胎兒生長異常Abnormalities of Fetal Growth

定義 Definitions

妊娠週數是所有定義的前提 Gestational Age and Dating

• 妊娠長度是產前生長評估不可分割的一環；目前通行的胎兒生長定義，全都是依妊娠週數分別訂定（gestational age specific）。
• 準確判定週數並不容易。任何定年誤差都會讓嬰兒被錯誤分類，可能帶來明顯的臨床影響。
• 週數判定方式本身就造成各參考生長曲線之間的差異：例如有些列線圖（nomogram）把週數近似到最接近的一週，有些則採已滿週數（completed weeks）。

參考曲線：客製化或全族群 Customized vs Population-Based Charts

• 出生體重圖的可靠度還受其他變項限制。胎兒性別、種族、胎次（parity）、出生序、父母體型、海拔等，許多本身就是人類胎兒生長的正常生物變異。
• 參考圖究竟該依多項變項客製化，或由全族群建立，仍有持續爭議。

義大利全國胎兒生長圖的方法

• 設計：多中心橫斷面研究，納入低風險單胞胎妊娠 16–40 週的 8070 次超音波檢查。
• 建立四項生長曲線：雙頂徑（biparietal diameter, BPD）、頭圍（head circumference, HC）、腹圍（abdominal circumference, AC）、股骨長（femur length, FL）。
• 以分位數迴歸（quantile regression）檢視胎兒性別在各生物測量百分位上的影響，並同時納入父母身高、體重、胎次與種族。

SGA 的定義沒有共識 No Universal Classification of SGA

• 文獻中定義各異，使研究之間難以比較；此外，胎兒生長受限的盛行率也會隨採用的生長曲線而改變。
• 最常見定義：體重低於該妊娠週數第 10 百分位，或出生體重低於平均值 2 個標準差（standard deviation, SD）。
• 部分研究者另採低於第 3 百分位作為 SGA 定義。
• 這些定義的共同缺陷：無法區分三種嬰兒，即體質性偏小、生長受限且偏小，以及體型不小但相對於自身潛能已生長受限者。

• 臨床意義：新生兒加護病房中許多最小的早產兒，很可能都屬於生長受限，因此這項區分與周產期及新生兒科醫師直接相關。

介入增加正在改變 SGA 的切點 Intervention Is Changing the SGA Definition

• 對胎兒生長受限（fetal growth restriction, FGR）的介入增加，正在改變以族群出生體重百分位定義的 SGA。
• 澳洲維多利亞省：FGR 偵測改善後，出生體重低於第 3 百分位的比例由 3.1% 降到 1.9%。
• 推估長期效應：第 3 百分位的體重切點會隨時間上升；同一族群中，妊娠 40 週的第 3 百分位切點推估在 35 年間會增加 150 g。
• 這些研究作者主張改用 INTERGROWTH-21st 出生體重圖，其資料取自特別篩選的健康族群，用以呈現適用於各國的理想胎兒生長。
• 這仍是活躍且重要的研究領域；全球對於該採用哪一種生長圖，顯然尚無共識。

生長改變的型態 Patterns of Altered Growth

對稱型與不對稱型 Symmetric vs Asymmetric IUGR

子宮內生長遲滯的新生兒可分為對稱或不對稱兩型。

同時限制腦與身體生長的因素 Factors Limiting Both Brain and Body Growth

• 染色體異常，例如各種三染色體症（trisomies）。
• 先天感染：弓形蟲（toxoplasmosis）、德國麻疹（rubella）、巨細胞病毒（cytomegalovirus）、單純疱疹（herpes simplex），合稱 TORCH；另有瘧疾（malaria）、人類免疫缺乏病毒（HIV）、小病毒（parvovirus）。
• 侏儒症候群（dwarf syndromes）與部分先天代謝異常（inborn errors of metabolism）。
• 心臟與腎臟結構異常是與 SGA 相關的常見狀況。
• 上述情況主要透過細胞增生受損（impaired cell proliferation）使胎兒生長遲緩。

Table 4.1 重點整理

• 遺傳（Genetic）：遺傳傳承、染色體異常、胎兒性別。
• 母體體質（Maternal constitutional effects）：孕前體重低、孕期體重增加少、族裔、社經地位、IUGR 病史。
• 營養（Nutrition）：孕前體重（身體質量指數）低、孕期體重增加少、營養不良（巨量與微量營養素）、母體貧血。
• 感染（Infections）：TORCH 感染。
• 攜氧能力下降（Decreased O₂-carrying capacity）：高海拔、母親先天性心臟病、血紅素病變（hemoglobinopathies）、慢性貧血、母親氣喘。
• 子宮／胎盤解剖（Uterine/placental anatomy）：子宮構造異常、子宮肌瘤、血管異常（單一臍動脈、臍帶帆狀附著 velamentous insertion、雙胞胎輸血）、前置胎盤（placenta previa）、胎盤早剝（placental abruption）。
• 子宮／胎盤功能（Uterine/placental function）：母體血管炎（全身性紅斑性狼瘡）、子宮胎盤灌流下降、母體疾病（子癇前症、慢性高血壓、糖尿病、腎臟病）。
• 毒素（Toxins）：菸草、乙醇、鉛、砷。

