胎盤的發育、功能與病理Development, Function, and Pathology of the Placenta

導論：為何新生兒科要懂胎盤 Introduction

• 胎盤的角色：生命短暫，卻讓哺乳類胎兒能在原本不宜生存的子宮內環境存活與成長；任務從固定孕體、避免被母體免疫系統排斥，到運送母體與胚胎／胎兒之間的營養與廢物。
• 如同其他器官，這些功能由系譜已決定（lineage-committed）的前驅細胞分化出的多種專職細胞負責；遺傳、表觀遺傳（epigenetic）與生理訊號共同引導各孕期的胎盤發育。
• 胎兒程式化（fetal programming）：內在或外在傷害使上述過程受損，可造成胎盤功能不良，並導致疾病易感性長期升高。
• 早產兒與足月兒都會受胎盤功能不佳所害，尤其是極低出生體重（extremely low birth weight，<1 kg）者。早產兒可能先在子宮內經歷胎盤功能不良，出生後又過早失去胎盤支持，包括營養、激素與免疫保護。
• 族群趨勢：早產率持續上升，而醫療處置與科技進步提高了早產兒存活率，兩者匯合使得住進並離開加護嬰兒室的病人族群擴大。
• 長期風險：這些嬰兒不僅較易出現支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia）、生長遲滯（failure to thrive）、肺高壓（pulmonary hypertension）、腦性麻痺（cerebral palsy）與失明，也較易發生成人慢性病，如糖尿病與心臟病。
• 改善新生兒照護對減輕早產的長期後果固然重要，但預防或延後早產才會帶來最大的健康照護效益。因此，更了解最常見的胎盤病變，對母體、胎兒與成人醫學都至關重要。

胎盤的發育 Development of the Placenta

滋養層系譜分配 Trophoblast Lineage Allocation

從受精卵到囊胚

• 胎盤最先形成，原因是必須先有可運作的母胎血管介面，才能滿足孕體的能量需求。
• 受精胚胎在著床前分裂，產生最多 8 個外觀相同的卵裂球（blastomere）；再經三輪分裂形成囊胚（blastocyst），內含兩群不同細胞：
  • 滋養外胚層（trophectoderm, TE）：包圍囊胚外圍，日後形成胎盤。
  • 內細胞團（inner cell mass, ICM）：位於囊胚內部，形成胚胎與臟層內胚層（visceral endoderm）。
• 全能性（totipotent）：小鼠每個卵裂球都可生成 ICM 或 TE 的衍生細胞，人類亦然。一旦決定走向 TE 或 ICM，一般認為大致不可逆。
• 不過，早在四細胞期，個別卵裂球對走向哪一系譜就已帶有內在偏向，這似乎取決於位置訊號（positional cues）。

決定系譜的分子機制

• Hippo 訊號路徑：囊胚內、外層細胞在極性與黏附上的差異，是主要決定因素之一，並與 Hippo 訊號的活化程度不同相關。
• Hippo 協助限制關鍵系譜調控基因（如 Cdx2）的表現。小鼠 Cdx2 早在八細胞期就隨機表現，之後才侷限於 TE。
• Notch 訊號：與 Hippo 平行作用，促進 Cdx2 表現。
• E-cadherin：其表現所主導的位置訊號協助調控 Hippo。ICM 內側細胞的細胞間接觸會活化 Hippo，並抑制細胞核內的 YAP 活性。
• CDX2 的作用（小鼠）：
  • 抑制 ICM 身分的關鍵基因，如 Oct4 與 Nanog。
  • 小鼠胚胎缺少 CDX2 時無法分化出 TE，囊胚期全部細胞都表現原本侷限於 ICM 的 OCT4 蛋白。
  • 僅表現 CDX2 就足以把胚胎幹細胞（embryonic stem cells, ESCs）轉變成滋養層幹細胞（trophoblast stem cells, TSCs），後者可貢獻胎盤內所有系譜。
• 正回饋維持 TE（小鼠）：Eomesodermin（EOMES）、ETS-related transcription factor 5（ELF5）、ETS proto-oncogene 2（ETS2）、transcription factor AP-2 gamma（TCFAP2c）合併作用，維持 Cdx2 表現與 TE 系譜。
• 內源性反轉錄病毒序列：ELF5、CDX2、EOMES 可共同結合帶有內源性反轉錄病毒序列的強化子（enhancer），調控數百個 TSC 基因，顯示這些序列是小鼠滋養層專一的強化子。

