新生兒疼痛與壓力Neonatal Pain and Stress

背景 Background

• 政策起點：1980 年代，社會對住院病人疼痛辨識與處理的強烈關注，促使美國衛生及公共服務部（US Department of Health and Human Services）、The Joint Commission 及其他專業組織要求對所有病人（包含新生兒）落實疼痛管理。
• 專業聲明：美國兒科醫學會（AAP）的胎兒與新生兒委員會、藥物委員會、麻醉學組、外科學組與美國麻醉醫師學會共同發表最初的聲明，支持對接受手術的新生兒進行疼痛管理，不論年齡與皮質成熟度。美國 Agency for Health Care Policy and Research 的急性疼痛處理指引小組也支持此需求。
• 隨之而來的困境：照護者被期待評估並治療「被察覺到的」新生兒疼痛與不適，卻缺乏可依循的實證評估與治療方法。

為什麼新生兒疼痛難以評估

• 沒有語言能力。
• 對疼痛的行為反應不成熟。
• 重症病人的生理指標缺乏疼痛特異性。
• NICU 常見介入會掩蓋痛苦行為：機械通氣、身體約束、藥物鎮靜。

疼痛分類學 Taxonomy

• 定義新生兒疼痛及其多樣的表現，有助臨床人員辨識並進而治療。
• 目前提出的分類區分五種：急性發作性（acute episodic）、急性反覆性（acute recurrent）、延長性（prolonged）、持續性（persistent）與慢性（chronic）疼痛（Table 22.1）。
• 不同疼痛刺激的來源與其造成的生理狀態可能相當不同。
• 評估工具必須建立在對「行為反應的正常發育」的理解上：嬰兒不是縮小的成人。

• * 性質的描述來自成人病人，但仔細的身體診察可能可以分辨。
• † 部分對疼痛較敏感的嬰兒，侵入性處置後急性疼痛的消退較慢，因此急性發作性與延長性疼痛的時間長度容許部分重疊。
• ‡ 連續性疼痛（continuous pain）可歸為「延長性」或「持續性」。

最佳疼痛管理的做法

有賴協調一致且用心的實務，包含：

• 減少疼痛處置的次數。
• 降低環境壓力源。
• 促進神經發育。
• 找出能將處置相關疼痛與壓力降到最低的最佳技術。
• 賦權護理師管理疼痛評估與治療。
• 採用平衡的多模式（multimodal）止痛。

家長的角色

• 家長仍是新生兒疼痛管理中未被充分運用的資源，部分原因是醫療父權（medical paternalism）。
• 家長對自身角色的認知，以及 NICU 人員如何與其互動、如何教育他們，會影響家長為孩子爭取藥物與非藥物止痛的方式。
• 當照護者認為提供給母親的早產兒疼痛資訊是充分且必要時，母親在疼痛處置中的參與會增加。
• 隨機分派收到疼痛資訊手冊的家長，較能理解嬰兒的疼痛線索與安撫技巧，也更主動參與住院嬰兒的疼痛照護。

疼痛與壓力反應的個體發生與發育 Ontogeny and Development of Pain and Stress Responses

胎兒期的發育時程 Fetal Development

疼痛是在胎兒期逐步發展的適應過程。胎兒要經驗疼痛，必須同時具備感知疼痛的神經元，以及處理疼痛感覺的皮質。

1. 約 22 週皮質內的神經連結似乎開始形成。
2. 23–30 週出現直接的視丘皮質纖維（thalamocortical fibers），但並非疼痛專屬。
3. 最早 24 週視丘傳入神經元抵達皮質板（cortical plate）；腦電圖（EEG）也可記錄到皮質活動。
4. 28 週最早可見符合疼痛反應的臉部動作。
5. 29–30 週視丘皮質路徑可能到此時才開始運作，暗示即使有行為反應，高階皮質的疼痛處理可能仍有限。

• 以四維超音波（4-dimensional ultrasound）解讀這些臉部動作、藉以評估胎兒疼痛反應的可能性，是胎兒手術領域感興趣的方向。

早產兒感覺系統的不成熟 The Immature Sensory System

• 無法區分刺激：傷害性與非傷害性的傳入訊號，都瀰漫地終止於脊髓背角（dorsal horn）的多個細胞。結果是嬰兒無法區分兩者，也限制了照護者正確解讀其行為反應的能力。
• 動物資料：新生大鼠的感覺輸入要到出生後 3–4 週（約相當於人類 1–2 歲）才完全分離，使新生個體無法穩定區分觸摸與疼痛輸入，因此嬰兒的反應是非特異性的。
• 局部組織傷害的後果：反覆足跟採血與侵入性處置造成的局部傷害，會促使周圍組織的神經末梢增生，尤其當傷害發生在妊娠週數較早時。疤痕（如足跟採血處、舊靜脈注射處）及周圍組織的過度敏感可持續到新生兒期之後很久。
• 過度敏感狀態：反覆疼痛暴露下，嬰兒可能失去任何辨別能力並長期處於過度敏感；即使給予非傷害性刺激，過度敏感仍持續。
• 傳導較不同步：不成熟的中樞神經系統因髓鞘化不足與突觸傳遞較慢，反應較不同步，表現為較長且變異較大的潛時（latency）。
• 下行調控不足：新生兒缺乏足夠的下行調控（descending modulatory control），與成人相比較難從內源性控制獲益。

