多胎妊娠與人工生殖技術Multiple Gestations and Assisted Reproductive Technology

多胎的流行病學 Epidemiology of Multiples

趨勢：先爆增，近年回落

• 直到 1970 年代，多胎都穩定占所有出生的 2%；之後出現「多胎流行」（epidemic of multiples）。
• 1980 到 2009 年，雙胞胎出生率增加 76%。
• 多胎占全美出生的比例，由 1971 年的 1.8% 升至 2019 年的 3.30%。
• 近年雙胞胎出生開始下降：2014 到 2019 年雙胞胎出生率降 5%；2019 年的雙胞胎出生數是 2002 年以來最低。
• 雙胞胎仍是多胎妊娠的絕大多數，2019 年占 97%。

母親年齡的角色

• 延後生育明顯增加：30 歲以上女性的生產占比，由 1980 年的 20% 升到 2019 年的 45% 以上。
• 與 20 歲以下母親相比，30 到 39 歲母親生雙胞胎的機率為 2 倍，40 歲以上為 3 倍。
• 1980 到 2009 年間，30 到 35 歲女性的雙胞胎出生率增加 100%，40 歲以上增加逾 200%。
• 近年的下降只見於 30 歲以上母親；40 歲以上母親 2014 到 2018 年雙胞胎率降 23%。即便如此，2018 年 40 歲以上女性的生產仍有逾 5% 是多胎。
• 自然雙胞胎隨年齡增加，37 歲達高峰；可能與濾泡期濾泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）較高、排出一顆以上卵子有關。
• 不過，母親年齡上升估計只解釋雙胞胎增加的三分之一，其餘歸因於 ART。

ART 的貢獻

• 自 1978 年第一位 IVF 嬰兒出生，IVF 診所數、卵巢刺激週期數與 ART 活產數都穩定增加。
• 2017 年，ART 貢獻全部嬰兒的 1.9%、多胎嬰兒的 14.7%、三胞胎及高階多胎（higher order multiple, HOM，原文括註為四胎以上）嬰兒的 17.3%。
• 全美出生約 3.4% 為多胎；相對地，2017 年 ART 的雙胞胎出生率為 26%，HOM 出生率為 0.9%。

1. 1970 年代多胎穩定占所有出生的 2%，之後開始上升。
2. 1978第一位 IVF 嬰兒出生。
3. 1997此後 IVF 不再是多胎率的主要來源。
4. 1998ASRM 與 SART 開始建立植入指引；三胞胎及 HOM 出生率自此年起下降，到 2013 年共降 29%。
5. 2005IVF 分娩首度以單胎占多數。
6. 2009雙胞胎出生率較 1980 年累計增加 76%。
7. 2014 到 2019雙胞胎出生率下降 5%。
8. 2017ASRM 發布最新植入指引；全美胚胎植入有 67.3% 為 SET。
9. 2019雙胞胎出生數為 2002 年以來最低。

非 IVF 治療才是主要來源

• 1997 年起，IVF 已不是多胎率的主要來源；2017 年貢獻不到 15% 的多胎出生。
• 2011 年，非 IVF 治療（口服藥物排卵誘導〔ovulation induction〕、注射促性腺激素超排卵〔superovulation〕）造成 19% 的雙胞胎、45% 的三胞胎或 HOM。
• 這類治療的監測較少、可控性低於 IVF，因此較難透過降低多胎率的措施加以影響。
• 三胞胎或 HOM 中來自醫療輔助受孕的比例，由 1998 年的 84% 降至 2011 年的 77%。
• 三胞胎及 HOM 出生率在 1971 到 1998 年增為 6.7 倍，但 1998 到 2013 年下降 29%；主因是每個 IVF 週期植入胚胎數減少，以及醫師對注射促性腺激素超排卵趨於保守。

合子性與絨毛膜性的診斷 Diagnosing Zygosity and Chorionicity

為什麼要判定

• 對個人與家庭有醫療、遺傳與心理社會上的意義。
• 絨毛膜與羊膜的配置是產前處置的核心，決定以下風險：雙胞胎輸血症候群（twin-twin transfusion syndrome, TTTS）、子宮內生長遲滯（intrauterine growth restriction, IUGR）、生長差異、先天異常與臍帶意外。
• 發生單胎死亡或希望進行選擇性減胎時，絨毛膜性也引導下一步處置。