演化觀點

• 不同胎盤哺乳類嵌入這些外來病毒元件的差異，可能促成動物界胎盤結構的多樣性。
• 真獸類（eutherian）子宮與胎盤平行演化：近期發現這牽涉由古老轉位元件（transposable elements）媒介的子宮內膜基因調控網路大規模快速改變，以調節對妊娠激素及其他路徑的反應，確保妊娠成功。
• 這些遺傳機制加上宿主與病毒的交互作用，使胎盤—子宮軸快速演化，並促成今日哺乳類生命型態與生殖方式的多樣性。

滋養層分化 Trophoblast Differentiation

• 胎盤細胞種類多、功能差異大，滋養層專屬前驅細胞必須完成一連串複雜的系譜限制決定，才能形成有功能的胎盤。
• 小鼠的兩個來源：
  • 胚外外胚層（extraembryonic ectoderm）：分化為絨毛膜（chorion）與迷路層（labyrinth），負責胎盤運輸。
  • 外胎盤錐（ectoplacental cone）：較靠近子宮著床處，分化為海綿滋養層（spongiotrophoblast layer）、肝醣滋養層細胞（glycogen trophoblasts）與滋養層巨細胞（trophoblast giant cells, TGCs）。
• 血絨毛膜胎盤（hemochorial placenta）：人類與囓齒類皆屬此型，母體血管空間直接接觸已分化的滋養層細胞，而非內皮細胞。胎盤要發揮運輸器官的作用，必須在母胎循環之間建立廣大的血管介面。
• 人類襯於母體小動脈空間的滋養層細胞已有相當了解，但對引流血管床相關的細胞所知甚少。
• 小鼠 TGC：至少似有 5 群，位於母體血管空間的不同位置，依位置與系譜特異基因表現界定，來源各異。
• 「巨大」的由來：部分反映其 DNA 含量；DNA 持續複製但不進行細胞分裂，稱為核內複製（endoreplication）。一般認為需要體積很大或代謝很活躍的細胞會採用這種內週期（endocycle）。
• 激素來源的物種差異：小鼠胎盤激素大多由 TGC 製造；人類則由融合滋養層細胞（syncytiotrophoblast, SynT）層製造。這可能解釋為何人類侵入型滋養層亞型的倍體數低於囓齒類，但它們似乎仍有相當程度的非整倍性（aneuploidy）。

滋養層侵入 Trophoblast Invasion

最初的侵入波

• 小鼠：初級 TGC（primary TGCs）由壁端 TE 分化而來，是第一種協助著床的終末分化細胞。
• 人類：一般認為著床後第一波侵入是先形成原始融合體（primitive syncytium），細胞滋養層細胞（cytotrophoblasts, CTBs）約於妊娠第 13–14 天後穿過它。囓齒類沒有這波早期融合。
• 小鼠次級 TGC（secondary TGCs）的來源：Tpbpa/4311 陽性的外胎盤錐外層細胞，或 Tpbpa/4311 陰性的絨毛膜前驅細胞。

