase），其後為平台期（plateau phase）。
• 出生時即受影響的第 0 型新生兒，衰退期發生於子宮內。
• 出生後才發病的嬰兒，先有一段正常發展，再進入通常持續數週至數月的衰退期。

第 1 型的檢查重點

• 較近端的肢體肌肉通常沒有抗重力動作，遠端（腳踝／手腕或手指／腳趾）仍有些動作。
• 深部肌腱反射消失。
• 顏面肌肉不受影響，這些嬰兒表情常很明亮；但常有延髓無力，造成吞嚥困難與餵食不良，也常見舌頭肌束顫動（tongue fasciculations）。
• 診斷時已有不同程度的呼吸功能不全。
• 肋間肌受累不成比例、橫膈相對保留，形成「鐘形」胸廓（bell-shaped chest）。
• 攣縮不是典型初始表現，但長期不動後可能發生。

診斷評估

• 初期評估常較廣泛，由 CPK 開始；CPK 可正常至輕度升高（最高 500 IU/L）。
• 基因檢測不可或缺：檢測 SMN1 與 SMN2 拷貝數變異。
• 若基因檢測無結果，可考慮 EMG 和／或肌肉切片協助定位，再針對較少見的 SMA 病因做標靶基因檢測。

新生兒篩檢 Newborn Screening

• 2016 年以前，SMA 只有支持性治療；如今已有三種美國食品藥物管理局（FDA）核准藥物，改變了臨床警覺、檢測、治療與預後的樣貌。
• 由於早期治療能改善結果，目前正朝全面新生兒篩檢邁進。
• 在美國，SMA 是全國建議納入新生兒篩檢的疾病之一，但由各州實施；截至 2021 年 5 月，將近四分之三的州已進行篩檢。
• 篩檢陽性的嬰兒都應接受 SMN1 與 SMN2 拷貝數的確認基因檢測，同時會診神經科。神經科與胸腔科的參與有助於決定後續治療；篩檢陽性新生兒的處置已有共識指引。

FDA 核准的治療

• Onasemnogene 研究的「無事件」定義：在 20 個月大時，排除急性可逆疾病或手術前後狀態，未需要持續超過 16 小時、連續 14 天的呼吸支持。
• Risdiplam 的特點：原文指出除 CNS／運動神經元外，它也影響周邊組織的 SMN 蛋白表現。

非 5q 脊髓性肌肉萎縮症 Non-5q Spinal Muscular Atrophies

這是基因與表型皆具異質性、共同侵犯運動神經元的一群疾病，分類方式包括遺傳模式與肌肉侵犯型態。部分對新生兒科醫師很重要，部分不見於新生兒。以下兩種雖罕見，但可能在新生兒期表現。

脊髓性肌肉萎縮症合併呼吸窘迫 SMA With Respiratory Distress (SMARD)

• 一群於出生時表現的運動神經元疾病，特點是相當突然且嚴重的呼吸功能不全，需通氣支持，並以遠端無力與遠端攣縮為主。
• 呼吸功能不全在出生時較少見，較常於 6 週至 6 個月出現。
• 特徵：橫膈無力導致橫膈膨升（diaphragmatic eventration）。
• 基因：已知數個基因，最值得注意的是 IDHMBP2（immunoglobulin μ-binding protein 2），造成 SMARD 第 1 型。
• 處置：目前以支持性治療為主。
  • 限制性肺病是罹病與死亡的主因。
  • 吞嚥困難、吸入與熱量攝取不足也常見，常需胃造口管。
  • 認知發展被認為是正常的。
  • 較重者常提供緩和照護（palliative care）；較輕者可能受益於積極的呼吸與胃腸處置。
• 也有較晚發病、表型較輕的類型被報告。

橋腦小腦發育不全合併脊髓性肌肉萎縮症 Pontocerebellar Hypoplasia Plus SMA

• 橋腦小腦發育不全（pontocerebellar hypoplasia, PCH）是一群異質性遺傳疾病，共同點是小腦與橋腦發育不全或萎縮，可伴或不伴其他腦部或眼部異常。
• PCH 第 1 型可有 SMA 特徵，病理研究顯示前角細胞退化。
• 牽涉數個基因，最常見為 EXOSC3；對基因型–表型變異的了解持續增加。全部為體染色體隱性遺傳。
• 嚴重度與發病年齡不一；新生兒期表現包括張力低下與無力、攣縮、呼吸窘迫，以及因橋腦小腦病變造成的腦病變。
• 處置為支持性。

