新生兒癲癇發作Neonatal Seizures

導論：新生兒癲癇發作 Neonatal Seizures

• 發生率：每 1000 名活產約 2 至 4 例，是新生兒罹病與死亡的原因之一。
• 急迫性：發作常是神經科急症，需要迅速而完整的診斷檢查與治療介入。
• 三種可能的意義：
  • 電解質異常造成的暫時性發作。
  • 潛在腦損傷或發育異常的前兆。
  • 某種潛在癲癇（epilepsy）的初次表現。
• 臨床表現與大孩子不同：可能很細微，甚至沒有臨床表現；也不易與新生兒其他不自主動作區分。
• 仍在釐清的問題：該多積極治療、用哪些藥、治療多久，以及發作對神經發育預後的影響。
• 本章涵蓋診斷、神經生理準則、病因考量、治療與預後。

新生兒癲癇發作的分類 Classification of Neonatal Seizures

• 新生兒發作在臨床上常難與非癲癇動作區分，表現也可能與較大嬰兒或兒童不同。
• 2021 年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy, ILAE）發表新生兒癲癇發作分類新架構，核心是把 EEG 評估納入診斷流程。
• 納入 EEG 的理由：陣發性臨床事件被正確判定為發作或非發作的比例低於 50%，觀察者間一致性差，且不論觀察者的專科背景都一樣。
• ILAE 分類認為約 50% 至 80% 的新生兒發作只有腦電圖表現（electrographic only）。
• 有臨床表現的電臨床發作（electroclinical seizures）分為：
  1. 運動型發作（motor seizures）：以異常動作為特徵。
  2. 非運動型發作（nonmotor seizures）：以自主神經變化或行為停止為特徵。
  3. 序列性發作（sequential seizures）或無法分類（unclassified）。

運動型發作 Motor Seizure

自動症 Automatisms

• 典型表現為口—頰—舌（oral–buccal–lingual）動作，常伴意識受損。
• 可與其他發作類型同時出現，如陣攣或序列性發作。
• 動作常看似自主，臨床上非常難判定。
• 可伴生命徵象變化：無法以其他原因解釋的心率、血壓或血氧飽和度波動。
• 較良性的動作也可能模仿這類運動特徵，因此必須以 EEG 確認。

陣攣發作 Clonic Seizures

• 節律性動作：快速屈曲期後接較慢的伸展期，即使把受影響肢體屈曲也持續存在。
• 動作可對稱或不對稱。
• 可能被誤認為顫抖或抖動等非癲癇現象；鑑別線索是事件的節律性，以及能否因姿勢改變而被抑制或改變。
• 局部陣攣或半身陣攣（focal clonic / hemiclonic）：見於特定部位受損，如周產期中風或其他腦血管事件。
• 多灶性發作（multifocal）：陣攣有時從多個部位起始，見於多灶性或全面性腦部異常，如缺氧缺血性腦病變（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）。

肌抽躍發作 Myoclonic Seizures

• 肌抽躍是快速、閃電般（<100 ms）的抽動，可為局部、多灶性或全面性。
• 可發生在神經系統多個層級：皮質區、腦幹、脊髓。
• 可為癲癇性（肌抽躍發作）或非癲癇性，區分需要加上肌電圖（EMG）頻道的 EEG。
• 肌抽躍發作最常見於先天代謝異常（inborn errors of metabolism）與早發性遺傳性癲癇。

癲癇性痙攣 Epileptic Spasms

• 近端與軀幹肌肉突然屈曲或伸展。
• 時間長度介於兩者之間：比肌抽躍長、比強直發作短，可成串出現。
• 細微型可表現為皺眉作怪臉、點頭或眼動。
• 需要 EEG 才能與非癲癇現象區分，且常需 EMG 頻道來區分非中樞神經起源的肌抽躍。
• 在新生兒族群少見，典型上與先天代謝異常相關。

強直發作 Tonic Seizures

• 肌群持續屈曲或伸展，維持數秒至數分鐘。
• 可影響雙側肢體、眼肌（持續眼球偏斜）或頸部（頭部轉向）。
• 新生兒強直發作可為局部、單側或雙側不對稱，常見於早期嬰兒起始的癲癇性腦病變（early infantile onset epileptic encephalopathies）。
• 非癲癇性雙側強直伸展在 EEG 上沒有對應，可能代表廣泛皮質功能異常下的「腦幹釋放（brainstem release）」：皮質功能異常可能使皮質下表現不受抑制。
• 其他可能被誤認為強直發作的動作包括肌張力不全姿勢（dystonic posturing）；這類動作可與發作並存，尤其在腦損傷時。