滋養層襯覆血管的兩種機制

• 血管侵入合併內皮模擬（vascular invasion with endothelial mimicry）：滋養層侵入並取代母體小動脈內的內皮細胞。包括小鼠的 SpA-TGC，及人類的血管內滋養層細胞（endovascular trophoblasts, EVTs，亦稱絨毛外滋養層細胞 extravillous trophoblasts）。
• 血管生成模擬（vasculogenic mimicry）：滋養層經形態發生，從頭（de novo）建立血管管腔。小鼠由竇狀 TGC 執行；人類胎盤是否也有此現象並不清楚。
• 把滋養層細胞移植到小鼠皮下，或在體外培養成三維滋養球（trophospheres），可觀察到從頭形成的血管空間：產生含大血竇的腫瘤，血竇由滋養層而非宿主內皮包圍。
• 許多已知調控內皮發育的路徑，也驅動滋養層分化與母胎血管介面形成。

滋養層接手內皮的止血功能

• 內皮與滋養層都是成人與胎兒循環止血的主要調節者。
• 滋養層能像內皮細胞一樣調控凝血級聯，製造血栓調節素（thrombomodulin）、組織因子（tissue factor）、組織因子路徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor）、annexin V 與內皮蛋白 C 受體（endothelial protein C receptor）。
• 這些因子對防止發育中胎盤發生血栓或出血事件至關重要。換言之，哺乳類胎盤靠滋養層接手內皮的職責，解決了血絨毛膜胎盤的難題。

人類子宮血管重塑

• 子宮血管重塑對人類與小鼠的妊娠成功都很關鍵。
• 人類的侵入型 EVT 相當於 TGC，源自錨定絨毛（anchoring villi）尖端的細胞柱 CTB 前驅細胞。
• 間質侵入（interstitial invasion）：EVT 穿越子宮實質，尋找母體螺旋小動脈與靜脈；此侵入在妊娠早期達高峰，約 9–12 週。
• 血管內侵入（endovascular invasion）：EVT 突破螺旋小動脈，取代原有內皮與平滑肌細胞，將高阻力血管重塑為低阻力、高容量的通道，這是胎兒充分灌流與調節母體血行動力所必需。
• EVT 與靜脈的互動大多限於子宮內表面，但會沿著母體小動脈在子宮內的大部分行程移動。

1. 早期起血管內侵入很早就開始，通常始於胎盤床中央。
2. 第一孕期EVT 反而堵住血管，阻止血流進入胎盤。因此第一孕期的胎盤發育全程處於高度缺氧環境，養分主要來自子宮內膜分泌物，即組織營養（histiotrophic nutrition）。
3. 第一孕期末子宮動脈血才開始流入絨毛間隙（intervillous space）。
4. 18 週實際被侵入的子宮螺旋動脈僅約三分之一。
5. 第二、三孕期較外側的動脈才逐步被侵入。
6. 足月產後檢視時大部分螺旋動脈已完全重塑。

絨毛的融合滋養層 Syncytiotrophoblast formation

• 血管解除堵塞後，母血開始浸泡漂浮絨毛（floating chorionic villi），其表面覆蓋一層多核 SynT。
• SynT 由系譜已決定的前驅細胞融合而成。為何需要多核融合體尚不清楚，演化上可能源於對病毒感染的反應，有助減少病原傳給胎兒。
• 融合所需條件：融合蛋白（fusogenic protein，尤其是 syncytins）表現，加上劇烈的細胞骨架重組，似乎是必要的。
• 凋亡相關機制的挪用：
  • 常與凋亡相關的 caspase 8 活性，有助人類 SynT 形成。
  • 細胞骨架變化常伴隨磷脂醯絲胺酸（phosphatidylserine）外翻到細胞膜外葉；它通常是凋亡細胞的「吃我」訊號，此處則與 SynT 融合相關。
  • SynT 形成時凋亡並未完成，融合體維持在這種「凋亡前」（preapoptotic）狀態，直到脫落進入母體循環。
• 融合所需的細胞骨架劇變加上膜脂質雙層組成改變，使 SynT 的生物物理性質變得硬得多，可能有助胎盤的感染屏障特性。