新生兒神經肌肉接合處疾病 Neonatal Neuromuscular Junction Disorders

暫時性新生兒重症肌無力 Transient Neonatal Myasthenia Gravis

• 母體疾病：重症肌無力是由抗乙醯膽鹼受體（acetylcholine receptor, AChR）或抗肌肉特異性酪胺酸激酶（muscle-specific tyrosine kinase, MuSK）抗體造成的自體免疫疾病。
• 新生兒表現：部分母親的新生兒會發生暫時性無力，初期常為餵食困難或延髓無力，但可進展到需通氣支持的呼吸衰竭。
• 抗體類型：最常見於 AChR 抗體；MuSK 抗體有個案報告，且可能表現較嚴重。
• 與抗體濃度無關：新生兒疾病似乎與母體抗體濃度無關，因此所有患病母親所生的新生兒都須密切監測。
• 監測時間：症狀可在出生後立即出現，也可能數天後才發生，故應於出生後觀察 2 至 4 天。
• 處置：
  • 受影響新生兒給予鼻胃管餵食或通氣支持等支持性照護。
  • 母親為 AChR 抗體者，適用 pyridostigmine。
  • 嚴重個案可考慮靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin）。

先天性肌無力症候群 Congenital Myasthenic Syndromes

• 先天性肌無力症候群（CMS）包含數目持續增加的異質性疾病，共同特徵是基因缺陷造成神經肌肉傳導失敗。
• 相當比例在新生兒期或嬰兒早期表現，但表現可能很細微，診斷可延遲數年。
• 一般臨床特徵：易疲勞性肌無力，以不同組合侵犯眼外肌、延髓、呼吸與肢體肌肉。

值得特別注意的型態

• Dok7 CMS：可在新生兒期以雙側聲帶麻痺造成的喘鳴（stridor）、呼吸窘迫與餵食困難表現；部分病人需插管與呼吸器支持。
• Choline acetyltransferase 突變：新生兒期有張力低下、明顯延髓症狀與呼吸功能不全，之後在嬰兒期發生危及生命的呼吸暫停發作。
• 回溯性研究：嬰兒早期發病的 CMS 中，11 名有 8 名於出生時表現，一般為嚴重呼吸窘迫，合併張力低下、無力與攣縮。

檢查與診斷

• 檢驗通常無異常，CPK 正常。
• 肌肉切片無異常或僅有輕度非特異變化。
• EMG 合併重複神經刺激（repetitive nerve stimulation）可引導診斷，過去在確立神經肌肉接合處缺陷上極為重要。
• 基因檢測的普及降低了電生理檢查的必要性；面對表現多變的表型時應考慮基因檢測。

治療

• Pyridostigmine 是 CMS 最常用的藥物。不少病人有部分反應，但某些類型可能惡化；給藥時需密切觀察，尤其當確切類型未知時。
• 依確定的 CMS 類型可能有其他藥物，例如 Dok7 突變者可能對口服 albuterol 有反應。
• 呼吸支持仍很重要。由於部分病人隨年齡改善，偏好非侵入性通氣。
• 應考慮以胃造口管提供營養支持。

周邊神經病變 Peripheral Neuropathies

• 遺傳性周邊神經病變是新生兒期軟嬰症候群的罕見原因。
• 新生兒期表現範圍從嚴重張力低下、無力合併呼吸困難，到較輕的足部變形。
• 電生理檢查可確認神經病變，並將其區分為軸突型（axonal）與脫髓鞘型（demyelinating），以引導基因檢測。
• 處置為支持性。

張力低下新生兒的評估 Approach to the Hypotonic Newborn

病因範圍 Spectrum of Causes

• 過去二十年基因進展使小兒神經肌肉疾病領域急速擴展。舊的臨床病理分類仍有用，但基因進展揭露了基因型–表型的變異程度，也影響診斷評估的方式。
• 新生兒張力低下的原因：神經性、全身性（如敗血症）、遺傳性（如 21 三體症或 Prader-Willi 症候群）。
• 神經性病因可來自神經軸（neuroaxis）的任何位置，從中樞到周邊（神經肌肉）。
• 中樞性病因占多數，約占張力低下新生兒的 60% 至 80%。