胎兒因素造成的生長受限 Fetal Causes of Growth Restriction

• 影響生長的胎兒因素包括性別、家族遺傳，以及染色體異常或畸形症候群（dysmorphic syndromes）。
• 一項大型族群研究中，先天畸形嬰兒的 IUGR 發生率為 22%。
• 受影響者多數有遺傳異常：染色體異常、次顯微單基因疾病（submicroscopic single gene disorders），以及印記缺陷（imprinting defects），例如 Russell Silver。
• 週數分布：26 週以下最常見的異常是三倍體（triploidies）；26 週以上則是 18 號三染色體（trisomy 18）。
• 染色體異常有時只局限於胎盤，也可使染色體正常的胎兒生長受限。

• 胎兒性別也影響體型：男嬰的子宮內生長大於女嬰。

胎盤因素造成的生長受限 Placental Causes of Growth Restriction

胎盤是養分供應的主要決定者 Placental Nutrient Supply

• 哺乳類子宮內生長的主要決定因素，是胎盤對胎兒的養分供應。
• 許多物種中，接近足月時的胎兒體重與胎盤重量呈正相關；胎盤重量可作為母胎養分運輸表面積的替代指標。
• 胎盤養分轉運能力取決於四項：大小、形態、血流、轉運蛋白豐度。此外，胎盤對關鍵養分與荷爾蒙的合成與代謝也影響胎兒生長速度。任一項改變都可能影響子宮內生長。
• 胎兒並非被動接受者：尤其當胎兒胎盤生長潛能受損時，胎兒基因體會透過胎盤的適應，強力爭取母體養分。

胎盤成熟、大小與胎兒體型 Placental Maturation and Size

• 妊娠末期胎盤成熟伴隨受質轉運增加、胎盤生長減慢（但未停止），以及胎兒生長在接近足月時趨於平緩。
• 胎兒體型與胎盤生長直接相關；生長受限妊娠的胎盤，偏小與異常的比例高於生長適當者。
• 即使比較相同出生體重的生長受限嬰兒與適於妊娠週數（appropriate for gestational age, AGA）嬰兒，胎盤大小差異依然存在。
• 與胎盤變小（進而胎兒體重下降）相關的臨床情況：
  • 母體血管疾病：子癇前症、子癇（eclampsia）、慢性高血壓。
  • 子宮異常：肌瘤、子宮構造異常。
  • 胎盤梗塞（placental infarctions）、不尋常的臍帶附著，以及胎盤形成異常。

多胎妊娠 Multiple Gestations

• 多胎妊娠的胎兒生長受限風險較高，原因是擁擠，以及胎盤形成、血管交通與臍帶附著的異常。
• 相較單胞胎，雙胞胎的生長差距約自 30–32 週出現，但也可能更早。
• 單絨毛膜雙胞胎（monochorionic twins）可共用胎盤血管交通（雙胞胎輸血），導致孕期生長受限；其出生體重低於第 5 百分位的比率也較高。
• 胎兒對胎盤養分轉運的「競爭」，使生長受限及胎兒間生長不一致（discordance）的發生率上升。
• 胎盤生長受空間限制，因此多胎妊娠的前置胎盤較多。
• 臍帶邊緣附著與帆狀附著（marginal and velamentous cord insertions）、單一臍動脈在多胎妊娠中也更常見。

高海拔 Altitude

• 海拔會影響胎盤功能而損害胎兒生長；高海拔出生的嬰兒體重較低。
• 在 4000 m 的妊娠，約自 25 週可偵測到生長差異，其中腹圍受影響最大。
• 孕期也可能適應高海拔：在西藏同一高海拔地區（2700–4700 m），西藏嬰兒的出生體重高於較晚遷入的華裔移民嬰兒，IUGR 也較少。