Fig. 22.1 圖說重點

神經生理研究的新理解 Neurophysiologic Investigations

• 神經生理研究大幅改變了對新生兒傷害感受（nociception）的理解。
• 以 NIRS 與 aEEG 等研究方法可清楚看到，最早 24 週時，針刺等傷害性刺激即可引發大腦皮質活化。
• 即使沒有行為反應的嬰兒，也可見皮質活化。
• 相反的情況也有報告：口服蔗糖（sucrose）降低臨床觀察評分，但傷害性刺激引發的皮質活化沒有改變。
• 這些發現提出一個問題：即使給了藥物或非藥物介入，病人可能仍在皮質層次感受到疼痛；疼痛評分工具提供的資訊可能有限，可能低估新生兒疼痛。

與成人反應的差異 Differences From Adults

• 成人：傷害性刺激釋放發炎與滋養因子，活化並敏感化受傷組織的傷害感受器；傷害感受傳入訊號進入中樞，興奮脊髓、腦幹、視丘、體感覺皮質、扣帶迴皮質與杏仁核的傷害感受迴路。
• 嬰兒：不會引發相似的中樞活動模式，反應較瀰漫、空間上較不集中。
• 大鼠研究顯示神經迴路隨成熟有顯著改變；這些動物資料可能與人類的發育變化平行。
• 中樞神經不成熟使嬰兒對傷害性刺激的行為反應不一定可預測：與傷害性刺激相關的典型臉部表情改變，在 34 週以前並不一致，使疼痛及治療反應的評估不可靠。
• 疼痛路徑在發育過程中有顯著的結構與功能變化，並持續到出生之後。

疼痛的辨識與治療 Recognizing and Treating Pain

• 新生兒照護者與家長都站在辨識與緩解疼痛的第一線。
• 影響疼痛評估與治療決策的因素：國籍、床邊照護者的教育程度、臨床疼痛量表的使用、一天中的時段、單位的重症程度。
• 世界各地對新生兒照護者的調查都指出，疼痛的辨識與治療有不足之處；儘管已努力提升認知並提供系統化做法，止痛的提供仍不一致。

嬰兒疼痛評分 Infant Pain Scores

• 多種工具把生理、行為與生物行為指標整合成總分，將嬰兒對傷害性刺激的行為或生理反應（或兩者）分類。
• 行為反應：肢體動作、肌肉張力、哭泣、特徵性臉部表情。哭泣是最不可靠的新生兒疼痛指標。
• 生理指標：心率、血氧飽和度、呼吸速率。
• 特定的臉部表情改變被認為是最可靠的疼痛指標：眉間隆起（brow bulge）、緊閉雙眼（eye squeeze）、鼻唇溝加深（nasolabial furrow）、嘴唇緊繃（taut lips）、嘴巴張開（open mouth）。
• 臉部被固定管路的膠帶、呼吸器材或照光眼罩部分遮蓋時，使用臉部表情會有困難。

工具的現況與限制

• 工具雖多，但大多只為研究目的驗證。
• 多向度評估工具較受偏好，但仍屬主觀。
• 有些工具缺乏敏感度與特異度，例如只依賴生命徵象變化。
• 僅五種量表經過以病人作為自身對照的嚴謹心理計量測試：
  • Neonatal Facial Coding System
  • Premature Infant Pain Profile（PIPP）
  • Neonatal Pain and Sedation Scale（NPASS）
  • Behavioral Infant Pain Profile（BIPP）
  • Douleur Aiguë du Nouveau-né（DAN）
• PIPP 是最常用且驗證最充分的量表之一。回顧 13 年間 62 篇研究，確認其有效、可靠、臨床可行，適合測量急性、處置性或術後疼痛；優勢在於結合行為與生理指標的複合式做法。
• 2014 年研究者進一步修訂為 PIPP-Revised，以更涵蓋各妊娠週數的疼痛與痛苦指標。

依疼痛類型配對量表

• 理想上，評分工具應與預期的疼痛類型（急性、處置性、術後、慢性）配對。
• 常見困境：照護者在治療加護併發症相關的慢性疼痛時，用的卻是為急性、處置性、術後疼痛設計並驗證的工具。

實務考量

• 單一 NICU 很難訓練並維持照護者對多種工具的熟練度。選出最符合本地病人組成的工具，可讓照護者精熟一到兩種。
• 目前以「例行評估並記錄疼痛分數」作為例行疼痛評估的替代，可能無法充分捕捉病人的真實經驗，原因包括分數的給定方式，以及各工具當初開發時的視角。

床邊非侵入性神經生理測量 Bedside Noninvasive Neurophysiologic Measures to Evaluate Pain and Stress

• 傷害性刺激會改變嬰兒腦部的電生理與血流動力活動。
• NIRS 與 aEEG 等腦部導向方法可評估新生兒對觸覺與疼痛刺激的皮質活化，具有潛力。
• 已有研究提出傷害感受腦部活動樣板（template of nociceptive brain activity），協助研究者更精確地測量與解讀疼痛；但它是給研究者的輔助，尚未驗證或推廣到個別病人的直接疼痛測量。
• 以行為改變為基礎的臨床疼痛分數，與傷害性刺激誘發的腦部活動並不一致地重疊。
• 同時測量生理、行為與皮質反應，將有助釐清如何評估並治療新生兒疼痛。Procedural Pain in Premature Infants（Poppi）研究即屬此類試驗。
• 當疼痛分數及皮質醇（cortisol）等生物標記顯示有疼痛反應時，NIRS 與 EEG 不一定反映出傷害性誘發腦部活動。這使人質疑「疼痛反應」應如何定義，以及研究與臨床應使用哪些複合指標。