判定方法

• lambda 徵象：由胎盤絨毛面向外延伸的三角形組織突起，代表雙絨毛膜（dichorionicity）。

第一孕期超音波的價值

• 第一孕期篩檢超音波對診斷多胎妊娠至關重要。一項大型隨機試驗中，未做篩檢超音波的組別有 37% 到 26 週才診斷出雙胞胎，13% 直到分娩才知道。
• 現今超音波判定絨毛膜性與羊膜性（amnionicity）的效果很好，以第一孕期最準確。
• 一項研究中，未滿 14 週的超音波判定絨毛膜性：敏感度 89.8%、特異度 99.5%、陽性預測值 97.8%、陰性預測值 97.5%。整體有 95% 的個案於產前判定正確。

絨毛膜性的影響 The Effect of Chorionicity

絨毛膜性與胎盤型態對多胎妊娠的胎兒罹病率與死亡率影響極大。

異卵雙胞胎

• 除少數例外，DZT 形成雙絨毛膜雙羊膜（dichorionic, diamniotic, DCDA）配置，胎盤可分開或融合。
• 罕見案例為異卵卻呈單絨毛膜雙羊膜（monochorionic, diamniotic, MCDA）；推測機轉包括兩個基因不同的合子融合，或雙卵濾泡（binovular follicle）受精。
• 地理差異：自然雙胞胎率最高在奈及利亞（每 12 人有 1 人是雙胞胎之一），最低在中國（每 70 人有 1 人）；北美與歐洲國家的自然異卵雙胞胎盛行率屬中等。
• DZT 的危險因子：母親年齡增加、產次增加、女性親屬有 DZT、身高較高、身體質量指數較高。
• 歷史上有季節性趨勢：夏季與秋季受孕的比例較高。

同卵雙胞胎

• 因罕見、診斷不準，且出生時缺乏驗證研究，真實發生率難以確定。估計自然 MZT 占所有妊娠的 0.3% 到 0.5%，占所有雙胞胎不到 30%。
• ART 問世以前，此比率在各地大致一致。
• 與 DZT 不同，MZT 是否與遺傳或環境有關尚不清楚；曾見家族關聯，但非常罕見。

分裂時間決定絨毛膜性（Fig. 5.1、5.2）

同卵分裂的機轉

• 除犰狳外，沒有自然發生 MZT 的動物模型；實驗動物可經毒素暴露或操作透明帶（zona pellucida）誘發。
• 人類自然 MZT 的原因不明。
• 性別比不均：所有 MZT 的男女配對比為 0.484，單羊膜雙胞胎為 0.231，因而有偏斜 X 染色體不活化（skewed X inactivation）可能參與的理論。
• 囊胚期發育出兩個內細胞團（inner cell mass, ICM）可導致 MZT，原因可能是損傷，或免疫媒介的細胞間訊息交流。
• ART 的 MZT 多為 MCDA，但三種同卵胎盤配置都可能出現，顯示胚胎分裂的時間與機轉並不固定。

ART 使同卵雙胞胎增加 Increase in Monozygotic Twins With Assisted Reproductive Technology

• ART 雙胞胎超過 90% 為異卵，源於植入多個胚胎。
• 但不孕治療後每次妊娠的 MZT 率（0.7% 到 2%）高於一般族群（0.3% 到 0.5%）。
• 近期一項族群研究顯示，ART 受孕的 MZT 風險比自然受孕高 60%。
• ART 的 MZT 發生率可能被低估：植入一個以上胚胎後的 DCDA 常被假定為異卵，出生後又很少做基因分析。
• 解釋 ART 使 MZT 增加的機轉有數種理論，分述如下。

年齡 Age

• 自然異卵雙胞胎隨母親年齡增加，但年齡與 MZT 的關係仍有爭議。
• 部分研究顯示高齡女性 MZT 率有上升趨勢，另有研究未見關聯。
• 近期一項統合分析發現，IVF 後的 MZT 風險在 35 歲以下女性顯著較高；其他研究則未發現 MZT 風險與年齡有關。
• 整體而言，ART 中年齡與 MZT 的相關性仍不明確。