胎盤的功能 Placental Functions

運輸 Transport

胎盤運輸由位於母胎介面的多核 SynT 執行，廢物與營養的跨胎盤運送有多種機制。

擴散與屏障結構

• 運輸介面的高表面積，加上囓齒類與人類胎盤的血絨毛膜特性，使跨胎盤擴散很有效率。
• 屏障層數：足月人類胎盤僅一層 SynT 隔開母血與胎兒微血管內皮；小鼠則令人意外地有兩層 SynT 加一層竇狀 TGC（S-TGC）。這些層會逐漸變薄，以降低屏障作用並增加交換面積。
• 氧氣：以被動擴散通過胎盤，並受胎兒血紅素的高親和力及母胎血管床間的濃度差所助。
• 血流方向：小鼠的母胎血管空間排列形成逆流交換（countercurrent exchange），使運輸效率最大化；人類則是效率較低的多絨毛排列，因此相對於小鼠需要較大的胎盤。

胺基酸與胎兒—胎盤代謝互動

• 胎兒循環中幾乎所有胺基酸濃度都高於母體，顯示胎盤或胎兒會主動攝取和／或合成這些營養素。
• 胎兒—胎盤單位彼此以及與母體循環在物理與代謝上相連。最終，全部胎兒—胎盤代謝都受限於母體循環送來的養分。
• 但胎盤與胎兒肝臟都能製造及代謝多種營養素，影響其在胎兒—胎盤循環的濃度，且大致獨立於胎盤運輸機制。
• 綿羊的例子：子宮內胎羊肝臟主動製造大量絲胺酸（serine）與麩胺酸（glutamate），供其胎盤消耗。
• 胎盤中絲胺酸轉為甘胺酸（glycine），此過程參與依賴單碳代謝（one-carbon metabolism）的 DNA 甲基化路徑，而後者在細胞命運調控與生長機制中很重要。
• 非葡萄糖碳水化合物：果糖、甘露糖、肌醇、山梨醇由胎盤運輸或合成，對調節胎兒生長及氧化還原（redox）很重要。

IgG 傳遞

• IgG 跨人類胎盤運輸約從妊娠 16 週開始；胎兒血清 IgG 在 26 週達到母體濃度。
• 此過程效率極高，足月時胎兒濃度可超過母體。

代謝 Metabolism

胎盤本身的高代謝

• 足月時，胎盤僅占子宮總質量約 10%–20%，卻消耗送達子宮之氧氣與葡萄糖的 40%–60%。
• 粒線體融合（mitochondrial fusion）：可提升粒線體生物能量容量，是小鼠形成侵入型 TGC 的關鍵，受損時引發胎盤衰竭。粒線體融合也能促進心肌細胞分化，凸顯細胞代謝與細胞命運決定之間的保守機制。
• 因此，胎盤代謝功能改變可從兩方面影響氧氣與養分送達胎兒：改變胎盤本身的代謝需求，以及影響細胞命運調控路徑。
• 有氧糖解：初代培養的人類 CTB 相較其他終末分化成人細胞，有氧糖解（aerobic glycolysis）速率很高，類似靠高糖解通量增加生合成前驅物的快速增生癌細胞。
• 乳酸：有氧乳酸生成（Warburg effect）也使胎盤能製造並輸送大量乳酸給胎兒，而胎兒可輕易氧化乳酸。胎盤在妊娠中期似乎也能代謝乳酸，但到足月失去此能力。
• 肝醣：上述研究亦顯示，滋養層在分化成終末 SynT 之前，肝醣分解（glycogenolysis）有助供應增生期的高葡萄糖消耗。部分人類子癇前症（preeclampsia, PE）胎盤的 SynT 層有過量肝醣堆積，符合其周轉改變，也暗示此妊娠併發症可能與葡萄糖代謝改變有關。