新生兒疼痛與壓力的長期後果 Long-Term Consequences of Neonatal Pain and Stress

• 新生兒期未治療的疼痛與壓力與長期不良結果有關。
• 疼痛的急性生理反應會影響發育中的器官，尤其是腦：皮質醇、兒茶酚胺與乳酸上升；高血壓、心搏過速、呼吸不穩定、血糖不穩定；腦血流改變。
• 研究上的限制：疼痛與疼痛處置的暴露量與住院重症程度相關，探討疼痛與結果直接關係的研究必須考慮多重臨床干擾因子。

腦部結構

• 資料顯示，足月矯正年齡及 7 歲時的 MRI 結構變化，可能與較多的疼痛暴露有關。
• 較多新生兒侵入性處置與較小的視丘及杏仁核體積有關，並導致較差的認知、視覺動作與行為結果。

疼痛知覺與內分泌

• NICU 中未治療的疼痛也與下列情況有關：無麻醉包皮環切術後，對日後預防接種的疼痛知覺改變；嬰兒期後期與學齡期對壓力的皮質醇反應異常；兒童期疼痛反應改變。
• 早產出生兒童在學齡期的皮質醇濃度與下視丘—腦垂體—腎上腺軸（HPA axis）整體功能，受新生兒期疼痛與壓力影響。
• 4 歲時較高的皮質醇濃度，與感覺處理及皮質醇對壓力的反應性有關。
• 有疑慮認為，這類荷爾蒙變化可能導致成年後的心血管疾病與第 2 型糖尿病。

生長與壓力調節

• 新生兒疼痛暴露較多，與矯正 32 週時體重百分位較低有關。
• 一項前瞻性每日評估急性疼痛與慢性疼痛／壓力的研究認為，生命前 4 週疼痛與壓力暴露增加，導致早產兒在矯正 36 週時習慣化（habituation）與壓力反應改變。

神經發育

• 出生到足月矯正年齡期間穿破皮膚的處置（skin-breaking procedures）次數越多，預測 8 個月與 18 個月時 Bayley 嬰兒發展量表的認知與動作指數越低；此結果已控制早期疾病嚴重度、總嗎啡暴露與出生後 dexamethasone 使用天數。
• 早產兒延長放置留置動脈導管以減少穿破皮膚的疼痛處置，改善了視丘生長與學齡期神經發育。
• 慢性疼痛可影響生長、免疫功能、恢復與住院時間。
• 愈來愈多證據指出，反覆搬動、壓力與疼痛對長期記憶、社交與認知發展及神經可塑性可能有害。

臨床疼痛與壓力處理策略 Clinical Pain and Stress Management Strategies

胎兒介入 Fetal Interventions

• 胎兒愈來愈常成為介入對象，用於修復胎兒異常，以及治療溶血性疾病造成的嚴重貧血等胎兒疾病。
• 胎兒手術時母親的麻醉分三類：微創胎兒手術麻醉、開放式胎兒手術麻醉、子宮外產時治療（Ex Utero Intrapartum Treatment, EXIT）麻醉。
• 開立母體麻醉需要了解胎盤藥理學，確保每種處置中胎兒得到適當麻醉。
• 胎兒疼痛處理的目標應是減弱胎兒的生理與荷爾蒙壓力反應。

風險

• 胎兒麻醉並非沒有風險。胎兒暴露於類鴉片，可能使新生兒出生後腦容量較小。
• 沒有人類研究探討麻醉對發育中胎兒腦部的影響。
• 儘管如此，美國 FDA 於 2016 年發出警示：兒童（包含妊娠第三期的胎兒）暴露於吸入性麻醉劑 isoflurane、sevoflurane、desflurane 及靜脈藥物 propofol、midazolam 後，可能有腦部發育受損。
• 這些建議的影響，是把權衡麻醉利弊的責任，在每次胎兒與新生兒手術時交給家長與照護者。

術後疼痛處理策略 Postoperative Pain Management Strategies

• 術後疼痛處理如同急性疼痛處理，需要了解終端器官系統的發育狀態與功能，以及特定止痛藥可能的不良與毒性作用。
• 現有新生兒疼痛文獻偏重處置性疼痛，缺乏新生兒急性圍手術期疼痛處理的系統性資料。
• 在開發中國家，即使嬰兒度過先天異常的診斷與手術，術後疼痛也常未被考慮或處理不足。

術後疼痛軌跡與評估紀錄

• 新生兒術後疼痛軌跡變異大。
• Ilhan 等描述 6 個月以下接受重大胸腔或腹部手術嬰兒的典型與非典型疼痛軌跡：非典型組疼痛天數與次數較多，醫源性新生兒戒斷症候群（iatrogenic neonatal abstinence syndrome）比例也較高。
• Taylor 等調查 10 家 NICU：疼痛評估紀錄不一致；多數嬰兒有護理紀錄，很少有醫師記錄任何評估。多數嬰兒接受類鴉片、benzodiazepine 或兩者，部分嬰兒（7%）在重大手術後沒有接受任何止痛。

Acetaminophen 輔助

• Van der Marel 等：術後新生兒以直腸 acetaminophen 輔助連續嗎啡輸注，未能證明額外止痛效果。
• Grabski 等的品質改善計畫：術後靜脈 acetaminophen 48 小時加上照護者教育，減少了類鴉片用量、術後呼吸器時間與靜脈營養使用，疼痛分數未惡化。