母體因素造成的生長受限 Maternal Causes of Growth Restriction

子宮胎盤血流慢性下降 Chronic Reduction in Uteroplacental Flow

• 母體血管疾病、子癇前症、高血壓、母親抽菸等造成子宮胎盤血流慢性下降的情況，都與胎兒生長及營養不良相關。
• 子癇前症母親的嬰兒有相當高的 IUGR 風險；生長受限程度與子癇前症的嚴重度及孕期發生時間相關。
• Ødegård 等：妊娠早期即暴露於子癇前症的胎兒生長受限最嚴重，其中超過一半出生時為 SGA。
• 慢性母體疾病（心臟、腎臟）可能降低子宮胎盤血流，因此也可能與胎兒生長不良相關。

母體體質因素 Maternal Constitutional Factors

• 孕前體重、身高與孕期體重增加，與母體營養直接相關，也與胎兒生長相關；但許多研究顯示，這些發現常受到高度相關的文化與社經因素干擾。
• 曾生過 SGA 嬰兒的女性，下一胎偏小的風險較高。
• 母親教育程度較低者，SGA 發生率較高。
• 胎次也有影響：未曾生產（nulliparous）女性的 SGA 發生率較高。
• 瑞典大型族群研究：年齡超過 30 歲且未曾生產或有高血壓疾病的女性，早產與足月生長受限嬰兒的風險都上升。

族裔差異 Ethnic Differences

• 不同族裔女性的胎兒生長有差異：拉丁裔與白人女性的大於妊娠週數（large for gestational age, LGA）比率較高；非裔美籍與南亞女性的 SGA 發生率較高。
• 這些性別與族裔的出生體重差異，在妊娠 30 週後變得明顯。
• 加州研究：美國出生的黑人女性，其早產及低出生體重（low birth weight, LBW）嬰兒比率高於外國出生的黑人女性。
• 即使在 LBW 風險極低的女性中（已婚、20–34 歲、受教育 13 年以上、產前照護充足、無母體健康風險因子，也不使用菸酒），非裔美籍女性生下 SGA 嬰兒的風險仍高於白人女性。
• 這些差異究竟來自內在差異，或是包含壓力在內的環境暴露不同，目前仍不清楚。

母體營養 Maternal Nutrition

巨量營養與開發中國家

• 母體營養對胎兒生長的顯著影響，主要見於開發中國家。雖然許多因素會互相作用，但母體營養不良被認為是當地 IUGR 的主因之一。
• 青少女懷孕是特殊情境，胎兒體重深受母體營養影響：
  • 青少女母親（<15 歲）生下生長受限嬰兒的風險較高。
  • 孕婦自身仍在生長，有額外營養需求；已開發國家中，懷孕青少女的社經狀況也使問題更複雜。

微量營養素

• 微量營養素對妊娠結局與胎兒生長的影響，研究相對較少。
• 鋅：缺乏與胎兒生長受限相關，也與不孕、自然流產等異常相關。
• 維生素 C：妊娠早期膳食攝取與出生體重增加相關。
• 葉酸與鐵：母體攝取與嬰兒及胎盤重量有強相關。
• 開發中國家的孕期營養缺乏影響更普遍，也更容易偵測。Rao 等估計印度三分之一嬰兒出生體重低於 2500 g，主因是母體營養不良；出生體重與孕期攝取牛奶、綠葉蔬菜、水果及葉酸有顯著相關。
• 不過許多研究尚未被重複驗證，營養補充對胎兒生長的可能角色仍待確定。

毒素與營養的交互作用

• 香菸煙霧與酒精對胎盤功能有直接作用，也可能經由母體營養受損而影響胎兒生長。
• 其他環境毒素（鉛、砷、汞）與 IUGR 相關，推測是進入食物鏈後耗竭體內的鐵、維生素 C，可能還有其他養分儲存，進而影響胎兒生長。

孕期營養補充的證據

• 雖然許多研究顯示出生體重與母體巨量及微量營養素攝取相關，但孕期營養補充劑對胎兒生長的效果並不明確。
• 布吉納法索（Burkina Faso）鄉村試驗：大型雙盲隨機對照試驗，納入 1426 次妊娠。
  • 孕婦隨機接受鐵加葉酸（iron and folic acid, IFA）或 UNICEF／WHO／UNU 國際多重微量營養素配方（UNIMMAP），每日服用至產後 3 個月。
  • 出生體重只增加 52 g，出生身長增加 3.6 mm。
  • 出乎預期，UNIMMAP 組的周產期死亡風險呈邊緣但顯著上升（OR 1.78；95% CI 0.95–3.32；P = .07）。
• 較新的中國大型世代研究：含鐵補充劑對出生體重的效果取決於基線血紅素濃度；在妊娠 20 週前血紅素非常高的女性中，含鐵補充劑改善了出生體重。