代謝異常與妊娠併發症

• 流行病學研究證實，葡萄糖與脂肪酸代謝紊亂可能驅動妊娠併發症。例如，母體妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）與肥胖，各自且相加地與 PE 及自發性早產的比率升高相關。
• PE 與早產（preterm labor, PTL）的致病機轉可能共享滋養層侵入受損這一機制：至多 30% 的自發性 PTL 病人，其胎盤病變符合 PE 常見的螺旋動脈重塑受損。
• 因此，更了解胎盤代謝與胎盤發育的關聯，可能有助理解日益嚴重的早產問題。

代謝壓力下的不同適應

• 胎盤因 IUGR 等造成灌流不足時，同樣以特定方式改變代謝。
• 胎盤細胞種類多，細胞命運調控路徑改變所造成的細胞組成變化，很可能在代謝通量重新分配中扮演重要角色。
• 缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor-1, HIF-1）：單純缺氧使人類胎盤 HIF-1 濃度及目標基因表現上升，而 HIF 活性調控滋養層細胞命運，暗示它可能參與這些病理變化。
• HIF 可透過多種方式媒介對缺氧的代謝適應：抑制粒線體氧氣消耗、增加糖解、調節葡萄糖運輸與胺基酸代謝。

內分泌功能總論 Endocrine Function

• 人類 SynT 除運輸外，也分泌大量妊娠相關激素。哺乳類胎盤製造的激素種類之多、數量之大，超過任何單一內分泌組織。
• 接近足月的產量：類固醇激素（主要是雌激素與黃體素類）約 0.5 g/day；蛋白質激素（泌乳素類、生長因子及類似下視丘—腦垂體—腎上腺軸〔hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA〕的激素）超過此速率的兩倍。
• 許多激素有物種特異性，但激素類別（類固醇、類腦垂體、類下視丘等）及其內分泌、旁分泌、自分泌功能常見保守。

類固醇激素 Steroid Hormones

• 胎盤是「不完整」的類固醇生成器官，沒有從頭製造雌激素與黃體素類的完整酵素組。其合成依賴來自母體與胎兒的前驅物，因此有母—胎—胎盤整合單位（maternal–fetal–placental unit）的概念。
• 母體循環中的類固醇激素濃度隨妊娠大幅上升。

黃體素 Progesterone

• 膽固醇進入：源自低密度脂蛋白（low-density lipoprotein）的母體膽固醇被送到胎盤，與 SynT 上的 LDL 受體結合，經胞吞進入，在溶酶體水解為游離膽固醇。
• 人類胎盤沒有明顯的 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A 活性，因此必須用母體膽固醇製造孕烯醇酮（pregnenolone），這是類固醇合成的第一步。
• 合成路徑：膽固醇在粒線體內由 cytochrome P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme 轉為孕烯醇酮；移至細胞質後，由 type-1 3β-hydroxysteroid dehydrogenase 轉為黃體素。
• 卵巢—胎盤轉換（ovarian–placental shift）：轉換前，妊娠黃體（corpus luteum）是黃體素主要來源；排卵後 35–47 天，胎盤製造的黃體素已足以維持妊娠。
• 分布：大部分（>90%）到母體，其餘到胎兒；也有少量孕烯醇酮釋入循環。
• 胎兒有合成孕烯醇酮的酵素活性，但製造黃體素的能力極小。胎兒循環中高濃度黃體素來自胎盤，所以循環黃體素濃度反映的是胎盤功能，而非胎兒安好。
• 代謝物：
  • 黃體素可代謝為 17-hydroxyprogesterone（17-OHP），但酵素相對效率偏向製造黃體素。第三孕期黃體素達高峰時，17-OHP 確實上升。
  • 5-dihydroprogesterone（5-DHP）及其代謝物 allopregnanolone 也由 SynT 製造，隨妊娠增加。假說認為這些類固醇在胎兒腦部發育中有內分泌作用，並在缺氧時提供神經保護。
• 治療用途：黃體素或 17-OHP 合成型，用於試管嬰兒（in vitro fertilization）後輔助維持妊娠，或在妊娠後半用於預防有早產史婦女的早產。
• 維持妊娠的機轉：部分靠抑制子宮收縮。黃體素抑制促進收縮的基因，並具免疫抑制活性，可能促進子宮靜止（uterine quiescence）；它也對抗子宮內的雌激素作用。
• 與分娩的關係：多數哺乳類在分娩前黃體素濃度下降；人類分娩前則沒有黃體素撤退本身。一般推測黃體素受體表現的調節，加上黃體素與雌激素平衡的轉移，扮演相同的生物學角色。
• 治療反應與母—胎—胎盤單位正常生理機制的關係目前尚不清楚。