非運動型發作 Nonmotor Seizure

自主神經發作 Autonomic Seizure

• 定義：心血管、瞳孔、腸胃、血管運動或呼吸功能的陣發性改變，沒有其他解釋，且有 EEG 癲癇性對應。
• 僅有自主神經特徵的新生兒發作少見：因單純呼吸暫停而做的檢查中，有發作期對應者低於 5%。
• 可見於腦室內出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、顳葉與枕葉病灶，偶見於早發性癲癇性腦病變。

行為停止 Behavioral Arrest

• 發作期行為停止在新生兒難以確認，且很少單獨出現。
• 較常見的是作為序列性發作的一部分，表現為正在進行的活動暫停。
• 需要 EEG 來區分發作期行為停止與非癲癇性行為暫停。

序列性發作 Sequential Seizure

• 當沒有單一主導的發作特徵，事件依序經過一連串特徵並伴隨 EEG 變化時，歸為序列性發作。
• 各特徵與側性可在一次發作內或不同發作之間改變。
• 典型上與 KCNQ2 腦病變相關，也見於其他遺傳性癲癇。

非癲癇性新生兒動作 Nonepileptic Neonatal Movements

• 新生兒容易出現各種令人懷疑發作、實際上屬於其他神經或非神經問題的動作。
• 常見、可用 EEG 區分的非癲癇模仿者：顫抖或抖動、非癲癇性肌抽躍、運動異常（dyskinesias）、驚嚇過度症（hyperekplexia）。

顫抖或抖動 Tremulousness or Jitteriness

• 新生兒常見，可被誤認為陣攣活動。
• 動作型態：屈曲與伸展的相位與幅度相等，這點與陣攣不同。
• 可被改變：重新擺放受影響肢體常可使動作減少或消失，屈曲肢體亦然。
• 意識：新生兒可清醒或過度警覺，但腦病變造成嗜睡的新生兒也可能出現。
• 顫抖可不對稱、幅度不一；可自發或由刺激誘發。
• 相關情況：
  • 代謝異常：低血糖、低血鈣。
  • 顱內出血、生長受限新生兒、低體溫。
  • 母體藥物或物質暴露：選擇性血清素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）、古柯鹼、大麻等非法物質。
• 流行率與自然病程：抖動在健康與生病新生兒都常見；一項研究中 44% 健康足月兒有輕度、中度或過度抖動。動作通常隨受孕後年齡增加而減少，神經預後正常。

無腦電圖對應的肌抽躍 Myoclonus Without Electrographic Correlate

• 非癲癇性肌抽躍可起源於神經軸多個層級；早產兒較常見，足月兒也會發生。
• 有時良性，有時則是潛在異常的前兆。

腦病變嬰兒的肌抽躍

• 出現在腦病變嬰兒時通常不是良性。
• 可為刺激誘發，發生在嚴重腦損傷的情境。
• 也可見於腦炎或腦膜炎、腦室內出血、腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia），以及遺傳或代謝疾病，如甘胺酸腦病變（glycine encephalopathy）。
• 後面這幾類的 EEG 背景通常異常，可有癲癇樣放電，但肌抽躍本身沒有癲癇樣對應。

藥物誘發的肌抽躍

• 早產或極低出生體重新生兒有 midazolam 與 lorazepam 誘發肌抽躍的報告。
• 一旦發生，新生兒期應盡可能限制該藥物的後續使用。
• 這種反應被認為與發育階段有關，因此嬰兒期與兒童期不必避免使用 benzodiazepines。

良性新生兒睡眠肌抽躍 Benign Neonatal Sleep Myoclonus

• 屬於排除性診斷。
• 懷疑線索：其他方面健康的新生兒，肌抽躍只在睡眠中出現、清醒即消失，通常無節律、幅度不一。
• 試圖以身體約束時可能增加，搖晃可誘發，且發生在所有睡眠階段。
• 通常在 3 個月大前緩解，部分嬰兒症狀可持續到 6 至 12 個月大。

運動異常 Dyskinesias

• 肌張力不全與運動異常動作頻繁，常被誤認為發作。
• 肌張力不全（dystonia）：主動肌與拮抗肌不自主、持續或間歇地共同收縮，造成異常姿勢。
• 與基底核或錐體外路徑功能異常有關，可繼發於這些結構的急性或慢性損傷。
• 在新生兒常代表產程中或產前造成的嚴重基底核損傷。
• 部分先天代謝異常可表現為張力過高、角弓反張姿勢或肌張力不全，如楓糖尿症（maple syrup urine disease）、單胺神經傳導物質疾病。
• 這類動作在腦病變新生兒很常見，而他們也可能有癲癇事件，因此必須使用連續影像 EEG，避免任一診斷的誤判與不當治療。