社經地位與族裔 Socioeconomic Status and Ethnicity

• 在開發中與已開發國家，母親社經地位與族裔都是 IUGR 及嬰兒健康不良的風險因子。
• 美國：父母教育程度低、父母從事某些職業、家庭收入低，都與非裔美籍、西班牙裔及白人女性子女的出生體重較低相關。
• 瑞典、巴西、法國、丹麥的大型族群研究也顯示，母親教育程度低者胎兒生長受限較多。
• 沒有醫療保險的女性，IUGR 發生率也較高。
• 加州墨西哥出生移民的周產期結局（含出生體重）優於非裔美籍及美國出生的墨西哥裔女性。這個表面矛盾的原因不明；一種推測是新移民傾向維持原居國有利的營養與行為特徵。
• 這些研究支持一項推測：群體間胎兒生長差異並非反映內在差異，而是源於營養、醫療照護及其他環境因素的不平等。

抽菸 Smoking

• 孕期抽菸與出生體重減少約 250 g 相關。在已開發國家，抽菸是胎兒生長不良最重要的單一原因。
• 不過抽菸與胎兒測量值下降的文獻並不一致：
  • 第二孕期生長減少見於部分研究，並非全部。
  • 有一族群顯示腹部與近端肌肉生長受限，其他研究則連結到周邊生長（如股骨長）。
• 近期統合分析（8 個族群的 16 項研究）：孕期抽菸與第一孕期之後的胎兒測量值下降相關，尤其是頭部大小與股骨長；若母親戒菸或減量，這些影響會減弱。
• Kataoka 等：抽菸對 IUGR 發生率似乎有劑量效應，尤見於重度抽菸及第三孕期抽菸。
• 同組研究者顯示，女性若在第三孕期停止抽菸，嬰兒出生體重與一般族群無法區分。其他研究也顯示，即使只是減量，也與胎兒生長改善相關。
• 文獻提出的可能機轉：
  • 尼古丁直接使胎盤血管收縮、子宮血流下降。
  • 胎兒碳氧血紅素（carboxyhemoglobin）升高、胎兒缺氧。
  • 母體營養攝取不良，以及母體與胎盤代謝改變。

短期結果 Short-Term Outcomes

IUGR 會改變胎兒與新生兒的多項生理與代謝功能，進而產生各種併發症。

周產期死亡與預測因子 Perinatal Mortality

• 大型世代研究（37,377 次妊娠）：早產與足月的 IUGR 胎兒，周產期死亡風險都增加 5–6 倍。
• 早產 IUGR 胎兒的周產期死亡預測：所有檢視過的產前因子中，只有羊水過少（oligohydramnios）與臍動脈都卜勒異常合併舒張期血流消失或逆流具預測力。

對稱性與預後的爭議 Proportionality and Outcome

• 生長受限胎兒出生時可呈對稱或不對稱，但比例本身是否真正影響預後，或只是反映傷害發生的時機與嚴重度，仍不清楚。
• 多項研究：對稱型 IUGR 的早產比例及新生兒併發症率較高。
• Villar 等則相反：不對稱型 IUGR 出生時併發症率較高。其研究中，重量指數（ponderal index，定義為體重／身長³）低的嬰兒，出生時低 Apgar 分數、住院時間長、低血糖與窒息的風險高於對稱型。
• 另有研究者認為 IUGR 是一個連續光譜，不對稱型隨生長受限加重而出現。
• 資料也提示：生長受限越嚴重，新生兒結果越差，包括死產、胎兒窘迫、新生兒低血糖、低血鈣、紅血球增多症（polycythemia）、低 Apgar 分數與死亡的風險。

死產與 SGA 死亡率 Stillbirth and SGA Mortality

• 胎兒生長受限與子宮內胎死相關：將近 40% 足月死產及 63% 早產死產為 SGA。
• 整體而言，子宮內 SGA 嬰兒的周產期死亡率高於生長適當的足月及早產兒。
• SGA 死亡率升高的主因：子宮內死亡、周產期窒息、先天異常。
• 急性胎兒缺氧可能疊加在慢性缺氧之上，胎盤功能不全可能是這些結果的重要病因。
• SGA 嬰兒中，低 Apgar 分數、臍動脈酸血症、出生時需插管、出生第一天抽搐與敗血症的發生率都較高。

早產合併生長異常 Preterm Growth-Abnormal Infants

• 有生長異常的早產兒，不良結果風險高出許多。
• 相較生長正常的早產兒，早產 SGA 的敗血症、嚴重腦室內出血（intraventricular hemorrhage）、呼吸窘迫症候群（respiratory distress syndrome）、壞死性腸炎（necrotizing enterocolitis）與死亡都較多。
• SGA 嬰兒在矯正年齡 28 天及 36 週時的慢性肺病（chronic lung disease）發生率也較高。