透明帶操作 Zona Pellucida Manipulation

• 透明帶（ZP）：包圍卵子的無細胞蛋白層，是具物種專一性的精子屏障，並抑制多精入卵以減少多倍體。
• ZP 的厚度與硬度會隨刺激方案、FSH 或雌二醇（estradiol, E2）升高、培養條件而變化。
• IVF 中的 ZP 操作包括單一精子顯微注射（intracytoplasmic sperm injection, ICSI）與輔助孵化（assisted hatching, AH）；其是否影響 MZT 風險仍有爭論。

囊胚植入 Blastocyst Transfer

• 取卵授精後，胚胎於卵裂期（cleavage stage，取卵後第 2 到 3 天）或囊胚期（blastocyst stage，第 5 到 6 天）植入子宮。
• 囊胚期植入的活產率較高，且因囊胚期單胚胎植入增加，整體多胎率下降。
• 然而，數項研究支持延長培養到囊胚期會增加 MZT。

可能的解釋

• ZP 完整性：延長培養可能改變 ZP 完整性，增加 ICM 分裂的風險。
• 培養液與實驗室經驗：某機構最初發現囊胚植入 MZT 較高（5.6% 對 2%），3 年後追蹤時囊胚與第 3 天胚胎的 MZT 率相近（2.3% 對 1.8%），顯示培養液改變與有經驗的胚胎團隊可能影響 MZT 率。
• 序列式培養液（sequential media）：近期研究顯示其與新鮮植入週期的 MZT 率較高有關，但在冷凍植入週期無此關聯。
• 葡萄糖：延長培養時葡萄糖偏高，以及隨後葡萄糖誘發的 ICM 凋亡重塑、ICM 分裂（見於小鼠與人類胚胎），可能解釋囊胚的 MZT 現象。

干擾因素與其他環境因素

• 品質較佳的胚胎較可能培養到囊胚期，比較植入日時可能形成干擾。
• 近期資料顯示，卵子年齡較輕（另一項胚胎品質指標）與 MZT 較高有關。
• 冷凍解凍週期的溫度變化也可能影響 MZT；但僅有少數證據連結冷凍植入、溫度波動與 MZT，多數研究顯示新鮮與冷凍解凍胚胎的多胎率或 MZT 率沒有差異。

排卵誘導與超排卵 Ovulation Induction and Superovulation

• 人類研究中，clomiphene citrate 與促性腺激素的卵巢刺激使 MZT 風險為一般族群的 2 倍。
• 各治療的 MZT 發生率：促性腺激素排卵誘導 1.5%、IVF 0.72%、IVF 合併 ICSI 與 AH 0.87%。
• 這表示類固醇激素升高可能增加 MZT，與 ZP 操作無關。
• 不過，這個發現可能受不孕患者本身 MZT 基礎風險較高所干擾。

多胎的新生兒併發症 Neonatal Complications Associated With Multiples

多胎只占活產的一小部分，罹病率與死亡率卻不成比例地高，主要歸因於早產併發症。

早產與低出生體重

• 多胎孕婦早產的機率是單胎的 6 倍，32 週前分娩的機率是 13 倍。
• 雙胞胎 61% 早產（未滿 37 週），單胎為 8.5%；20% 的雙胞胎在 34 週前出生。
• 三胞胎以上風險更高：63% 的三胞胎、85% 的四胞胎在 34 週前出生。
• 雙胞胎 9% 為極低出生體重（<1500 g）、55% 為低出生體重（low birth weight, LBW，<2500 g）；單胎分別為 1% 與 7%。
• 多胎的死產風險為 5 倍，新生兒死亡風險為 7 倍。
• 雙胞胎、三胞胎、四胞胎的平均分娩週數為 35.3、31.9、29.5 週；NICU 入住率在雙胞胎為 5 倍，在三胞胎及 HOM 為 17 倍。