雌激素 Estrogens

• 不同於黃體素需要母體前驅物，雌激素生成依賴胎兒前驅物。妊娠期雌激素由 C19 類固醇合成，主要是胎兒腎上腺製造的硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S）。

1. 胎兒腎上腺以硫酸化快速使類固醇失活：孕烯醇酮被硫酸化並轉為 DHEA-S，之後可能在胎兒肝臟羥基化。
2. 這些無生物活性的雄性素回到胎盤，胎盤硫酸酯酶快速切除硫酸基。
3. 胎盤 3β-hydroxysteroid dehydrogenase 把 DHEA 或羥基化 DHEA 分別轉為雄烯二酮（androstenedione）或羥基化雄烯二酮。
4. 這些雄性素經芳香化成為雌酮（estrone, E1）、16α-OH estrone 或 15α-OH estrone。
5. 再經胎盤 17β-hydroxylation 分別轉為雌二醇（estradiol, E2）、雌三醇（estriol, E3）或 estetrol（E4）。

• E3 是妊娠的主要雌激素，大部分分泌到母體；E1 是唯一優先分泌到胎兒的雌激素。
• 母體 DHEA-S 占 E2 合成前驅物的 40%；E3、E4 則主要來自胎兒前驅物，因母體肝臟的 5α-hydroxylation 或 16α-hydroxylation 能力有限。
• E3、E4 因此是胎兒功能指標，但循環濃度變動快速，都不是臨床實用標記。高濃度 E3 的主要功能仍不清楚，但確實增加子宮胎盤血流。
• 作用：影響子宮生長、血流、收縮、代謝與乳房發育。
• 高濃度並非必需：缺乏胎兒與胎盤硫酸酯酶或芳香酶時，分娩仍可進行，但後者胎兒與母親都會男性化。這類妊娠仍有循環雌二醇；至今沒有雌激素完全測不到的妊娠報告，暗示基礎濃度的雌激素很可能是必需的。
• 分娩前：子宮內組織的雌激素／黃體素比上升，可能增加前列腺素（prostaglandin, PG）與催產素（oxytocin, OT）活性。
• 交互調控：類固醇生成受促激素及其他因子（包括類下視丘釋放或抑制激素）影響；雌激素又影響其他內分泌系統（如腎素—血管張力素系統），並支持器官成熟，如肺部表面張力素（surfactant）生成。

糖皮質素 Glucocorticoids

• 除性類固醇外，妊娠期循環糖皮質素與礦物性皮質素也上升。
• 胎盤能製造皮質醇（cortisol），並經 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 轉為無活性的可體松（cortisone）；此酵素也在胎盤介面轉化母體皮質醇。
• 此系統的主要作用似乎是保護胎兒免於高皮質醇暴露，而這種暴露可能參與胎兒 HPA 軸的長期再程式化。
• 氧化與還原雙向酵素活性調節皮質醇與可體松的平衡：胎盤以皮質醇氧化為可體松為主；蛻膜（decidua）則以逆反應為主，可能提供局部激素暴露。