代謝併發症 Metabolic Complications

• 生長受限嬰兒較常發生新生兒低血糖與低體溫。
• 推測機轉：肝醣儲存減少、脂質儲存不足、糖質新生受損、β 細胞對葡萄糖的敏感性改變。
• 生長受限新生兒燃料儲存不足，禁食時低血糖風險上升；早產 SGA 風險更高。
• IUGR 嬰兒的低血鈣發生率較高，且與生長受限嚴重度強烈相關。

發育結果：兒童早期 Developmental Outcomes: Early Childhood

• 生長受限會影響智能與神經功能等神經學結果；整體而言，SGA 的神經學併發症多於 AGA。
• 即使沒有已知的周產期事件，SGA 嬰兒的長期神經或發育障礙仍較多。
• 腦性麻痺（cerebral palsy）：足月 SGA 的風險似為 2–3 倍，每 1000 活產由 1–2 例升至 2–6 例；早產生長受限者的腦性麻痺率也高於生長適當的早產兒。
• 7 歲時：出生時有缺氧相關因素的兒童，神經學不良結果風險較高；對稱型 IUGR（或可能是較嚴重的生長受限）的風險高於不對稱型。
• 9–11 歲：有胎兒生長受限史的兒童，即使到這個年齡，學習缺陷、智商較低與行為問題的比率仍較高。

長期後果：成人疾病的發育起源 Long-Term Consequences: The Developmental Origins of Adult Disease

程式化 Programming

• 從受孕到出生是快速生長、細胞複製與分化、器官系統功能成熟的時期，對子宮內環境改變非常敏感。
• 程式化（programming）：發育關鍵期的刺激或傷害產生持久甚至終生影響的機制。

流行病學 Epidemiology

• 將近 70 年前，人們就已認識到兒童早期的生長環境會長期影響日後的健康與存活。
• 荷蘭饑荒（Dutch famine，1944–1945）：Ravelli 等針對 300,000 名男性的里程碑世代研究顯示，妊娠前半期在子宮內暴露於饑荒者，19 歲時肥胖率顯著較高。
• 英格蘭男性研究：低出生體重與日後心血管疾病及葡萄糖耐受不良相關；出生時最小者（2500 g）發生葡萄糖耐受不良或第二型糖尿病的可能性，幾乎是最大者的 7 倍。
• Barker 等：較低出生體重與較高收縮壓及三酸甘油酯也有類似關係。
• San Antonio Heart Study（Valdez 等）：在年輕成人墨西哥裔美國人與非西班牙裔白人男女中，也觀察到出生體重與日後葡萄糖不耐、高血壓、高血脂的關聯。血壓及血糖正常者中，出生體重位於最低三分位者，胰島素阻抗、肥胖與高血壓的比率顯著高於出生體重正常者。
• Pima 印第安人（McCance 等）：這個第二型糖尿病比率極高的族群中，子代糖尿病與出生體重兩個極端都有關（見下表）。出生體重低於 2500 g 者發生第二型糖尿病的風險將近 4 倍。

• 美國、瑞典、法國、挪威、芬蘭的族群研究也都顯示，低出生體重與日後成人疾病有顯著相關。
• 控制社經地位與生活型態等干擾因子的研究，進一步強化低出生體重與冠心病、中風、第二型糖尿病風險之間的關聯。
• Nurses' Health Study：1976 年啟動，世代為 1921–1946 年出生的美國女性。即使校正抽菸、身體活動、職業、收入、飲食習慣及兒童期社經地位，低出生體重與冠心病、中風、第二型糖尿病風險上升的關聯依然強烈。

追趕生長的角色 The Role of Catch-Up Growth

• 許多研究提示，出生體型與日後疾病的關聯可被兒童期身體質量指數（body mass index, BMI）修飾。
• 第二型糖尿病風險最高者，是出生偏小且兒童期過重的成人。
• 印度兒童：出生為 SGA 且 8 歲時脂肪量高者，胰島素阻抗最明顯；英國 10 歲兒童也有類似發現。
• 芬蘭世代：成人高血壓與較低出生體重及生命前 7 年生長加速都相關。
• 英國近期研究（259 名 SGA 兒童）：兒童早期追趕性體重增加，與 6 歲時較高的腹部脂肪量、血壓及血糖相關；有趣的是，這些兒童中身高增加較少者，四肢瘦體組織與脂肪量較少。