驚嚇過度症 Hyperekplexia

• 特徵：誇大的驚嚇反射，通常不會逐漸消退，並伴反射亢進與張力過高。
• 遺傳：主要描述為體染色體顯性，與抑制性甘胺酸受體基因突變相關；也有罕見的體染色體隱性個案。
• 重要性：是新生兒陣發事件的重要鑑別診斷，因為與呼吸暫停導致的猝死相關，而且以定時給予 benzodiazepines 就容易治療。
• 相關的呼吸暫停發作可用 Vigevano 手法（Vigevano maneuver）緩解：將頭與雙腿強制屈曲向軀幹。

新生兒癲癇發作的評估 Evaluation of Neonatal Seizure

• 各種背景的醫療人員都難以只憑臨床特徵判斷事件是否為發作：
  • 一項觀察性研究中，被認定為發作的事件有超過 70% 沒有腦電圖對應。
  • 讓資深新生兒照護人員看標準化影片（發作與模仿者），正確辨識發作的比例約為 50%。
• 前瞻性世代研究中，發作負荷（seizure burden）最多 80% 僅有腦電圖表現，因此只靠臨床準則會低估實際發作數。
• 建議：所有疑似發作的事件都要以腦電圖確認。常用工具為振幅整合腦波（amplitude-integrated EEG, aEEG）與連續腦波（continuous EEG, cEEG）。

癲癇發作的神經生理診斷 Neurophysiologic Diagnosis of Seizure

美國臨床神經生理學會（American Clinical Neurophysiology Society, ACNS）已發表新生兒癲癇發作的標準化定義與特徵描述。

• 短暫節律性放電（brief rhythmic discharges）：具上述特徵但持續少於 10 秒；不算發作，但提示發展出發作的風險增加。

• 較大兒童或成人的定義是單次發作超過 30 分鐘，或多次發作之間未回到基線。這不適用於新生兒，尤其因為常合併腦病變，也難以判定是否真正回到基線。

連續腦電圖 Continuous Electroencephalography

• cEEG 是偵測新生兒發作的黃金標準，是極珍貴的工具。
• 裝置：依國際 10–20 系統或修改版新生兒導程（modified neonatal montage）放置多個電極，再加單一心電圖導程與呼吸帶。
• 判讀：需熟悉足月與早產兒清醒、睡眠時的正常與異常型態。
• EEG 技術員或床邊護理師的協助不可或缺，要註記可疑事件與偽訊（如護理照護、餵食等）。

ACNS 2011 高風險新生兒 cEEG 指引

• 指引承認並非所有機構都有監測資源；它提供的是目標：高風險新生兒如何監測，以及哪些有可疑事件的新生兒應接受這項評估。
• 建議使用 cEEG 的族群：
  • 周產期窒息造成的急性腦損傷。
  • 臨床懷疑發作的新生兒。
  • 懷疑新生兒癲癇時。
• 停藥後監測：某些情況下，停用 ASM 後繼續監測可能是合適的。
  • 後天腦損傷引起的發作，在急性損傷緩解後不久不太可能復發。
  • 新生兒癲癇症候群或腦部畸形者，停用 ASM 時可能值得監測。
• 監測時間：建議在無發作後持續監測 24 小時。

振幅整合腦波 Amplitude-Integrated Electroencephalography

• 許多機構用 aEEG 協助偵測發作。它是廣泛可得的床邊腦功能監測器，使用 2 至 4 個導程，通常放在中央區與頂區。
• 原理：擷取每個時段的最小與最大振幅，通常為每個半球產生一條壓縮軌跡。
• 發作時的表現：aEEG 的上下緣突然且持續上升，原始 EEG 訊號呈現符合發作的單一型態波形。
• 優點：可在床邊取得與判讀，成本比連續 EEG 監測低。
• 限制：
  • 難以偵測短暫或低振幅發作，以及不在 aEEG 電極覆蓋區域內的發作。
  • 可受動作、高頻震盪通氣（high-frequency oscillator ventilation）或體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）的偽訊影響。
• 偵測力數據：125 名發作新生兒（大於 34 週）同時評估 aEEG 與 cEEG，新生兒科醫師在 aEEG 上偵測到 cEEG 所見單次發作的 12% 至 38%，並正確辨識 22% 至 57% 有發作的新生兒。
• 早產兒的落差：前瞻性研究中，aEEG 發現發作發生率 48%，而類似世代的 cEEG 評估僅 5%；這引發疑慮：aEEG 在早產族群尤其可能受偽訊影響而誤判。
• 結論：建議在 cEEG 受限時把 aEEG 當篩檢工具；aEEG 懷疑發作時應使用 cEEG。