其他罹病率

• 新生兒與母體併發症在雙胞胎較常見，三胞胎及 HOM 更高。
• 多胎增加的風險：腦室內出血、腦室周圍白質軟化、腦性麻痺、敗血症、壞死性腸炎、呼吸窘迫症候群。
• 早產多胎的存活者發展障礙（developmental handicap）比率較高。
• 胎兒數愈多，生長受限、提早分娩、LBW、NICU 入住、住院天數、重大障礙與腦性麻痺、第一年死亡的風險都愈高。
• 近期回溯世代（2007 到 2014 年，82 例三胞胎，65 例為 ART 受孕）：88% 需產前住院，65% 有早產陣痛，10% 有先天異常，5% 於周產期死亡。

ART 本身的影響

• ART 後的單胎妊娠併發症也較多：早產、LBW、周產期死亡率增加；母親產前住院、剖腹產與輸血比率較高。
• ART 多胎的罹病率可能也高於自然多胎。數項研究顯示輔助受孕雙胞胎的 LBW、早產、剖腹產、NICU 入住、住院天數、呼吸窘迫症候群與出生體重差異風險增加。
• 另有研究認為兩者結局相近：IVF 與自然雙胞胎的妊娠高血壓、妊娠糖尿病、PPROM、前置胎盤、胎盤早剝、先天畸形與重度罹病率相似。

綜合來看，ART 多胎是否真的比自然多胎差，研究結論並不一致：不良結局多集中在 LBW、早產、剖腹產與新生兒照護需求，而母體妊娠併發症與先天畸形在 IVF 與自然雙胞胎之間則報告為相似。

消失的雙胞胎（vanishing twin）

• ART 後發生率估計為 10% 到 30%，HOM 更高。
• 大多數（80%）發生於 9 週前。
• 第一孕期後的雙胞胎之一死亡，在同卵妊娠較常見。
• 近期證據顯示存活胎的 LBW、早產與周產期死亡風險增加。
• LBW 風險與死亡時的妊娠週數有關：週數愈晚，風險愈高。

胎兒併發症 Fetal Complications

除了胎兒數，胎盤結構是妊娠結局的另一關鍵因素。

• 單絨毛膜多胎的罹病率與死亡率較高，主因在胎盤。
• 與雙絨毛膜雙胞胎相比，單絨毛膜雙胞胎的死產、新生兒死亡、先天畸形、壞死性腸炎與腦性麻痺都較多。
• 一般認為這些併發症與共用胎盤、血管吻合（vascular anastomoses）有關；吻合可能使胎盤血流分配不均，造成 TTTS。

雙胞胎輸血症候群（TTTS）

• 影響 10% 的 MCDA 妊娠，通常在第二孕期出現：供血胎（donor）羊水過少、受血胎（recipient）羊水過多。
• TTTS 占 MCDA 雙胞胎周產期死亡的一半；存活嬰兒有長期神經學不良結局的風險。
• 嚴重度以 Quintero 分期評估，分為 I 到 V 期。最嚴重的後果是胎兒水腫（fetal hydrops）與單胎或雙胎死亡。
• 治療：胎兒鏡雷射消融（laser fetoscopic ablation）阻斷血管吻合，將胎盤功能性地分為兩區。

單絨毛膜單羊膜雙胞胎（MCMA）

• 非常罕見，每 10,000 次妊娠 1 例，但周產期罹病率與死亡率風險最高。
• 與 MCDA 一樣容易出現 TTTS、生長差異、IUGR、早產與先天異常；另有特有的臍帶纏繞（cord entanglement）。
• 歷史上周產期死亡率可達 80%。
• 近期文獻報告的罹病率與死亡率較低（2% 到 25%），可能歸功於產前診斷與胎兒監測增加。

母體併發症 Maternal Complications

• 約 80% 的多胎孕婦有產前併發症，單胎為 25%。
• 風險增加：妊娠劇吐（hyperemesis gravidarum）、高血壓疾病、妊娠糖尿病、早產陣痛、胎盤早剝、剖腹產、產後出血。
• 嚴重急性母體併發症（入住加護病房、子宮破裂、子癇、重大產科出血、周產期子宮切除）的風險為 4 倍；雙胞胎妊娠增加的母體罹病風險中，約 20% 可能由剖腹產媒介。
• 兩個以上胎兒的母親，三項主要孕產婦死因的風險都增加：產後出血、靜脈血栓栓塞、高血壓疾病。
• 高血壓疾病發生率：雙胞胎 12.7%、三胞胎 20%、單胎 6.5%。

