早產與死產：成因與預防Prematurity and Stillbirth- Causes and Prevention

早產與死產的負擔：美國與全球估計 Preterm Birth and Stillbirth: Burden in the United States and Global Estimates

早產的規模 Burden of Preterm Birth

• 定義：妊娠 37 週前出生。全球每年影響 1,500 萬名新生兒。
• 死亡：全球五歲以下兒童死亡首因，每年造成約 100 萬例死亡。
• 存活者：因終身的神經與發展後遺症，早產是全球失能調整生命年（disability-adjusted life years）的主要原因之一。
• 美國：超過 10% 的新生兒為早產，每年花費超過 $26 billion。
• 美國趨勢：20 世紀後期大幅上升，由 1960 年代不到 7% 升至 2006 年高峰 12.8%；2019 年為 10.2%。
• 全球：2014 年估計早產率為 10.6%，但區域與國家間差異很大（Fig. 6.1）。

死產的定義與規模 Definition and Burden of Stillbirth

• 美國定義：通常指妊娠 20 週（含）以後，或出生體重 ≥350 g 的胎兒死亡。各州通報標準不一，週數與體重切點不同，使估計更複雜。
• 美國數字：2019 年經國家生命統計系統（National Vital Statistics System）通報 21,478 例；每年死產數超過新生兒死亡數。
• WHO 定義：同時納入早期與晚期胎兒死亡（見下表與 Fig. 6.2）。
• 跨國比較的困難：通報機制與指標不同；在資源極少的環境，難以區分新鮮死產（fresh stillbirth）或產程中胎兒死亡，與早期新生兒死亡。
• 全球數字：2020 年聯合國兒童死亡率估算機構間小組（UN Inter-agency Group for Child Mortality Estimation）發布首份全球死產負擔報告，估計 2019 年全球約有 200 萬例晚期胎兒死亡。
• 分布：約一半死產發生在 6 國：印度、巴基斯坦、奈及利亞、剛果民主共和國、中國、衣索比亞。低收入國家占全球死產 27%，卻只占全球活產 16%。

同一光譜上的早產與死產 A Shared Spectrum

• 不應視為獨立疾病：兩者在病理生理與預防標的上都重疊。
• 這點對新鮮死產尤其成立：其中相當比例可透過改善就醫可近性與較早的產科介入而避免。
• 全球約 40% 的死產發生在產程中。

早產與死產的病理生理 Pathophysiology of Preterm Birth and Stillbirth

早產的臨床分型 Clinical Subtypes

• 自發性早產（spontaneous preterm labor）：產程過早開始，約占 45%。
• 醫療指示性早產（medically indicated）：為避免繼續妊娠對母親或胎兒的風險而剖腹產或引產，例如子癇前症（preeclampsia）或子宮內生長遲滯（intrauterine growth restriction），約占 30%。
• PPROM（premature preterm rupture of membranes，早產胎膜早破）：屬自發性早產的另一亞型，羊膜在 37 週前且在產程開始前破裂，約占 25%。
• 近期資料顯示醫療指示性早產可能有上升趨勢。
• 各型早產的病因路徑究竟彼此獨立或互相重疊，目前尚不確定。
• 早期早產（例如 <28 週）與晚期早產的病因也有差異；但妊娠週數是連續的，「早期」與「晚期」的切分多少有些武斷。

自發性早產的機轉 Mechanisms of Spontaneous Preterm Birth

• 自發性早產極其複雜，至今了解有限；多數早產仍無法解釋，但相關疾病狀態的生物學正開始被釐清。
• 凡在 37 週前誘發子宮收縮、子宮頸擴張或羊膜破裂的生理或疾病過程，都可能導致早產。
• 有證據顯示，自發性早產可能與母胎環境的擾動有關，例如胎盤發育異常、感染、子宮過度擴張與發炎。