嗎啡需求量

• 依疼痛量表監測資料，新生兒控制疼痛與不適所需的嗎啡可能少於較大嬰兒。
• Bouwmeester 等確認新生兒術後需要較少嗎啡，劑量需求隨年齡增加；兩項研究都發現單次注射與連續輸注效果相同。

區域麻醉

• 硬脊膜外止痛（epidural）對成人與較大兒童的術後疼痛有效，並可減少全身性類鴉片的副作用。
• 文獻支持硬脊膜外止痛對足月與早產新生兒的圍手術期疼痛控制有益，但擔心經驗不足的醫師置放胸段硬脊膜外導管，可能使新生兒面臨災難性神經後果。
• 一項研究納入 6 個月以下因先天性肺部畸形接受開胸手術的嬰兒：隨機分到硬脊膜外麻醉者，較快達到全量餵食，術後照護強度也較低（相較全身性止痛）。
• 單獨使用區域麻醉，也可能降低早產兒術後呼吸暫停的發生率。

家長與護理師控制止痛

• NICU 術後嬰兒以家長與護理師控制止痛（parent- and nurse-controlled analgesia, PNCA）取代連續類鴉片輸注的研究，提供了樂觀的資料：PNCA 可能提供更個別化的照護，並有可能減少類鴉片用量。

機械通氣 Mechanical Ventilation

• 新生兒科持續轉向非侵入性呼吸支持，但侵入性機械通氣仍常用於救命。
• 成人使用呼吸器時常規鎮靜，這促成了呼吸器新生兒類鴉片鎮靜的研究，儘管其安全性與療效資訊有限。
• 機械通氣期間對新生兒（尤其早產兒）預防性（preemptive）使用藥物鎮靜仍有爭議。
• 機械通氣與荷爾蒙壓力反應增加有關，包含皮質醇與兒茶酚胺升高。
• 過去：看起來不舒服的呼吸器嬰兒有不同步的呼吸努力（「對抗呼吸器」）、氣體交換受損與壓力反應改變；疼痛與壓力也與肺順應性下降、肺塌陷與肺內分流有關。
• 現在：隨著界面活性劑替代療法、非侵入性通氣支持與同步化通氣的引入，這些問題許多已減少或消除。

• NEOPAIN 及其之前的小型先導試驗，都未提供例行麻醉性鎮靜有益的證據。
• 嗎啡鎮靜延長呼吸支持與達全量腸道餵食的時間，因而可能增加靜脈導管（血流感染）與靜脈營養（膽汁鬱積）相關併發症。

• 以 midazolam 輸注取代嗎啡或 fentanyl 輸注的研究出現安全疑慮，因此不建議新生兒使用 midazolam 輸注。

處置 Procedures

• 加護中的嬰兒承受許多疼痛處置，常一天數次；最不成熟的嬰兒接受的疼痛刺激最多。
• 例行、輕微但會痛的新生兒處置，止痛策略使用不足。
• 要把未治療疼痛的負面影響降到最低，最好平衡運用藥物（含節省類鴉片的藥物）與非藥物方法及行為措施。
• 臨床疼痛分數與氧化壓力標記丙二醛（malondialdehyde）呈正相關，提示早產兒處置性疼痛與氧化壓力有顯著關係。
• 生產方式可能改變足月兒的急性疼痛反應：陰道生產者的唾液皮質醇與臨床疼痛反應高於剖腹產者。
• 健康足月兒在睡眠或昏昏欲睡時受疼痛刺激，疼痛分數較低、哭泣時間較短（相較清醒足月兒）。
• 非藥物與藥物策略都能減輕或完全緩解處置性疼痛與壓力。非藥物策略包含但不限於蔗糖、哺乳、非營養性吸吮、感官飽和（sensorial saturation）、肌膚接觸，可應用於許多處置（詳見「非藥物止痛」一節）。

採血與監測 Blood Sampling and Monitoring

• 足跟採血是例行採血方式，足跟應加溫以利採血。
• 緩解足跟採血疼痛的最適方法尚未確定；但非藥物療法有效且無不良影響，因此是足跟採血的第一線止痛。
• 一項前瞻性研究比較 fentanyl、輔助蜷曲（facilitated tucking）與感官飽和對臨床疼痛分數及細胞激素壓力標記的作用，結論是 fentanyl 與感官飽和都能有效減輕足跟採血的疼痛與壓力。
• 數篇統合分析發現，肌膚接觸（袋鼠式護理，kangaroo care）能有效降低足跟採血或靜脈穿刺等單次疼痛處置的複合疼痛指標。
• 包巾（swaddling）、築巢（nesting）與蔗糖可有效減輕足跟採血的急性疼痛。
• 袋鼠式護理長期而言能有效緩解反覆採血的疼痛。
• 靜脈穿刺的疼痛分數低於足跟採血；經選擇的新生兒應優先使用靜脈穿刺。