胎數與母體罹病率相關

• 三胞胎及 HOM 的母體罹病率顯著高於雙胞胎。一項研究的母體併發症率：三胞胎 65%、四胞胎 71%。
• 三胞胎及 HOM 的 PPROM、產後出血、妊娠糖尿病、胎盤早剝、剖腹產與高血壓疾病都較多。
• 一個三胞胎回溯世代：29% 併發 PPROM，26% 早產陣痛，19% 子癇前症或 HELLP 症候群（溶血、肝酵素升高、血小板低下），10% 妊娠糖尿病。

心理社會因素 Psychosocial Factors

• 胎兒數愈多，父母報告的生活品質愈低、社會汙名愈高、育兒壓力愈大、婚姻滿意度愈低。
• 多胎母親的產後憂鬱風險增加，最高可達單胎母親的 3 倍。
• 估計照顧 6 個月大的三胞胎並兼顧家務，每週需 197.5 小時，超過一週僅有的 168 小時。
• 多胎嬰兒多為早產、有持續的健康問題，進一步加重父母壓力。
• 多數研究未發現自然受孕與 ART 多胎之間有心理社會差異。

費用 Cost

多胎對家庭與社會的經濟影響很大。前面提到多胎的早產與 LBW 風險增加，而這兩者正是短期及長期費用的主要驅動因素，因此費用會隨出生週數下降、出生體重減輕而急遽上升。

ART 多胎的費用

• 美國 ART 相關早產的費用估計每年 $1 billion。
• ART 孕婦的產前住院率較高、住院較久，增加費用。
• 荷蘭研究：IVF 多胎到 5 歲的費用是 IVF 單胎的 3.3 倍。
• 若未來醫源性多胎都改為單胎，估計第一年可省下 $6.3 billion。
• ART 受孕嬰兒（尤其多胎）在生命前 1 到 2 年的住院風險較高，帶來額外費用。

降低多胎風險 Decreasing the Risk of Multiples

主要預防手段：取消出現多濾泡發育的排卵誘導週期，或將其轉為 IVF；以及限制 IVF 植入胚胎數。

胚胎植入政策與指引

• 各國政策差異大，從嚴格立法到不具約束力的專業學會建議都有；部分國家強制單胚胎植入（SET），僅極少例外。
• 美國生殖醫學會（American Society for Reproductive Medicine, ASRM）與人工生殖技術學會（Society for Assisted Reproductive Technology, SART）自 1998 年起建立植入指引。
• 建議上限依年齡、預後與胚胎期別而定。
• 指引區分預後良好與較不良好兩類。預後良好的條件：整倍體（euploid）胚胎、高品質胚胎、預期有高品質胚胎可冷凍、曾於 IVF 週期活產、冷凍胚胎植入。

SET 的趨勢

• 通報 CDC 的新鮮自體週期中，植入 1 個胚胎的比例由 2005 年的 9.3% 升至 2014 年的 28.8%。
• 2017 年全美所有胚胎植入中，67.3% 為 SET。
• 植入 3 個以上胚胎的比例由 1998 年的 79% 降至 2011 年的 24%，對應 IVF 受孕的三胞胎及高階妊娠比例減少 33%。
• 選擇性單胚胎植入（elective SET, eSET）：有一個以上優質胚胎可植入，卻選擇只植入一個。美國的 eSET 率過去偏低，在預後良好者由 2005 年的 1% 升至 2012 年的 15.3%，各州差異大。
• 2005 年是 IVF 分娩首度以單胎占多數的一年；2017 年 ART 嬰兒有 73.6% 為單胎。
• ART 的目標結局是足月、非低出生體重的單胎，與 eSET 關聯最強。

SET 增加、多胎率趨穩的原因

• ASRM 修訂指引，降低建議植入數。
• 技術進步，囊胚植入增加。
• ART 保險給付擴大。
• 1998 年指引發表後，每年植入胚胎總數穩定下降。估計 1998 到 2012 年避免 13,500 到 16,300 次 HOM 分娩，節省逾 $6 billion。
• 在無不孕給付的體系中，納入新生兒與產科費用的成本效益模型顯示，SET 每 250 名病人約省 $3.5 million。