死產、早產與生長遲滯的共同路徑 Overlap of Stillbirth, Preterm Delivery, and Growth Restriction

• 三者同在一條光譜上，病因重疊。
• 胎兒生長遲滯（fetal growth restriction）是胎盤功能不全（placental insufficiency）的標記，而胎盤功能不全常同時牽涉死產與早產。
• 死產與早產其他常見的臨床前驅：自發性早產、胎膜破裂、感染。
• 發炎愈來愈被認為是促成死產與早產的共同路徑。
• 然而約 40% 的死產原因不明。
• 更了解妊娠生物學與早產，可能有助於理解死產病因；研究早產（尤其是早期早產）時更常納入死產，對理解兩種結局都很重要。

圖中每項另附括號區間（表中未列），部分範圍很寬，例如中收入國家的原因不明為 0.1%–99.5%。

人口學因素與差距 Demographic Factors and Disparities

種族差距的數據 Racial Disparities in Numbers

• 多項研究顯示黑人女性早產風險升高：非西班牙裔黑人女性早產率高達 14.4%，美國整體為 10.2%。
• 2015–2017 年美國資料：父母皆為非西班牙裔黑人時早產最常見，父母皆為非西班牙裔白人時最少見（10.8% vs. 6.5%）。
• 差距在早期早產（<28 週）更為放大，黑人女性的早產率最高可達 3 至 4 倍。
• 校正社經地位與心理社會危險因子後，風險仍然偏高；這些因子本身也與早產相關。
• 西班牙裔女性的差距較溫和甚至不存在，儘管此族群同樣面臨社會不利處境。

地理與社經因素 Geographic and Socioeconomic Factors

• 其他研究發現早產率隨地理位置變化很大，並由當地的社經與人口特徵驅動，但這種驅動在黑人身上可能不如白人明顯。
• 與較低社經地位相關、且獨立與早產相關的因子：教育背景、母親年齡過高或過低、妊娠間隔過短（<6 個月）、單身婚姻狀態。

心理社會壓力 Psychosocial Stress

• 種族／族群與社經差距有一部分可由這些族群較高的心理社會壓力解釋。
• 多項研究顯示，以生活事件問卷和／或下視丘－腦下垂體－腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis）活化生物標記測量的母親壓力，與早產強烈相關。
• 但減壓介入預防早產的成效有限。
• 其他被提出的差距成因包括營養素缺乏與感染，其角色仍待進一步研究釐清。

結構性種族主義 Structural Racism

• 數十年來觀察到的早產與周產期結局差距，凸顯結構性種族主義對健康公平的作用。
• 醫學研究常把「種族」當人口學特徵，但應注意：種族本身不是生物學建構，而是反映世代壓迫、歧視與種族主義影響的社會政治建構。
• 母親暴露於人際種族主義（interpersonal racism），與早產率及極低出生體重相關。
• 非裔美國女性對種族歧視的慢性「擔憂」，也與早產率升高相關。
• 區域性研究亦可見其影響：美國手無寸鐵黑人遭警察殺害比率較高的州，早產差距也較大。
• 世代累積的種族主義、歧視與壓迫影響了經濟流動、住房安全、教育機會、壓力與暴力暴露、環境暴露、醫療可近性與醫療品質等，這些都與不良周產期結局相關。

環境因素 Environmental Factors

自身使用及環境中的毒物暴露，都已顯示會增加早產風險。

菸草與尼古丁 Tobacco and Nicotine

• 妊娠期吸菸是最重要的暴露之一。機轉不明，可能經由全身性發炎（導致自發性早產），或尼古丁造成胎盤血管收縮、引發胎兒生長遲滯，進而導致醫療指示性早產。
• 環境菸草煙霧暴露也與早產等不良出生結局有關。
• 電子尼古丁傳送系統（electronic nicotine delivery systems）：在妊娠中的研究不足，但美國妊娠風險評估監測系統（Pregnancy Risk Assessment Monitoring System）的電子菸使用者曾有早產風險增加的描述。

大麻、酒精與其他物質 Marijuana, Alcohol, and Other Substances

• 大麻：妊娠期使用與早產相關，包括與菸草併用時。
• 酒精：與早產風險的關聯並不一致。
• 古柯鹼與其他非法物質：增加早產風險，可能經由改變胎盤血流和／或胎盤早剝（placental abruption）。
• 多重物質使用：包括同時吸菸併用興奮劑或抑制劑，與早產相關。