病史與身體檢查 History and Physical Examination

病史

• 評估由病史與身體檢查（含神經學檢查）開始。
• 產科史：胎動品質，以及羊水過多或先前流產等併發症。羊水過多提示胎兒在子宮內吞嚥能力不佳。
• 家族史：三代家族史可找出其他受影響成員，但神經肌肉疾病在家族內表現差異大，此法有其限制。
• 每次評估張力低下新生兒都應檢視母親：檢查握拳肌強直，並詢問是否容易絆倒，或有手部抽筋等肌肉僵硬病史，這些線索會指向先天性肌強直性失養症。
  • 檢查方式：請母親用力緊握手再快速放開；或於大魚際（thenar eminence）或肱橈肌（brachioradialis）測試叩擊肌強直。

檢查軟嬰

• 應界定張力低下的分布（軸性、近端、遠端或瀰漫性）及無力程度。

• 深部肌腱反射是否存在、休息姿勢、自發動作頻率都很重要。

中樞性張力低下的線索

中樞性張力低下比神經肌肉病因常見（占新生兒張力低下的 60% 至 80%）。提示中樞神經侵犯的徵候包括但不限於：

• 小頭或巨頭
• 反射亢進（hyperreflexia）
• 腦病變、癲癇
• 畸形特徵（dysmorphic features）
• 提示缺氧缺血性傷害（hypoxic-ischemic injury）的病史
• 輕度無力合併嚴重張力低下
• 代謝異常

腦部 MRI

• 張力低下的新生兒應接受腦部 MRI。多數神經肌肉疾病的 MRI 正常。
• 橋腦與小腦發育不全指向 SMA 合併 PCH。
• 部分 CMD 常合併明顯腦部畸形（如前述）。
• Merosin 缺乏型 CMD 的白質變化在新生兒期尚不明顯。

可用工具與憑臨床印象診斷

除病史與身體檢查外，可用工具有四項：CPK、EMG 合併神經傳導檢查（nerve conduction studies）、肌肉切片、基因檢測。

可憑整體印象（gestalt）診斷的情況不多：

• 先天性肌強直性失養症：有典型顏面特徵；若再加上母親肌病面容與握拳肌強直，可直接做基因確認。
• 新生兒期 SMA：有經驗的新生兒科醫師可憑整體印象診斷，且愈來愈能經新生兒篩檢得知。

肌酸磷酸激酶 Creatine Phosphokinase

• 快速檢查，一懷疑神經肌肉疾病時就應執行。
• 明顯升高（超過正常 5 倍）指向肌肉疾病，較可能是 CMD。
• 正常或輕度升高可見於先天性肌病與 SMA。

肌電圖 Electromyography

• EMG 被視為在新生兒難以執行，但由有經驗的電生理醫師操作時助益極大。
• 主要優勢是能快速、當場區分神經性過程、肌病性過程或神經肌肉接合處缺陷。
• 隨基因檢測普及，實務上 EMG 現多保留於基因檢測選項有限，或需做標靶基因檢測時。

肌肉切片 Muscle Biopsy

• 儘管基因診斷進步，肌肉切片仍是重要工具。
• 主要用途是辨識特定類型的先天性肌病或 CMD，進而把基因檢測導向較小的基因組合。
• 隨基因檢測價格下降，以基因檢測開始評估已愈來愈可行，只有第一輪基因檢測未發現異常時才做切片。

基因檢測 Genetic Testing

• 過去十年基因檢測的可近性呈指數增加。臨床病理診斷已不足夠，應盡力取得基因確認。單一基因與基因組合檢測已可由多家商業實驗室取得。

建議的診斷流程 Suggested Diagnostic Approach

中樞性路徑

1. 有提示中樞性張力低下的發現時，評估是否有癲癇、腦病變。
2. 有：做腦部 MRI。若 MRI 有可解釋張力低下病因的發現，依情況進一步檢查；若沒有，走下一步。
3. 沒有（或 MRI 無發現）：做 CMA，並考慮 Prader-Willi 甲基化檢測。

神經肌肉性路徑

1. 有提示神經肌肉性無力的發現時，做 SMA 檢測與 CPK。
2. CPK 正常或輕度升高：做先天性肌病與 CMS 的基因檢測。
3. CPK 明顯升高（>5–10 倍正常值）：以擴大臨床基因組合檢測 CMD。
4. 基因檢測陰性或無定論時，做肌肉切片與 EMG。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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