SET 與雙胚胎植入的比較

• SART 2004 到 2013 年資料的回溯世代：SET 的活產率（live birth rate, LBR）比雙胚胎植入（double embryo transfer, DET）低 10% 到 15%。
• 例如 35 到 37 歲女性的自體首次週期，LBR 為 SET 46.8%、DET 56.2%。
• 多胎出生率（multiple birth rate, MBR）則由 SET 約 2% 升到 DET 逾 49%。
• 囊胚植入的 LBR 顯著高於卵裂期植入，ASRM 指引也反映這點。
• 2013 年全美 IVF 資料：38 歲以下 eSET 率較高的診所，MBR 較低，累積 LBR 無顯著差異。
• 整體而言，年輕、預後良好者第 5 到 6 天 eSET 與 DET 的妊娠率非常接近。

其他策略

• 胚胎著床前基因篩檢（preimplantation genetic screening）：可能是改善胚胎選擇、降低多胎的另一工具。一項隨機對照試驗中，43 歲以下女性植入單一整倍體囊胚與植入兩個未檢測囊胚的持續妊娠率相近，雙胞胎率則為 0% 對 53%。
• 擴大保險給付：截至 2021 年初，17 州立法強制不孕保險，涵蓋範圍各異。州強制 IVF 給付與每週期植入胚胎較少有關；有 IVF 給付者較可能選擇 eSET，也許因個人財務風險較低。
• 病人教育：許多病人對多胎的風險與併發症了解不足，因想要雙胞胎而選擇植入多個胚胎。病人偏好研究中，多數不孕夫婦偏好生雙胞胎，勝過一次生一個。醫師有責任說明為何一個健康活產嬰兒才是每個 IVF 週期的目標；提升 SET 接受度的教育計畫已顯示部分成效。

非 IVF 治療的多胎預防

• 排卵誘導與超排卵貢獻美國近 20% 的雙胞胎出生。
• 促性腺激素超排卵週期以超音波監測濾泡、連續測量 E2，以盡量減少多濾泡發育。
• 多胎風險與年齡較輕、E2 升高、濾泡大小與數目有關，但嘗試定義低風險閾值未能成功。
• 「低劑量、慢速」方案：以低劑量促性腺激素長時間刺激，是具潛力的策略；相關研究的多胎率為 5% 以下。
• 有人主張取消介於口服排卵誘導與 IVF 之間的超排卵步驟，因其多胎與 HOM 率高；部分健康保險計畫已採行，作為具成本效益的策略。

多胎減胎術 Multifetal Pregnancy Reduction

本節討論的是多胎已經發生後的處置，與前一節的初級預防相對。隨著 ART 療程、多胎妊娠與早產後遺症增加，選擇性減胎的使用也增加。初級預防最理想，但多胎妊娠實際上仍持續發生；多胎減胎術（multifetal pregnancy reduction, MFPR）提供了降低胎兒或新生兒罹病率與死亡率風險的選項。

• 做法：最常經腹部將針穿入胎兒胸腔，注射氯化鉀（potassium chloride）。
• 目標胎數：多數病人選擇將三胞胎或 HOM 減為雙胞胎；隨著對雙胞胎罹病率的認識增加，減為單胎者也在增加。
• 成效：技術改進後，四胞胎或三胞胎減為雙胞胎的結局與自然雙胞胎相當。
• 三胞胎減為雙胞胎，與未減胎的三胞胎相比，分娩週數較晚；流產、早產陣痛、妊娠糖尿病、LBW、剖腹產與新生兒死亡都較少。
• 併發症：目前引用的妊娠流失率約 4%，1990 年代為 13%。
• 諮詢：MFPR 並非沒有醫療與心理風險，決策取決於個人的倫理架構。所有病人在接受 ART 前都應討論 MFPR 的倫理與醫療意涵。

總結 Summary

• 過去三十年，ART 的進步幫助無數不孕夫婦成為父母，也帶來非預期的多胎流行，並伴隨母體、胎兒與新生兒的罹病率與死亡率。
• 隨之而來的心理社會與經濟代價相當可觀。
• ART 的效果與可近性持續改善，其出生數可能繼續增加；多胎的初級預防策略應是未來重點。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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