咖啡因 Caffeine

• 數項觀察性研究顯示妊娠期使用咖啡因與死產相關；與早產的關聯結果不一致。
• 較高劑量更常與這些不良結局相關，暗示可能有因果關係。
• American College of Obstetrics 的指引（最近於 2020 年再確認）：適量咖啡因（<200 mg/天）在妊娠期是安全的。

空氣污染 Air Pollution

• 環境空氣污染與早產風險增加相關；研究過的污染物眾多，包括臭氧、一氧化碳、二氧化硫、鉛等。
• 整個妊娠期的累積暴露，以及分娩前一週的暴露，都與早產風險增加有關。

其他毒性物質 Other Toxicants

• 各種農藥與重金屬（如鉛、鎘）也與早產相關；重金屬可誘發胎盤氧化壓力與發炎，因而增加風險。
• 全氟及多氟烷基物質（PFAS）：存在於食品包裝、家用商品與飲用水，與胎盤血管新生受擾及促發炎狀態有關，但與早產增加的關聯目前尚未一致證實。
• 這些暴露與早產及其他不良妊娠結局的關係仍需進一步研究。

營養與母親體重 Nutrition and Maternal Body Weight

• 肥胖（obesity）：定義為身體質量指數（BMI）≥30 kg/m²，影響全球數億人，是重大全球衛生問題。
• 孕前肥胖是已知的早產危險因子。肥胖相關共病（如糖尿病、高血壓）可能促成此關聯；生物機轉可能涉及病理性發炎與血管發育改變。
• 運動：過重或孕前肥胖女性在妊娠期運動，與早產及妊娠糖尿病風險降低相關。
• 母親 BMI 過低也是自發性早產的危險因子。
• 營養素攝取不足同時見於 BMI 過低與過高者，是兩者都與早產相關的一種可能解釋。
• 也與風險增加相關的因子：缺鐵性貧血；葉酸與其他 B 群維生素、鋅、鈣、鎂、多元不飽和脂肪酸攝取較低；飲食升糖指數較高。

感染與微生物叢 Infection and Microbiota

羊膜腔內感染的機轉 Intra-amniotic Infection

• 超過四分之一的早產可歸因於羊膜腔內感染（intra-amniotic infection）。微生物擾亂母胎恆定，引發一連串生物訊號，啟動自發性早產（PPROM），或造成胎兒窘迫而導致指示性早產。
• 微生物及其具免疫原性的細胞成分活化類鐸受體（toll-like receptors）、趨化激素與細胞激素，打破母胎耐受的平衡，導致子宮收縮、羊膜破裂與早產。
• 羊膜腔內發炎體（inflammasome）是負責發炎反應的細胞質多蛋白複合體，其活化與胎膜完整的早產及 PPROM 都有關，也和羊膜腔內微生物負荷相關。

亞臨床感染與特定菌種 Subclinical Infection and Specific Organisms

• 微生物的角色常是亞臨床的，母親沒有明顯感染徵象或症狀。
• 黴漿菌（Mycoplasma spp.）：一項研究顯示超過五分之一的早產兒臍帶有此菌移生。
• 尿漿菌（Ureaplasma spp.）：曾自早產婦女的子宮頸液分離，包括確認羊膜腔內感染者，以及無感染但有無菌性羊膜腔內發炎者。
• 細菌性陰道病（bacterial vaginosis）：2007 年統合分析將無症狀者列為早產危險因子，但治療並未顯示能降低早產風險。
• 念珠菌（Candida spp.）：無症狀陰道移生與早產無關。

其他母體感染 Other Maternal Infections

感染與死產 Infection and Stillbirth

• 美國一項前瞻性族群世代研究中，感染是 12.9% 死產的可能或疑似原因，鑑定出的病原包括大腸桿菌（Escherichia coli）、GBS 與腸球菌（Enterococcus spp.）。
• 南非一項研究中，這些細菌同樣與胎兒感染情境下的死產相關。
• 李斯特菌症（listeriosis）：歷史上與死產相關，但美國及其他高收入國家的妊娠相關李斯特菌症發生率正在下降。
• 梅毒：美國妊娠期梅毒率上升，母親梅毒可能使死產勝算增加達 5 倍。