定量腦電圖 Quantitative Electroencephalography

• 定量腦波（quantitative EEG, qEEG）：以精密演算法即時評估 EEG 背景趨勢與發作。
• 早期發作偵測演算法以年長族群為對象開發，辨識新生兒發作並不準確。
• 評估新生兒專用演算法的隨機對照研究，近期顯示在臨床人員判讀之外加上 qEEG 時，發作負荷下降。
• 早產兒專用的 qEEG 分析技術正在開發，用於成熟度分析與預後判斷，但早產兒照護帶來的大量偽訊仍是重大挑戰。

電臨床解離 Electroclinical Uncoupling

• 電臨床發作給予 ASM 後，可能出現腦電圖發作持續、但臨床表現消失的現象，稱為電臨床解離（electroclinical uncoupling）。
• 一項研究估計，25% 的新生兒在接受 ASM 後臨床發作已消失，但電圖發作持續。
• 這提示：治療後即使臨床事件看似解決，仍需要神經生理監測。

發作間期異常 Interictal Abnormalities

• EEG 除了判定發作，也能偵測有助處置的發作間期（interictal）發現。
• 背景異常可連續追蹤，以判斷腦病變的進展。
• 背景發現未必對特定病因具有特異診斷性，但與其他檢查（病史、理學檢查、實驗室與影像）合起來，有助建立整體預後判斷。

新生兒癲癇發作的病因 Etiologies of Neonatal Seizures

• 確定有發作後，下一步分為兩線：找病因與治療發作。
• 新生兒發作不具疾病特異性，可發生在起病於出生前、出生時或出生後的多種情況。
• 低血糖、低血鈣、低血鎂等情況下可能發作，矯正異常後可能有反應。
• 發作也可能預示 HIE、周產期中風、出血、創傷或感染造成的潛在腦損傷。
• 代謝異常、基因缺陷與先天腦部畸形是其他要考慮的病因。

缺氧缺血性腦病變 Hypoxic–Ischemic Encephalopathy

• 缺氧缺血是新生兒發作最常見的原因。
• 2005 至 2012 年間多項隨機對照試驗，確立治療性低溫（therapeutic hypothermia）為中重度 HIE 的照護標準；這群新生兒也最可能發作。詳見第 55 章新生兒腦病變。
• 治療性低溫旨在預防次發性能量衰竭與進一步腦損傷。低溫成為標準後的研究顯示，在中度 HIE 嬰兒可能使發作率降低約一半。
• HIE 的損傷可發生在產前、產程中或產後。
• 與發作特別相關的危險因子：
  • 符合慢性窒息壓力的胎盤病灶。
  • 產程發燒。
  • 胎盤剝離、子癇前症。
  • 因出血、胎便染色羊水、肩難產而施行的剖腹產。
• 其他發作危險因子：糖尿病、產婦年齡超過 40 歲、母體感染。

腦血管病灶 Cerebrovascular Lesions

• 動脈或靜脈來源的缺血或出血病灶，都與新生兒發作高風險相關。

足月兒周產期動脈中風

• 發作是最常見的臨床表現，佔 70% 至 90%；其次是張力低下或餵食困難。
• 腦梗塞新生兒外觀常大致健康，表現令人安心，不符合窒息。
• 需要磁振造影才能顯示局部病灶。

早產兒腦室內出血

• IVH 是早產兒發作最常見的原因，在 EEG 確認的發作中最多佔 45%。
• 早產兒發作被認為遭低估：對高風險早產兒前瞻性評估時，發生率高於僅在臨床事件後才做 EEG 的研究。

腦靜脈梗塞

• 腦靜脈梗塞也可造成新生兒發作。
• 可發生在全身感染、脫水或餵食不良導致腦靜脈竇血栓（cerebral venous sinus thrombosis）的情境。
• 早產兒的靜脈血栓可造成深部白質的腦室周圍出血性梗塞（periventricular hemorrhagic infarction），並可能併發發作。