解讀上的困難

• 追趕生長（catch-up growth）的定義模糊：可僅指出生後 6–12 個月，也可涵蓋到出生後 2 年。
• 此詞通常指 IUGR 後回到遺傳生長潛能的軌道。依此定義，任何出生體重都可能存在胎兒生長遲滯；即使大胎兒，相對於遺傳潛能也可能生長遲滯。
• 出生後因素也明顯影響最初幾個月的生長。例如母乳哺育似可預防兒童後期肥胖，但母乳嬰兒第一年的身體質量通常高於配方奶嬰兒。
• 加速生長很可能對生長遲滯胎兒帶來額外風險，但結果互相矛盾，仍需設計嚴謹的研究，才能確定兒童期生長速度如何影響日後心血管疾病與第二型糖尿病。

出生體型、胰島素分泌與胰島素作用 Size at Birth, Insulin Secretion, and Insulin Action

• 出生體型與葡萄糖耐受不良或第二型糖尿病之間的機制尚不清楚。
• 多項兒童及成人研究顯示，低出生體重的非糖尿病或糖尿病前期者有胰島素阻抗，因而容易發展成第二型糖尿病。
• IUGR 已知會改變胎兒脂肪組織發育，而脂肪組織與胰島素阻抗的發展密切相關。

Jaquet 等：胰島素阻抗與體脂

• 設計完善的病例對照研究，對象為 25 歲成人；37 週以後出生的 SGA 者成年體脂百分比顯著較高（原文標示 15%）。
• 即使校正 BMI 或總脂肪量，SGA 者的胰島素敏感性仍明顯受損。
• SGA 組與對照組在父母第二型糖尿病、心血管疾病、高血壓或血脂異常病史上無顯著差異。
• 就外推性而言，受試者的 IUGR 病因為：妊娠高血壓 50%、抽菸 30%、母親身材矮小 7%、先天異常 7%、不明 6%。

Jensen 等：胰島素分泌缺陷在先？

• IUGR 對葡萄糖恆定的不良影響，最初被認為是經由胎兒內分泌胰臟程式化；生長受限胎兒與新生兒的胰臟 β 細胞數量確實較少。
• 對象：配對良好的 19 歲葡萄糖耐受正常白人男性，出生體重低於第 10 百分位（SGA）或介於第 50–75 百分位（對照）。
• 為排除「糖尿病基因」等主要干擾，受試者皆無糖尿病、高血壓或缺血性心臟病家族史。
• 兩組目前體重、BMI、身體組成及血脂並無差異。
• 控制胰島素敏感性後，胰島素分泌降低 30%；但 SGA 者的胰島素敏感性正常。
• 研究者的假說：胰島素分泌缺陷可能先於胰島素作用缺陷；SGA 者一旦累積體脂，才表現出胰島素阻抗。

流行病學上的挑戰 Epidemiologic Challenges

• 上述資料提示低出生體重與葡萄糖不耐、第二型糖尿病、心血管疾病相關，但仍有疑問：這些關聯反映的是胎兒營養，還是其他同時影響出生體重與葡萄糖不耐的因素？
• 世代多為回溯性認定，生活型態、社經地位、教育、母親年齡、父母體型、出生序、產科併發症、抽菸與母體健康等干擾變項，並非都有記錄。
• 母體營養狀態通常也沒有記錄，無論是直接的飲食史，或間接的 BMI、身高、孕期體重增加；研究改以出生人體測量值作為孕期營養不良的推定替代指標。

出生體型不能作為胎兒生長的替代指標 Size at Birth Cannot Be Used as a Proxy for Fetal Growth

• 出生體重是多重已知與未知因素的總和：妊娠週數、母親年齡、出生序、遺傳、孕前 BMI、孕期體重增加，以及抽菸、藥物使用、感染、母體高血壓等環境因素。
• 其中有些決定因素可能與成人疾病易感性相關，有些則否；反過來，有些影響成人結果的產前決定因素，可能與胎兒生長無關。
• 實例：成人原發性高血壓來自先天腎元（nephron）不足的假說，說明出生體型可能只是底層因果路徑的替代表徵。較新的研究傾向支持低腎元數與高血壓易感性增加的關聯。