微生物叢 Microbiome

• 有證據顯示微生物叢及其擾動，在母胎耐受與早產中扮演重要角色。
• 特別是陰道乳酸桿菌（Lactobacillus spp.）盛行率下降與隨之而來的陰道菌叢失調（dysbiosis），與早產風險增加相關。
• 定序與擴增多種微生物群落 DNA 的技術進展，揭露這些群落與妊娠結局之間可能的複雜交互作用。
• 妊娠期微生物群落的研究，是理解早產的重要新領域。

妊娠期 SARS-CoV-2 感染 SARS-CoV-2 Infection in Pregnancy

• 妊娠期 SARS-CoV-2 感染值得特別關注。同屬 beta 冠狀病毒的 MERS 與 SARS，曾與胎兒死亡、早產等不良妊娠結局相關，但這些感染的妊娠報告有限，且沒有記錄到垂直傳染。
• 垂直傳染：看來是母親 COVID-19 的罕見結果，但已有早產與死產個案，其胎盤、羊水與臍帶血的 SARS-CoV-2 PCR 檢測陽性。
• 早產：一項多國世代研究顯示，相較未感染孕婦，COVID-19 孕婦的早產風險增加，包括醫療指示性早產。
• 死產：已有報告，包括在母親重症情境下；但 COVID-19 造成的死產率與族群發生率相比如何，尚不清楚。
• 族群層級影響：大流行對孕婦及族群早產率的廣泛影響仍在探討，有些報告顯示早產率下降，有些顯示沒有影響。

遺傳因素 Genetic Factors

• 早產有家族聚集傾向，看來可跨世代遺傳；遺傳率（heritability）估計為 15%–40%。
• 有早產史的女性，下一胎早產風險增加超過 2 倍，但環境因素也可能解釋這項發現。
• 全基因體關聯研究（GWAS）：成本效益提升後，單核苷酸多型性（SNP）研究興趣增加。近期數項大型研究未發現早產與任何單一 SNP 有明確關聯。
• 基因－基因交互作用：進一步分析提示，與細胞運動與遷移、糖皮質素反應、發炎、代謝疾病相關者可能影響早產風險。
• 候選基因：其他研究者找出數個候選基因，但資料與發現多有不一致。
• 這些不一致可能源於早產與分娩相關的複雜基因－基因、基因－環境交互作用。
• 基因－環境例子：一項研究發現腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-alpha）對偶基因、細菌性陰道病與早產之間有關聯，但單獨帶有該基因或單獨有細菌性陰道病都與早產無關。一項針對黑人女性的研究，在介白素 6（interleukin-6）對偶基因帶原者中也報告了與細菌性陰道病的類似交互作用。
• 早產的基因體研究進度落後於許多其他多因子疾病；隨著遺傳與表觀遺傳研究能力精進、成本下降，可望逐步拼湊早產這塊拼圖。

胎盤與妊娠因素 Placental and Pregnancy Factors

多項與子宮環境受擾相關的因素都與早產有關。

胎盤 Placenta

• 胎盤血管發育異常常見於足月前分娩的女性。
• 胎盤絨毛成熟異常與自發性早產有關。
• 胎盤形成受擾也可能解釋許多常與早產同時出現的不良妊娠結局，如子宮內生長遲滯與子癇前症。
• 陰道出血，無論單獨發生或合併胎盤早剝、前置胎盤（placenta previa），都增加早產風險。

子宮過度擴張與多胎 Uterine Overdistension and Multiple Gestation

• 多胎妊娠或羊水過多（polyhydramnios）造成的子宮過度擴張，大幅增加早產風險。
• 超過一半的雙胎妊娠在 37 週前分娩，可能因胎兒總質量增加造成機械性擴張，以及多胎相關的其他共病。
• 雙胎中，單絨毛膜（monochorionicity）與雙胞胎輸血症候群（twin-to-twin transfusion syndrome）都是早產危險因子。