先天性心臟病、肺高壓與 ECMO

• 需要先天性心臟缺損修補、有新生兒持續性肺高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn），或需要 ECMO 的嬰兒，因反覆缺氧低血壓損傷與栓塞性梗塞而發作風險增加。
• 心臟手術後 EEG 監測顯示約 10% 新生兒有臨床或亞臨床發作。
• 接受 ECMO 的兒童最多 30% 出現發作。
• ECMO 迴路所需的抗凝可能使缺血性損傷轉為出血性，並有水腫或腦疝風險。
• 有發作與住院死亡率增加及神經發育預後變差相關。

感染 Infection

• 產前或出生後的中樞神經感染都可能與新生兒發作相關。
• TORCH 感染（弓漿蟲、其他病原、德國麻疹、巨細胞病毒、疱疹病毒）及包括茲卡病毒在內的其他病毒，可造成腦結構改變，使患者易發作與腦病變；細節見其他章節。
• 新生兒疱疹腦炎有特定 EEG 發現：局部或多灶性癲癇樣放電，可呈週期性或近週期性（periodic / quasiperiodic）。
• 腸病毒與細菌性腦膜炎也可表現為腦病變合併發作。
• 部分細菌性腦膜炎新生兒會再併發動脈中風或腦靜脈竇血栓，加重神經損傷。
• 在這種情境下，發作病程延長（>72 小時）或 EEG 型態明顯異常與不良預後相關。

代謝異常 Metabolic Derangements

低血糖及低血鈣、低血鎂、低血鈉、高血鈉等電解質異常都可能造成發作。補充葡萄糖與矯正電解質是治療的必要步驟。

低血糖 Hypoglycemia

• 一般接受的定義是血糖低於 47 mg/dL，但定義仍有爭議。
• 可與缺氧缺血損傷或低血鈣並存，而這兩者也都可能造成發作。
• 低血糖新生兒可有抖動、顫抖與張力異常，會模仿發作。
• 持續或嚴重低血糖可造成腦損傷，典型描述為白質損傷或枕葉損傷。
• 發作應先矯正低血糖。特別是已發生腦損傷時，矯正後發作仍可能持續，需要 ASM。
• 低血糖合併腦損傷的嬰兒日後可能發展成枕葉癲癇（occipital lobe epilepsy），嚴重度不一。

低血鈣 Hypocalcemia

• 細胞膜興奮性增加，造成誇大驚嚇、抖動、肌抽躍或發作。
• 低血鈣發作應以補鈣治療。

低血鈉與高血鈉 Hyponatremia and Hypernatremia

• 低血鈉：是各年齡層發作的原因，但在新生兒相對少見。出現時可能反映醫源性原因、腎衰竭、礦物皮質素路徑的暫時性或體質性缺陷，或抗利尿激素分泌不當。
• 高血鈉：發作在新生兒也少見，可能繼發於母乳哺餵不足，或靜脈輸注高鈉溶液的醫源性原因。

藥物戒斷與中毒 Drug Withdrawal and Intoxication

• 產前使用成癮物質的母親所生新生兒，新生兒期發作風險可能增加。
• 鴉片類：產前暴露可造成新生兒戒斷症候群（neonatal abstinence syndrome），嚴重時可發作。
• 酒精：周產期暴露於酒精中毒與戒斷性發作相關。
• 古柯鹼：可因中毒、戒斷，或新生兒中風（後者再增加發作風險）而造成發作。
• 其他興奮劑（如甲基安非他命）：可能伴隨戒斷症候群，有抖動、顫抖與誇大驚嚇，但通常沒有發作的報告。
• SSRIs（fluoxetine、paroxetine、sertraline）：母體使用可造成戒斷症狀，如顫抖、抖動、嘔吐、腹瀉、睡眠障礙；部分個案的戒斷症候群可含抽搐。
• 許多異常動作可能有 EEG 對應，因此 EEG 對診斷仍然必要。

先天腦部畸形 Congenital Brain Malformations

• 以發作表現的新生兒，約 9% 發現有腦部畸形。
• 這類疾病源於誘導、分節、增生、遷移、突觸生成與髓鞘化等階段的改變；細節見本書其他部分。
• 通常有腦病變，可與出生窒息並存或被誤認為出生窒息。
• 許多腦發育不全沒有特異的理學檢查發現，適合以磁振造影評估。
• 腦發育不全合併新生兒期發作者，日後發展成癲癇、需要長期使用 ASM 的可能性極高。