遺傳與環境 Genetics versus Environment

• 雙胞胎及第二型糖尿病患者一等親的流行病學與代謝研究，都顯示糖尿病有重要的遺傳成分。
• 部分研究中低出生體重與第二型糖尿病的關聯，理論上可由遺傳決定的胎兒生長速率下降來解釋，也就是造成第二型糖尿病的基因型本身可能限制胎兒生長。
• 胎兒胰島素假說（fetal insulin hypothesis）：遺傳決定的胰島素阻抗，可能同時造成子宮內由胰島素媒介的低生長速率，以及兒童期與成年期的胰島素阻抗。
• 胰島素是胎兒期主要生長因子之一；影響胎兒胰島素分泌或胰島素阻抗的單基因疾病，也會影響其生長。
• 已發現葡萄糖激酶（glucokinase）基因突變會造成低出生體重及年輕型成年發病糖尿病（maturity-onset diabetes of the young）。但這類突變罕見，也尚未發現類似的常見等位基因變異；不過很可能存在，一旦找到，或可解釋 LBW 者一部分的糖尿病病例。
• 基因與環境密切相關：母體基因表現可改變胎兒環境，母體子宮內環境也影響胎兒基因表現。不良子宮環境很可能對發育中個體有深遠長期影響，而這些影響未必反映在出生體重上。

細胞機轉 Cellular Mechanisms

胎兒營養不良的兩大原因

• 胎兒營養不良主因有二：母體營養不良與胎盤功能不全（placental insufficiency）。胎兒起源假說的大量文獻並未清楚區分兩者。
• 這項區分有必要：在多數驗證此假說的族群中，母體營養大概是足夠的。只有如荷蘭饑荒這樣的極端營養不足，才會使出生體重降到足以預期提高成人疾病風險的程度。
• 因此合理假設，胎盤功能不全是這些族群低出生體重的主因之一。
• 支持胎兒生長的氧氣與養分仰賴整條供應線：從母體攝取與體型，延伸到子宮灌流、胎盤功能及胎兒代謝。任一點中斷，都可能使胎兒被程式化，增加未來成人疾病風險。

胎兒的適應

• 子宮內環境透過改變多能細胞（pluripotential cells）及終末分化、複製能力差之細胞的基因表現，影響胎兒發育。
• 對子代直到成年的長期影響，取決於母體燃料代謝紊亂當時，哪些細胞正在分化、增生或功能成熟。
• 面對葡萄糖、胺基酸、脂肪酸、氧氣等受質供應不足，胎兒的適應方式有三：代謝改變、血流重新分布、改變調控生長的胎兒與胎盤荷爾蒙生成。

1. 立即反應對胎盤功能不全的代謝反應是分解代謝（catabolism），消耗自身受質以提供能量。
2. 受質持續減少生長減慢，減少受質使用、降低代謝率，提高存活能力。
3. 妊娠晚期減速當時快速生長的器官與組織受影響最大，造成器官大小不成比例。
4. 例：腎臟晚期胎盤功能不全可能減少快速發育中的腎臟生長；腎細胞複製減少可能永久降低細胞數，因為出生後腎細胞分裂似乎沒有追趕能力。

受質與荷爾蒙：以糖尿病母親的胎兒為例

• 受質可得性對胎兒荷爾蒙，以及胎兒、胎盤與母體之間的荷爾蒙與代謝互動影響深遠，在糖尿病母親的胎兒上最明顯。
• 母體葡萄糖與胺基酸濃度升高，刺激胎兒胰臟過度分泌胰島素，並使胎兒肝臟產生更多類胰島素生長因子（insulin-like growth factors, IGFs）。
• 胎兒高胰島素血症刺激脂肪組織及其他胰島素反應組織生長，常導致巨嬰症（macrosomia）。
• 但許多有胎兒高胰島素血症的糖尿病母親子代，以一般標準並未過度生長；許多日後肥胖與葡萄糖不耐者，出生時也不是巨嬰。這些觀察提示出生體重不是子宮內營養的良好指標。

分子機轉：表觀遺傳學 Molecular Mechanisms: Epigenetics

發育中的表觀遺傳程式化

• 發生於早期發育的兩個關鍵時間點：著床前胚胎，以及原始生殖細胞（primordial germ cell）發育。
• 這些修飾影響細胞譜系與組織特異的基因表現，生物學上穩定，通常維持終生。
• 但部分修飾可受外在因素（飲食、身體活動、子宮內環境、化學暴露、壓力等環境因素）及內在因素（遺傳決定）影響，因而被錯誤抹除、重建、維持或逆轉，也就是被重新程式化。
• 這類突發的表觀遺傳改變，理論上可能增加個體日後的疾病易感性。