氣管插管 Tracheal Intubation

• 術前用藥的好處：有利處置進行、控制疼痛與躁動，並將心搏過緩、心搏過速與顱內壓上升等生理擾動降到最低；它優化處置條件，提升各種技術層級操作者的成功率。
• AAP 2010 年政策聲明：以 A 級實證建議所有新生兒在氣管內插管前接受止痛術前用藥，例外是復甦中的緊急插管，以及氣道器械操作可能極度困難的嬰兒。止痛是術前用藥的關鍵組成。
• 實務不一致：各 NICU 的術前用藥並不一致。藥物能否迅速取得、能否維持氣道、能否提供後續呼吸支持等疑慮仍引起爭論。
• INSURE（INtubate, SURfactant, Extubate）：插管給予界面活性劑後迅速拔管改用正壓。最佳用藥方案的爭論集中於此，擔心插管鎮靜使快速拔管更困難。曾有一個中心報告，對插管鎮靜後呼吸驅動差的嬰兒使用 naloxone 協助 INSURE 後拔管。
• LISA（Less Invasive Surfactant Administration）：隨著此處置愈來愈普遍，鼓勵以鎮靜及相伴的止痛來協助施行。
• 藥物組合通常包含迷走神經阻斷劑（穩定生命徵象）＋止痛藥（控制疼痛）＋肌肉鬆弛劑。

• 謹慎給予 fentanyl 與 remifentanil 可預防胸壁僵硬。
• 快速起效的肌肉鬆弛劑在促進處置上有 A 級實證建議，但許多照護者擔心抑制自發呼吸驅動。選項包含去極化與非去極化神經肌肉阻斷劑，以非去極化藥物較常見。

包皮環切術 Circumcision

• 新生兒男性包皮環切是最常見的兒科外科手術，全球 38%–39% 男嬰接受。
• AAP 2012 年政策聲明：肯定環切的益處，並明確表示新生兒環切必須提供止痛。
• 有效的實證選項：EMLA 乳膏（局部麻醉）、陰莖背神經阻斷（dorsal penile nerve block）、皮下環狀阻斷（subcutaneous ring block）或尾端阻斷（caudal block）、局部 lidocaine，或口服 acetaminophen 10 mg/kg。
• 麻醉科醫師認為單用局部 EMLA 可能不足。皮下環狀阻斷被發現比 EMLA 或陰莖背神經阻斷更有效。
• 哺乳、擺位、非營養性吸吮、蔗糖或葡萄糖液等非藥物技術，單獨使用不是可接受的替代方案，但與藥物止痛併用可增加益處。
• 一項 251 名嬰兒的隨機臨床試驗比較 Gomco 與 Mogen 夾：Mogen 夾的疼痛生理徵象較少，但 CRIES 分數沒有差異。

其他侵入性處置 Other Invasive Procedures

藥物止痛 Pharmacologic Analgesia

• 選擇止痛藥時應考慮疼痛嚴重度、病因、可用給藥途徑與潛在副作用。
• 開始給藥後，仔細監測療效與副作用可減少潛在不良事件。
• 每次介入後持續再評估是有效疼痛管理的關鍵，但評估工具有限，執行上有困難。

非類鴉片止痛藥 Nonopioid Analgesics

非類固醇抗發炎藥（indomethacin、ibuprofen、ketorolac）NSAIDs

• 機轉：前列腺素參與造成疼痛的局部發炎反應；NSAID 抑制前列腺素合成而抑制疼痛。
• 不良作用：睡眠週期干擾、肺高壓風險增加、腦血流改變、腎絲球過濾率下降、體溫調節改變、血小板功能改變。
• 中樞神經、心血管與腎臟系統的發育都依賴前列腺素，因此這些作用對新生兒與嬰兒特別令人擔憂。
• Walsh 等的回溯分析：6 個月以下與 6 個月以上兒童相比，ibuprofen 副作用沒有增加；但在 6 個月以下族群，ibuprofen 的不良事件多於 acetaminophen，主要是腸胃道出血與腎損傷。
• 一項回溯性回顧：術後使用 ketorolac 時，出生少於 21 天且矯正週數少於 37 週的嬰兒，比 3 個月以下中較大、較成熟的嬰兒更容易出血。

Acetaminophen

• 地位與機轉：各年齡層最廣泛使用的止痛藥。抑制中樞神經系統的環氧合酶（cyclooxygenase）活性，減少前列腺素生成，並在周邊阻斷疼痛衝動的產生。
• 肝毒性：新生兒能形成造成肝細胞傷害的代謝物，但無須因肝毒性疑慮而不給予。新生兒細胞色素 P-450 系統不成熟，減少毒性代謝物生成，反而可能降低毒性風險。
• 腸道給藥：藥效與藥動研究建議因清除慢，應拉長給藥間隔（早產與足月新生兒每 8–12 小時）。
• 直腸給藥：因吸收較差需較高劑量。半衰期較長，但吸收變異極大，取決於個別嬰兒與栓劑位置。栓劑的藥物可能全部集中在尖端，若需部分劑量應縱向切開。
• 靜脈給藥：近年才可取得，其劑量建議缺乏已驗證的藥動或藥效對應。
• 節省類鴉片：直腸 acetaminophen 似乎不會減少麻醉性止痛需求；靜脈 acetaminophen 可減少早產兒及接受重大非心臟手術者的嗎啡需求。
• 2020 年 Cochrane 回顧：資料不足以確立 acetaminophen 是處置性疼痛的有效止痛藥。它可能增加器械輔助陰道生產後對日後疼痛暴露的反應，並可能減少重大手術後的整體鴉片需求。
• 流行病學關聯：周產期暴露與氣喘、自閉症類群障礙（ASD）、注意力不足過動症風險增加有關。
  • 與 ASD 的關聯相關於母親妊娠期使用，風險主要見於 ASD 合併過動性疾患（hyperkinetic condition）時。
  • 與氣喘的關聯在嬰兒期使用時最強。
  • 如同所有流行病學研究，因果關係難以確定。