先天代謝異常 Inborn Errors of Metabolism

• 遺傳性生化異常是新生兒發作的罕見原因，佔 1% 至 4%。
• 雖不常見，仍必須考慮：部分病因依酵素缺陷可有特定治療；沒有治療時，對預後的意義仍然重要。
• 造成發作的先天代謝異常分三類（以下僅舉例，完整回顧超出本章範圍）：
  1. 神經傳導缺陷。
  2. 能量產生障礙。
  3. 造成腦部畸形、破壞或功能異常的代謝疾病。
• 提示線索：產前就開始的發作、需要多種 ASM 的難治性發作、臨床逐漸惡化、EEG 惡化。
• 部分新生兒初期表現符合 HIE，因此難治性發作的新生兒需要高度臨床懷疑。
• 特定神經影像可能顯示特徵性病灶，支持代謝病因。

神經傳導缺陷：甘胺酸腦病變 Glycine Encephalopathy

• 又稱非酮性高甘胺酸血症（nonketotic hyperglycinemia），因裂解甘胺酸的能力不足而發生。
• 甘胺酸兼具抑制性與興奮性神經傳導物質活性。
• 表現：呼吸暫停、肌抽躍發作，EEG 呈爆發抑制（burst suppression）。
• 母親事後常提到胎兒期有明顯打嗝，這代表胎兒肌抽躍發作。
• 發作起初可能對 benzodiazepines 有反應，但長期會發展成早期肌抽躍腦病變（early myoclonic encephalopathy）或 Ohtahara 症候群。

神經傳導缺陷：吡哆醇依賴型癲癇 Pyridoxine-Dependent Epilepsy

• 新生兒發作中不常見但可治療的原因。
• 缺乏 α-胺基己二酸半醛脫氫酶（α-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase），此酵素參與離胺酸分解路徑。
• 母親事後可能回報胎兒期有陣發性動作，代表發作；新生兒可在出生頭幾天出現發作、腦病變與張力低下。
• 部分患者有乳酸中毒與其他生化異常，會模仿缺氧或缺血造成的新生兒腦病變。
• 遺傳：體染色體隱性，由 ALDH7A1 突變造成。
• 篩檢：血液與尿液 α-胺基己二酸半醛（AASA）升高，是標準篩檢檢驗。
• 難治性癲癇重積新生兒的建議處置與評估：經驗性靜脈吡哆醇試驗，同時仔細監測 EEG 的治療反應（劑量見處置節）。

能量產生與利用障礙：尿素循環缺陷 Urea Cycle Defects

• 毒性分解產物累積，在高血氨情境下可表現為腦病變與發作。
• 治療：確認酵素缺陷的同時，進行透析或換血。

能量產生與利用障礙：GLUT1 缺乏症 Glucose Transporter Type 1 Deficiency

• 葡萄糖進入腦部由 GLUT1 媒介；通過血腦障壁的葡萄糖運輸減少，造成腦脊髓液低糖（hypoglycorrhachia）。
• 腦脊髓液低糖定義：腦脊髓液葡萄糖低於 45 mg/dL，或腦脊髓液／血清葡萄糖比值 <0.4。
• 患者可在生命最初數月出現明顯發作。
• 無其他解釋的腦脊髓液低糖，應進一步做 SLC2A1 基因檢測；這是此病主要的基因缺陷。
• 過去十年表型明顯擴大，包括運動障礙或早發性失神癲癇。
• 治療：生酮飲食（ketogenic diet），提供支持腦部代謝的替代能量來源。

造成腦發育不全與發作的代謝疾病：過氧化體生成障礙 Peroxisomal Biogenesis Disorders

• 例如 Zellweger 症候群。
• 嬰兒有特徵性臉部外觀、張力低下與腦病變，並在出生後數天到數週內發作。
• 神經影像顯示神經元遷移缺陷，如多小腦回；極長鏈脂肪酸濃度升高。
• 這組疾病與 PEX 基因家族突變相關。

新生兒癲癇症候群 Neonatal Epilepsy Syndromes

• 新生兒期發作很少是慢性癲癇狀態的表現。
• 受影響的新生兒較可能表現為：早期肌抽躍腦病變的肌抽躍發作、強直發作、癲癇性痙攣或序列性發作。
• 這些症候群可稱為早期嬰兒癲癇性腦病變（early infantile epileptic encephalopathy）或 Ohtahara 症候群，EEG 可呈抑制爆發（suppression-burst）型態或背景紊亂。
• 過去十年許多基因與早發性癲癇性腦病變相關，包括 ARX、CDKL5、STXBP1 突變等。
• 已排除急性症狀性原因的發作新生兒，應做基因評估。
• 有些表現具特色、可做標靶基因評估，但許多新生兒癲癇表現的表型高度重疊；加上成本下降、可及性提高，檢測模式已轉向早期、廣泛的基因評估，採全外顯子定序（whole-exome），並愈來愈多採全基因體定序（whole-genome sequencing）。