DNA 甲基化

• 目前研究最多的表觀遺傳標記，特別是回文 CpG 序列上的胞嘧啶甲基化，主要發生在胞嘧啶環第五位。
• 為細胞特異基因表現所必需，在胚胎發育中扮演重要角色，並建立基因印記與 X 染色體不活化。
• 啟動子區甲基化與轉錄靜默相關；但新資料顯示效果取決於基因體位置，也可能影響選擇性剪接、基因體穩定性、轉錄延長及非編碼 RNA 轉錄。因此 DNA 甲基化也可能與基因表現增加相關。
• 正常細胞中多數 CpG 島維持未甲基化，但在癌症、氧化壓力等情況下可發生從頭（de novo）甲基化。
• 為何特定 CpG 容易異常甲基化仍未知；Feltus 等提出存在與異常甲基化相關的「序列特徵」。

組蛋白修飾

• 組蛋白 NH₂ 端尾部可被組蛋白甲基轉移酶、組蛋白去乙醯酶（histone deacetylases, HDACs）與組蛋白乙醯酶共價修飾。
• 這些修飾改變染色質緊密度，影響轉錄調節因子的招募，進而調節基因表現。
• 已知修飾包括賴胺酸或精胺酸等胺基酸殘基的乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化與 SUMO 化；其中許多共同作用以調控基因表現。

代謝狀態與表觀遺傳

• 代謝或營養狀態直接影響表觀遺傳修飾，因為幾乎所有已知修飾都仰賴中間代謝產生的受質，例如 S-腺苷甲硫胺酸（S-adenosyl methionine, SAM）、乙醯輔酶 A（acetyl CoA）、α-酮戊二酸（a-ketoglutarate）與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。

人體研究的證據與限制

• 探討胎兒養分可得性與子代表觀遺傳修飾的人體研究很多，但許多受限於樣本小、組織細胞異質性及缺乏驗證。
• 多數 DNA 甲基化檢測在總周邊血單核球進行，各細胞譜系獨特的甲基化圖譜使資料解讀更複雜。
• 多數改變似屬隨機（stochastic），在其他世代中無法重現。
• 儘管如此，不同族群的多項研究反覆顯示 DNA 甲基化改變與低出生體重及／或養分可得性改變相關。
• 因此不良子宮環境很可能確實誘發子代表觀遺傳修飾，但這些修飾是否具生物學意義仍待確定。「表觀遺傳流行病學（epigenetic epidemiology）」仍是活躍且成長中的研究領域。

巨嬰症 Macrosomia

盛行率與風險因子 Frequency and Risk Factors

• 胎兒過度生長（巨嬰症，即大於妊娠週數）見於 9%–13% 的分娩，可造成明顯的周產期併發症。
• 母體相關因子：胎次增加、母親年齡較高、母親身高。
• 其他提高風險的因素：曾生過巨嬰、過期妊娠（prolonged pregnancy）、母體葡萄糖耐受不良、孕前體重高或肥胖、孕期體重增加多。

併發症 Complications

• 美國大型族群研究：巨嬰症（定義為出生體重大於 4000 g）占 13% 的出生；其中 11% 記錄到肩難產。

產前偵測 Antenatal Detection

• 巨嬰症在孕期及產程中常未被發現。臨床估計胎兒大小困難，偽陽性與偽陰性率都高。
• 超音波估計胎兒體重並不總是準確，文獻報告的敏感度範圍很廣；巨嬰症如何定義、哪項超音波測量最敏感，也有爭議。
• Stirnemann 等證明腹圍與出生體重呈線性關係；常用估計胎兒體重（estimated fetal weight, EFW）公式的誤差中位數為 7%，嬰兒越大誤差越大。

產前診斷是否改善結果 Does Antenatal Diagnosis Improve Outcome?

• 許多研究者質疑產前診斷能否改善巨嬰的出生結果；產前檢查特異度低，偽陽性率高。
• 產前認定（或疑似）巨嬰，可能使出生體重其實正常的嬰兒接受更多剖腹產。
• 巨嬰症是肩難產的風險因子，但多數肩難產與產傷發生在非巨嬰。
• 回溯性研究（出生體重超過 4200 g）：產前預測為巨嬰者剖腹產率 52%，未如此預測者 30%。
• 產前預測巨嬰也與引產失敗較多相關，肩難產率並未下降。
• Bryant 等以 12 年回溯資料估計：若對所有 EFW 大於 4500 g 者施行例行剖腹產，需做 155–588 次才能預防一例永久性臂神經麻痺。

總結 Summary

• 已知許多生物與遺傳因素與胎兒生長及其異常相關，但醫師未必能在每個病例都找到致病因子。
• 胎兒生長是可以改變的，影響來源包括社經地位、母體營養與母體體質因素。
• 胎兒生長異常不只影響急性周產期結果，也影響嬰兒期、兒童期，甚至成年期的健康。
• 公共衛生教育強調往「上游」尋找健康問題的解法；成年期疾病的解方，可能就在於找到改善胎兒健康的方法。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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