子宮與子宮頸 Uterus and Cervix

• 子宮解剖異常，以及曾接受子宮或子宮頸手術，都增加早產風險。
• 子宮頸過短（short cervix）與子宮頸閉鎖不全（cervical insufficiency）也增加風險，風險高低隨縮短程度差異很大。

早產的預防 Prevention of Preterm Birth

目前的介入 Current Interventions

• 預防與預測早產的努力大多失敗。
• 高風險族群的標靶介入：低劑量阿斯匹靈與 17-hydroxyprogesterone 已顯示能降低不良妊娠結局高風險女性的早產風險，例如有早產或死產史者。
• 子宮頸環紮（cervical cerclage）：用於子宮頸短且有早產史者，能有效降低這一小群女性的早產風險。
• 族群層級介入：處理根本差距的措施，如改善產前照護可近性，或與戒菸、環境污染相關的公共政策，可能降低整體早產率。
• 系統性回顧：近期一篇妊娠期預防早產介入的回顧指出有明確效益者，原文列出：
  • 助產師主導的連續性照護模式（midwife-led continuity models），相較其他照護模式，適用所有女性。
  • 篩檢下生殖道感染，適用 <37 週且無產兆、出血或感染徵象的孕婦。
  • 補充鋅，適用無全身性疾病的孕婦。
• 減輕後果但少能阻止早產：抗生素、產前 betamethasone、硫酸鎂（magnesium sulfate）、安胎藥（tocolytic agents）能緩解早產相關的新生兒罹病與死亡，但很少能防止 37 週前分娩。

全球行動 Global Efforts

1. 2000 年千禧年發展目標（Millennium Development Goals, MDGs）納入降低兒童死亡率的目標。
2. 2015 年永續發展目標（Sustainable Development Goals, SDGs）訂出更明確的新生兒死亡率目標。
3. 2016 年各國與新生兒利害關係人共同制定並啟動新生兒全面行動計畫（Every Newborn Action Plan），推動降低全球新生兒死亡與死產。

• MDGs 在 2015 年前是衛生與發展的「北極星」，成功匯聚全球社群、各國、區域、研究者、創新者與倡議領袖的關注、政治意願與資源。
• SDGs 建立在 MDGs 的成果與教訓上，更全面、整體且具企圖心，並延伸到衛生與發展領域之外；但也有批評者對兩者在設計、脈絡、概念、範圍、重要性、目標與做法上的差異存疑。
• 參與 Every Newborn Action Plan 者包括衛生與財政部門、學界、計畫執行者、NGO、資助者、政策制定者、臨床人員，以及最重要的公民社會團體。

介入組合的預估效益 Estimated Effect of Intervention Packages

• 依 2014 年的介入組合估算：到 2025 年，現有介入估計可使早產死亡減少 58%，並預防約 550,000 例死產。
• 早產的預防與早產相關死亡並非全球行動的專門目標，但若不特別著重改善早產兒存活，兒童與新生兒死亡率的降低目標顯然無法達成。
• 母親端的預防早產仍難以達成，研究主要集中在高收入國家；各種環境（尤其中低收入國家）的早產兒處置，過去 15 年受到愈來愈多重視。

全球的不平等 Global Inequities

• 新生兒死亡率最高的地區，通常也是醫護人力密度最低的地區。
• 全球四分之三的醫師在高收入國家執業，服務約三分之一的世界人口。
• 非洲以全球 3% 的醫護人力與 1% 的醫療支出，面對約 24% 的全球疾病負擔。
• 若無明確且協調一致的努力處理這些長期不平等，全球周產期結局的差距將持續存在。

總結 Summary

• 進一步研究早產與死產的病因路徑（其中許多是共通的），可能找到更直接控制妊娠生物學的方法。
• 已有初步證據顯示，干預其中部分路徑可有效預防早產。
• 未來介入可能是標靶藥物，或間接影響生物學的社區型介入，例如與社經差距或營養相關的政策落實。
• 要了解何時何處能介入預防早產，需要大規模跨領域合作，並整合多層次研究的資料。
• 低資源環境要持續進步，有賴對全球母嬰健康能力建構的長期投資。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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