類鴉片止痛藥 Opioid Analgesics

類鴉片被認為是各年齡層治療中到重度疼痛最有效的方法，但病人間藥動變異很大。劑量取決於疼痛嚴重度及嬰兒的年齡與臨床狀況。

Morphine

• 仍是新生兒藥物止痛的黃金標準類鴉片，但未必是因為被證明最有效。
• 代謝：源自罌粟，在肝臟由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（uridine diphosphate glucuronyltransferase）代謝為兩種活性代謝物：
  • M6G（morphine-6-glucuronide）：強效鴉片受體促效劑。
  • M3G（morphine-3-glucuronide）：強效鴉片受體拮抗劑；是早產與足月新生兒的主要代謝物。
• 蓄積：兩種代謝物與部分原型嗎啡由尿液排出。腎排泄慢，代謝物（尤其 M3G）可隨時間大量蓄積。由於灌流較差組織延遲釋出嗎啡，以及活性代謝物 M6G 的鎮靜作用，可能出現遲發性呼吸抑制。
• 劑量原則：使用能達到所需止痛的最低劑量。增加劑量也會升高 M3G，妨礙止痛目標。低至 1–5 μg/kg/h 即可提供足夠止痛，並將高 M3G 蓄積風險降到最低（M3G 半衰期長）。
• 清除：嗎啡與其他類鴉片的清除在嬰兒較慢，歸因於細胞色素 P-450 系統不成熟；6 個月後接近成人。實足年齡（chronologic age）比妊娠週數更能反映嬰兒類鴉片代謝。
• 呼吸抑制：呼吸控制機制不成熟，使嬰兒風險較高。白蛋白與 α1 酸性醣蛋白濃度較低，使游離嗎啡與 M6G 增加，更多可進入腦部。
• 組織胺釋放：快速靜脈注射會引起低血壓、心搏過緩與皮膚潮紅；慢性肺病嬰兒偶爾發生支氣管痙攣。
• 其他：嗎啡鎮靜可能延長呼吸支持需求；使用時間長短也是嚴重壞死性腸炎的預測因子。

• 隨著研究深入，部分風險（見下文長期影響）且疼痛指標沒有明確改善，應促使審慎開立嗎啡。
• 各界正努力減少住院新生兒與兒科族群的類鴉片暴露，策略是標準化止痛管理路徑，包含減藥及使用疼痛與戒斷評分。

Fentanyl

• 效價與血流動力：比嗎啡強 80–100 倍，組織胺釋放較少；對低血容、血流動力不穩定、慢性肺病或先天性心臟病嬰兒可能是較佳選擇。
• 肺血管：可降低肺血管阻力，對心臟手術後、持續性肺高壓或需要體外生命支持的嬰兒可能有益。
• 胸壁僵硬：單次劑量至少要以 3–5 分鐘給予，以避免快速輸注後的這一嚴重副作用；此副作用可用 naloxone 或肌肉鬆弛劑治療。
• 鼻內 fentanyl：已證實可降低早產兒視網膜病變篩檢的疼痛分數，且不增加呼吸抑制風險。
• 藥動：起效快、作用時間相對短。3–12 個月嬰兒的全身清除率高於較大兒童，因分布體積增加，排除半衰期較長。
• 蓄積與反彈：高度親脂。新生兒停藥後血漿濃度可短暫反彈上升，原因是藥物蓄積於脂肪組織，持續使用後作用延長；因此重複給藥或連續輸注須謹慎。
• 快速耐受（tachyphylaxis）：輸注速率常須上調以維持鎮靜與疼痛控制，可達相當高的劑量，之後需要長時間戒斷期。

腸道給藥類鴉片 Enterally Dosed Opioids

• Methadone：主要用於嬰兒的戒斷情境（母親麻醉藥物使用或 NICU 長期麻醉藥物使用）。此族群的療效與藥動資料有限，提示無須更動成人建議的給藥方式。呼吸抑制作用長於止痛作用；代謝慢、半衰期長。
• Codeine：因安全疑慮，不建議用於任何兒科病人；在新生兒沒有療效資料，不鼓勵使用。Acetaminophen 與 codeine 有固定配方：acetaminophen（120 mg）與 codeine phosphate（12 mg/5 mL）含酒精（7%）；劑量受 codeine 適當劑量與 acetaminophen 安全劑量限制。不建議用於新生兒。
• Oxycodone：曾以 0.05–0.15 mg/kg 口服每 4–6 小時用於新生兒，但沒有資料可支持推薦用於新生兒。
• Nalbuphine：混合型促效—拮抗型鴉片受體藥物，用於類鴉片成癮母親的嬰兒可能誘發戒斷。與嗎啡等止痛效力，具止痛天花板效應。不建議用於新生兒，但在類鴉片戒斷治療中可能有用。