類腦垂體激素 Pituitary-Like Hormones

胎盤需要一組類腦垂體的生長激素共同運作，才能在支持胎兒生長的同時，維持母體代謝恆定。

人類絨毛膜促性腺激素 Human Chorionic Gonadotropin, hCG

• 來源：最早的妊娠激素之一，胎盤形成前就由滋養層製造，且為人類妊娠所特有。胎盤形成後主要由 SynT 合成，分泌至絨毛內空間（原文 intravillous space）後進入母體循環。
• 結構：醣蛋白異二聚體（36–40 kDa），α、β 次單元分別由第 6、19 對染色體基因編碼。α 次單元與腦垂體 TSH、LH、FSH 同源；β 次單元與 LH 同源。只有完整 hCG（同時具 α、β）才有內分泌活性。
• 受體：與 LH 共用 LH chorionic gonadotrophin receptor（LHCGR），故能模擬 LH；但 hCG 半衰期較長、較穩定，而腦垂體 LH 為脈衝式釋放，兩者功能在量上不同。
• 維持黃體：hCG 維持黃體製造黃體素，直到此功能轉給成熟中的胎盤。hCG 在黃體素製造由卵巢轉到胎盤後約 2 週達高峰，可能藉此將失去黃體素環境的機會降到最低。
• 臨床檢測：
  • 受孕後一週內即可在血清或尿液測得，是最常用的妊娠生化標記。
  • 早期妊娠可用倍增時間預測整體妊娠結局：首次測得後，平均倍增時間 2.11 天。
  • 約於末次月經起算 9–10 週達高峰（約 50 IU/mL），到妊娠中期降至 1 IU/mL。
  • 倍增異常緩慢，視為妊娠預後不良的徵象；hCG 上升但未見子宮內胚胎，提示子宮外孕（ectopic pregnancy）。
• 胎盤內作用：對表現 LHCGR 的滋養層為自分泌訊號，促進 SynT 分化；因 hCG 主要由 SynT 製造，形同放大自身產量。此路徑造成的受體磷酸化，也降低分化中 SynT 的 LHCGR 表現，完成回饋迴路。
• 其他可能作用：可能參與子宮內膜血管新生、子宮靜止與對胎兒的免疫耐受。hCG 可改變母體 TSH、提高游離甲狀腺素（free thyroxine, T4），但此上升似乎不會造成母體甲狀腺亢進。
• 醣化與次單元調控活性：
  • 高醣化型（hCG-H）見於早期妊娠及絨毛膜癌（choriocarcinoma）細胞，似可增強滋養層侵入，因而可能是胎盤侵入子宮內膜的極早期生物標記。
  • 極早期妊娠 hCG 醣化程度下降，與早期流產相關。
  • 早期 β 次單元產量超過 α，但比例很快轉為 α 過量，且隨妊娠增加；循環 hCG 多為完整 hCG 或游離 α-hCG。
  • 有人提出，母血與尿液中各 hCG 異構型（完整 hCG、獨立次單元、切口分解產物）的比例，可能有助偵測妊娠相關疾病，因為只有完整 hCG 具完全活性。
• 產量調控：局部受釋放因子 GnRH 1、2 調控；神經傳導物質、環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate）、表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）、活化素（activin）、細胞激素、PG 及 hCG 本身也參與。這些因子都由胎盤及其他胚外組織製造。
• 與類固醇的回饋：hCG 刺激黃體素與雌激素生成；雌激素抑制 GnRH 對 hCG 的刺激，於胎盤內完成回饋軸。