良性家族性新生兒發作 Benign Familial Neonatal Seizures

• 罕見的新生兒癲癇，體染色體顯性遺傳。
• 有陽性家族史，或已排除結構性、感染性、代謝性與毒性原因時，應考慮。
• 家系中父母常不知道自己新生兒期發作過，直到孫輩發作時祖父母才提起。
• 相關基因：兩個鉀離子通道基因 KCNQ2、KCNQ3，以及鈉離子通道基因 SCN2A。
• KCNQ2 突變也可能造成進行性癲癇性腦病變，因此預後諮詢須謹慎。
• 良性家族性發作嬰兒通常發作間期 EEG 與神經影像正常；發展成癲癇性腦病變者則傾向 EEG 異常（爆發抑制、多灶性癲癇樣放電）與基底核高訊號。
• 良性新生兒癲癇嬰兒對 ASM 反應傾向良好；有報告指鈉離子通道藥物對 KCNQ2 突變者有效。

新生兒癲癇發作的處置 Management of Neonatal Seizures

一旦診斷，就在查因的同時開始處置。

矯正可逆原因 Correctable Causes

• 快速的初步檢驗應找出可矯正原因，如低血糖、低血鈣或血鈉異常。
• 低血糖：可輸注 10% dextrose 矯正。
• 低血鈣發作：以 10% calcium gluconate 治療。
• 低血鎂：應檢查血鎂並視需要重複，因為可與低血鈣並存。
• 低血鈉或高血鈉：依血鈉失調的病因處理。
• 低血糖與可矯正電解質異常通常不需要同時使用 ASM。

抗癲癇發作藥物 Antiseizure Medication

• 代謝異常處理後，以 ASM 治療發作。
• 新生兒可同時有臨床與電圖發作，且 ASM 可能造成電臨床解離，因此建議接受 ASM 治療的新生兒以 cEEG 監測。

Phenobarbital

• 多數臨床醫師仍以它為第一線。
• 療效：約 50% 新生兒發作停止。
• 機轉：巴比妥類，作用於 γ-胺基丁酸（GABA）受體，增強 GABA 活性。
• 劑量：通常靜脈負荷 20 mg/kg，維持 4 至 5 mg/kg/day。
• 半衰期：新生兒很長，45 至 200 小時。
• 濃度：應評估治療濃度；高於 40 至 60 μg/mL 可能沒有額外療效。
• 不良反應：呼吸抑制、低血壓、血行動力不穩定，也與有害的發育影響相關。

Levetiracetam

• 因 phenobarbital 療效欠佳與副作用的疑慮，神經科醫師常仿單外使用較新藥物，levetiracetam 是常選的 ASM。
• 在新生兒的不良反應已顯示很少；回溯性研究提示發作控制不劣於 phenobarbital。
• 但近期一項前瞻性隨機試驗，在異質性新生兒族群中報告 phenobarbital 療效較佳，提示多數情況下 phenobarbital 可能仍是第一線 ASM。

Fosphenytoin

• phenobarbital 之後的選擇各異，最常見的是 levetiracetam 或 fosphenytoin。
• fosphenytoin 是 phenytoin 的水溶性型式，耐受性較好，劑量以 phenytoin 當量表示。
• 劑量：建議靜脈負荷約 20 mg phenytoin 當量／kg，之後維持治療。
• 限制：phenytoin 濃度常難維持，因藥物快速再分布到組織，且遵循零級動力學（zero-order kinetics）。

難治性發作：Benzodiazepine 輸注與 Lidocaine

• benzodiazepine 輸注也可用於控制難治性新生兒發作。
• 靜脈 midazolam：已有新生兒安全性與療效研究，是美國難治性發作最常用的藥物。
• Lidocaine：鈉離子通道拮抗劑，對難治性發作的療效與 midazolam 相當；在歐洲比在北美常用。

其他藥物

• 新生兒曾使用的其他 ASM 包括 topiramate 與 lacosamide。
• Bumetanide：環利尿劑，是神經元鈉鉀氯共同運輸體拮抗劑；臨床前研究提示可有效治療新生兒發作。
  • 一項隨機對照試驗因缺乏療效及聽力損失增加的疑慮而提前中止。
  • 近期一項隨機對照先導研究提示，在某些情況下作為 phenobarbital 的輔助治療可能有其角色。