新生兒類鴉片暴露的長期影響 Long-Term Effects of Neonatal Opioid Exposure

動物實驗 Experimental Animal Studies

• 實驗動物的周產期與新生兒期類鴉片暴露，與短期及長期神經不良作用相關，應促使臨床人員思考使用是否有正當理由。
• 鴉片受體訊號可能參與早期腦發育的多個面向。
• 發育中的腦循環對生理擾動與藥物作用極為脆弱；發育早期藥物暴露的腦血管作用可造成終生影響，包含中風風險增加。
• 周產期麻醉藥物暴露限制腦部生長、誘發神經元凋亡，並改變日後的疼痛行為反應。
• 小豬：外源性麻醉藥物（含嗎啡）對發育中腦循環的急性作用，包含調節缺氧時前列腺素誘發的軟腦膜動脈擴張、改變內皮素（endothelin）生成、增加內皮素 A 受體 mRNA 表現。
• 小鼠：嗎啡造成 mRNA 表現的劑量反應，提示海馬迴功能的長期改變。
• 內源性鴉片是腦血管張力與血管新生的重要調節者。
• 囓齒類：新生期壓力與嗎啡暴露模式可見永久性神經行為與神經病理改變；嗎啡造成視丘細胞死亡。
• 某些嗎啡生物轉化基因變異的對偶基因，合併新生兒期較高嗎啡暴露，與矯正 18 個月時的焦慮、憂鬱與外化行為有關。
• 解讀限制：物種在腦發育時序、鴉片受體與主要神經傳導物質系統的發育，以及類鴉片藥動上都有差異，動物研究的臨床相關性難以判定。

臨床研究 Clinical Studies

探討新生兒長期使用鴉片類藥物短、長期影響的臨床研究有限，少數現有研究結果互相矛盾，且受疾病嚴重度干擾。可能的干擾因子包含重症程度、併用類固醇與 benzodiazepine，以及預防性給予嗎啡，使結果難以解讀。以迴歸分析控制藥物暴露、妊娠週數、重症度等變項的世代研究，結果不一致，但令人擔憂。

• 研究互相衝突、臨床干擾因子多，且少有研究有足夠統計檢定力回答新生兒嗎啡暴露的長期影響，因此這個問題需要有力的研究。
• 長期使用麻醉藥物與其他藥物會導致耐藥性，需要緩慢減藥以避免戒斷。藥物本身、耐藥性與戒斷，都可能對腦發育與神經發展結果造成不良影響。

局部麻醉藥 Topical and Local Anesthetics

• Lidocaine 可減輕靜脈穿刺與靜脈導管置放的疼痛與壓力。
• EMLA 乳膏含 lidocaine 與 prilocaine。塗於欲麻醉部位後，以密封敷料覆蓋 1 小時再行處置；塗敷時間較長可讓麻醉穿透更深，但可能造成毒性。

• 療效證據：系統性回顧認為 EMLA 可減輕包皮環切疼痛；對靜脈穿刺、動脈穿刺與經皮靜脈導管置放的效果有限；對足跟採血無效。
• Cochrane 回顧認為，EMLA 用於足月或早產兒的有效性與安全性證據不足以支持臨床建議。
• 靜脈穿刺時，口服蔗糖或葡萄糖可能與 EMLA 同樣有效。

鎮靜藥 Sedatives

Benzodiazepines

• Lorazepam、midazolam 等活化 γ-胺基丁酸（GABA）受體。此類藥物沒有止痛作用，不應取代適當的止痛藥；疼痛處置時必須併用止痛藥。用途是減少嬰兒的易激躁與躁動，提供鎮靜。
• 呼吸器嬰兒可藉此避免與呼吸器不同步造成的缺氧與高碳酸血症，但同步化嬰兒呼吸器普及後，這個問題已少得多。
• 連續輸注時，為維持表面上的鎮靜，劑量常迅速上升，造成需要長時間減藥。
• 1999 年 NOPAIN 試驗：midazolam 與死亡、嚴重腦室內出血、腦室周圍白質軟化等神經不良事件顯著較高相關。
• 統合分析：資料不足以推廣靜脈 midazolam 輸注作為新生兒加護鎮靜藥，且有安全疑慮。
• 此類藥物與早產兒及足月兒的異常神經動作有關。
• 早產兒長期 midazolam 給藥與海馬迴生長異常及較差神經發展結果相關。
• 儘管如此，midazolam 仍常開給使用呼吸器的嬰兒。臨床人員對此有疑慮，在 NICU 應謹慎使用。

Dexmedetomidine 與 Clonidine

• Dexmedetomidine：強效且相對選擇性的 α2 腎上腺素受體促效劑，適應症為加護環境短期鎮靜，尤其接受機械通氣者。
• 給藥：短處置鎮靜靜脈單次 1–3 μg/kg；或連續靜脈輸注 0.25–0.6 μg/kg/h。
• 不會造成明顯呼吸抑制，已用於自發呼吸嬰兒的處置性介入。
• 動物研究結果令人安心，部分顯示可能有神經保護作用。
• 隨著新生兒科醫師熟悉，使用增加；但嬰兒的短、長期安全性與有效性資訊有限。
• 一項用於低溫治療嬰兒的試驗：治療組無不良事件，且類鴉片用量減少。
• 早產兒 MRI 時鼻內給予，成功減少 benzodiazepine 暴露。
• 相對地，一項手術新生兒回溯研究未顯示類鴉片暴露減少，凸顯需要有效性資料。
• Clonidine：另一種類似的 α2 促效劑。近期 Cochrane 回顧認為，現有資料不足以判定其有效或安全，無法建議用於機械通氣嬰兒的鎮靜。

Gabapentin

• 機轉：GABA 類似物，結合電壓閘控鈣離子通道的 α2-δ 次單元，阻斷造成疼痛的興奮性神經傳導物質釋放。
• 排泄：主要由腎排出；5 歲以下兒童需要約高 30% 的劑量，推測與年齡相關的腎功能變化有關。
• 使用現況：各 NICU 差異大，病人涵蓋足月兒、≤28 週早產兒，以及有慢性遺傳、神經與腸胃診斷者。新生兒的使用限於對類鴉片與 benzodiazepine 標準治療無反應的難治性疼痛或躁動。
• 證據：一項第 IV 級 NICU 22 名嬰兒的回溯觀察研究，gabapentin 成功降低 N-PASS 分數及止痛、鎮靜藥需求。
• 也用於神經或腸胃疾病造成的內臟痛覺過敏：Edwards 等發現慢性易激躁與餵食不耐改善，類鴉片與 benzodiazepine 用量減少。
• 注意：突然停藥曾發生不良事件，需謹慎。
• 這些有限但增加中的文獻提示：對部分難治性疼痛、躁動的新生兒，或合併餵食不耐的神經發展受損嬰兒，gabapentin 可能是有用的輔助藥物。