吡哆醇 Pyridoxine

• 吡哆醇依賴型癲癇（pyridoxine-dependent epilepsy）是新生兒發作的重要病因考量。
• 任何不明原因、ASM 抗藥的發作嬰兒，在等待檢驗結果時就應治療。

1. 發作長時間持續（臨床及／或電圖）靜脈吡哆醇 100 mg，給 5 分鐘；密切評估 EEG 反應並監測呼吸暫停（吡哆醇有反應者偶見）。
2. 無臨床或 EEG 反應可追加每次 100 mg，總量最多 500 mg。
3. 排除診斷前立即靜脈反應不一，因此建議吡哆醇 100 mg/day（靜脈或腸道）持續給予，直到生化或基因檢測排除診斷。

• 頻繁但相對短暫的 ASM 抗藥發作：開立吡哆醇 100 mg/day（靜脈或腸道），並監測發作頻率。吡哆醇依賴型癲癇患者應在開始治療後 3 至 5 天內臨床發作緩解；同樣應以生化及／或基因檢測確認。
• 確診後：新生兒給吡哆醇 100 mg/day，較大嬰兒給 30 mg/kg/day；應考慮低離胺酸醫療飲食（lysine-lowering medical diet）。
• Pyridoxal phosphate：部分藥物難治且對吡哆醇無反應的癲癇患者，對這種維生素 B6 活性型式有反應。這種反應可見於 pyridox(am)ine phosphate oxidase 缺乏症，可由 PNPO 基因評估確認。

停用抗癲癇藥物 Discontinuation of Antiepileptic Drugs

• 發作緩解後要治療多久，實務差異仍大。
• 常用 ASM 有鎮靜作用，會干擾對清醒程度、張力與餵食能力的評估。
• 令人擔憂的是，動物研究顯示 phenobarbital 與 phenytoin 治療後細胞凋亡增加。
• 目前一般建議：可能時，在嬰兒仍住新生兒加護病房時就停用 ASM。
• 回溯及近期前瞻性世代研究都顯示：急性症狀性發作早期停用 ASM 後復發率低，且治療較久並未預防日後癲癇。
• 但先天腦部畸形或遺傳性癲癇症候群的新生兒持續有發作風險，預期要繼續 ASM。

新生兒癲癇發作的預後 Outcomes of Neonatal Seizures

• 臨床醫師常被問到新生兒近期與遠期會受到什麼影響。
• 神經發育預後的預測首先取決於發作病因，常仰賴能顯示先天畸形或腦損傷區域的進階神經影像。
• 神經生理資料也有助預後判斷：
  • EEG 持續異常（如爆發抑制）者可能預後不良，尤其在連續 EEG 上都持續存在時。
  • EEG 正常者傾向較好。
  • EEG 中度異常者預後不一。

發作本身的影響

• 發作本身對神經發育預後的角色仍不確定，但愈來愈多證據提示有獨立影響。
• 動物研究提示新生兒發作的發育影響不一。
• 在人類新生兒嚴謹研究有倫理疑慮，因此研究發現有限。
• 結構性研究：以磁振波譜（magnetic resonance spectroscopy）測量，發作嚴重度與腦損傷獨立相關。
• 評估 HIE 新生兒臨床發作獨立角色的研究結果不一。
• 較新的研究納入所有發作（電臨床與僅腦電圖）：
  • 發作負荷與小頭症、腦性麻痺、生長遲滯相關。
  • 癲癇重積與較差神經發育預後及新生兒期後癲癇風險增加相關。
• 隨機對照試驗：一組只治療電臨床發作，另一組治療所有電圖發作（含無臨床對應者）。治療所有電圖發作組的發作負荷較低；雖然檢定力不足，仍提示發作負荷較大與損傷較重及 Bayley-III（Bayley Scores of Infant Development-III）分數較低相關。
• 其他近期研究同樣支持總發作負荷增加與短期、長期不良預後相關。
• 早期童年沒有明顯障礙的新生兒，到青春期或成年早期仍可能出現較細微的神經心理困難。

新生兒期後癲癇 Post-neonatal Epilepsy

• 發作過的新生兒日後仍有發展成癲癇（定義為反覆無誘發發作）的風險。
• 估計有潛在病因之症狀性發作的新生兒，近四分之一會發展成新生兒期後癲癇。
• 日後發展成癲癇者，約三分之二在生命第一年出現反覆發作；不過較近期的世代發現起病較晚、頻率也略低。
• 新生兒發作與新生兒期後癲癇起病之間通常有潛伏期。
• 風險較高者：需要多種 ASM 的難治性發作、嚴重腦損傷、EEG 上持續有發作間期癲癇樣放電。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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