本章藥物數字與定位總覽 Drug Summary From This Chapter

非藥物止痛 Nonpharmacologic Analgesia

• 預防或緩解新生兒疼痛與壓力的非藥物介入種類多、可能有效，對病人的風險與缺點極少，卻常使用不足。
• 使用不足的部分原因是療效結果不一致、緩解程度小，或缺乏明顯較優的方法。
• 儘管如此，尤其對 NICU 常見處置，應一律採取非藥物策略將疼痛降到最低。
• 2016 年 AAP 疼痛預防與處理政策更新，認可非藥物處理是嬰兒止痛的關鍵組成。

口服蔗糖 Oral Sucrose

• 研究最多的非藥物「止痛劑」，能安全有效減少單次疼痛事件的急性行為反應。
• 依臨床平衡（clinical equipoise），後續蔗糖研究的對照組必須給予有效止痛。
• 蔗糖不會減少脊髓反射反應、皮質活動或痛覺過敏，這引發以蔗糖作為處置止痛的哲學與倫理問題。有人認為糖或許不該被理解為止痛劑，而是一種補償性的愉悅（compensating pleasure）。
• 與其他非藥物介入併用時，仍能有效減少行為反應。例如蔗糖加非營養性吸吮，對足跟採血的緩解優於安慰劑或任一單獨方法（依行為分數）。
• 儘管有立即緩解效果，用於止痛的葡萄糖似乎無法減輕疼痛對腦發育的不良影響（18 個月神經發展追蹤）。
• 文獻尚未充分探討極早產、不穩定、使用呼吸器新生兒的蔗糖使用，也未充分探討重複給藥的影響。

非營養性吸吮、按摩與擺位 Nonnutritive Sucking, Massage, and Positioning

• 非營養性吸吮（nonnutritive sucking）：奶嘴可減少足跟穿刺、注射、靜脈穿刺與包皮環切的疼痛反應；與母乳及／或輔助蜷曲（屈曲姿勢）併用，也能有效減輕急性處置疼痛。
• 嬰兒按摩：已證實降低早產兒血漿皮質醇與兒茶酚胺。
• 輔助蜷曲（facilitated tucking）：早產兒可從肌膚接觸或輔助蜷曲減輕急性處置疼痛反應。擺位策略中，一篇系統性回顧建議由家長進行輔助蜷曲至少 30 分鐘（處置前 15 分鐘開始、處置中、處置後 15 分鐘），作為 NICU 疼痛處置時的首選姿勢。

袋鼠式護理 Skin-to-Skin / Kangaroo Care

• 與較佳的生理穩定度，以及對急性疼痛反應減少、恢復改善有關。
• 對 NICU 反覆疼痛處置也有效。
• 可降低維生素 K 注射後的 Neonatal Infant Pain Scale 分數。
• 早產兒足跟採血時，袋鼠式護理比口服蔗糖更能緩解疼痛。

哺乳與母乳 Breastfeeding and Breast Milk

• 哺乳合併袋鼠式護理可減少對急性疼痛與壓力的生理及行為反應，是第一線治療。
• 哺乳、餵擠出的母乳，甚至母乳氣味，都能減輕急性處置疼痛。
• 足月兒中，直接哺乳減少疼痛反應的效果優於母親抱持、肌膚接觸、局部麻醉與音樂治療，也優於蔗糖溶液。

感官飽和與其他方法 Sensorial Saturation and Other Approaches

• 多感官刺激（感官飽和）：對接受疼痛處置的早產兒同時給予輕柔按摩、輕聲安撫、眼神接觸、聞香水與吸吮奶嘴。同一單位的數篇報告顯示與止痛及安撫有關。
• 音樂治療：可能減少急性處置疼痛的行為與生理反應。
• 母親搖抱（maternal rocking）：有別於袋鼠式護理，可減輕新生兒痛苦。
• 溫暖：對健康足月兒的急性處置疼痛有止痛作用。
• 白噪音（white noise）與亞麻籽枕（flaxseed pillows）：作為急性止痛或慢性疼痛調節的效果仍在研究中。

總結 Summary

• 新生兒疼痛與不適的辨識與治療仍具挑戰。儘管對人類神經發育、藥理學的理解及對重症嬰兒的照護有明顯進步，仍有許多待學。
• 可能的最佳做法：避免過度積極的介入、優先採用非藥物疼痛處理、把介入與檢查集中在護理照護時段。
• 限制穿破皮膚的處置：合併或減少抽血，並在可行時盡量以留置中心導管取代足跟採血。
• 開立藥物時：使用能控制疼痛的最少藥量，並儘快停藥；增加劑量可能使問題惡化。
• 床邊照護者應被賦權，藉由安排時間提供適當有效的藥物與非藥物止痛來預防疼痛。
• 用心的實務可將疼痛與痛苦降到最低，減輕對神經發育的不良影響。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

閱讀時請留意 Points to Verify