人類絨毛膜體乳促素 Human Chorionic Somatomammotropin, hCS

• 原稱人類胎盤泌乳素（human placental lactogen），兼具生長激素樣與泌乳活性。
• 時序與結構：受孕 10 天內見於胚外組織，妊娠第 3–4 週見於母血。為 191 個胺基酸的非醣化單鏈，與生長激素（growth hormone, GH）同源 96%、與泌乳素（prolactin, PRL）同源 67%。
• 基因：第 17 對染色體基因簇，含兩個 hCS 基因、一個 hCS 偽基因與兩個 GH 基因。
• 反映胎盤量：SynT 全孕期以恆定速率製造，故 hCS 濃度反映胎盤總質量與粗略胎盤功能。足月達 1 g/day，占胎盤總蛋白質合成的 10%。
• 致糖尿病作用：與胎盤類固醇、胎盤生長激素變異體（hGH-V）及母體皮質醇，同列妊娠主要致糖尿病因子。
• 假說：hCS 幾乎只見於母體循環，因此推測其主要角色是確保胎兒營養。它在母體引起脂肪酸動員、胰島素阻抗、葡萄糖利用下降，並因母體減少使用蛋白質而增加胺基酸可得性，使母體循環葡萄糖與游離脂肪酸上升。
• 葡萄糖偏向胎兒：葡萄糖易通過胎盤，脂肪酸通過緩慢，因而使葡萄糖偏向送給胎兒，脂肪酸留作母體能量，禁食時尤然。
• 胎盤內與其他作用：可能調節 IGF-1，並直接作用於胎盤營養運輸系統以改變胎兒生長；泌乳活性可能與 PRL、類固醇協同，為乳房泌乳作準備；最近有人提出它可作為胎盤血管新生因子。

胎盤生長激素變異體 Placental Growth Hormone Variant, hGH-V

• 基因與形式：與 hCS、腦垂體 GH 同屬第 17 對染色體基因簇。hGH-V 基因產生兩種轉錄本：主要型與選擇性剪接型。分泌型 hGH-V 由主要型轉譯，以高生物活性的 22 kD 非醣化型為主，25 kD 醣化型較少。
• 與母體 GH 的交棒：妊娠早期製造母體腦垂體 GH；自 15–20 週至足月 hGH-V 分泌增加，並抑制母體 GH。
• 時序：足月分娩前約一個月達高峰，分娩後立即從母體循環消失；胎兒循環測不到。
• 功能：與 hCS 相似，調整母體代謝以滿足胎兒需要；主要似乎控制母體 IGF-1 製造。
• 胰島素阻抗：過度表現 hGH-V 的小鼠（囓齒類通常沒有）體重增加、IGF-1 上升並出現胰島素阻抗，暗示 hGH-V 大幅促成妊娠胰島素阻抗，並增加妊娠糖尿病及其他妊娠病理的風險。
• 平衡機制：胎盤泌乳素類的 hCS 與 PRL 誘發胰臟 β 細胞擴增、增加胰島素分泌，抵銷上述風險。
• 分泌調控：持續型（tonic）分泌，不同於脈衝式腦垂體 GH，也不受下視丘釋放因子調控。高血糖抑制分泌，低血糖輕度增加分泌，形成可能確保養分持續送達胎兒的回饋迴路。

類胰島素生長因子 Insulin-Like Growth Factors

• IGF1 與 IGF2 是妊娠期主要的促生長因子（somatotrophs），為高度同源的單鏈多肽，與胰島素原（pro-insulin）相似，於人類胎盤組織製造。
• 胰島素／IGF 系統多數成分都存在胎盤（IGF1、IGF2、IGF 結合蛋白〔IGFBP〕1–6），唯獨胰島素本身沒有；但母體胰島素對胎兒生長與健康有深遠的間接影響。
• hGH-V 濃度調節胎盤 IGF 濃度。IGFBP 是人類胎盤表現的載體蛋白，防止 IGF 被分解，同時阻斷其生物活性；IGFBP1 也由蛻膜大量製造。IGFBP 本身又受蛋白酶活性與轉譯後修飾調節，增添一層複雜性。

• 受體定位轉移：IGF1R 初期主要在 SynT（較近母體循環），足月主要在胎兒側 CTB，反映活性由母體轉向胎兒的生長控制。
• IGF2R：又稱 cation-independent mannose-6-phosphate receptor，以胞吞並分解 IGF2 來控制細胞外濃度，而非直接傳遞訊號。另有一個受體，可能是胰島素受體變異型，或許媒介 IGF2 部分促胎兒生長作用。
• 證據來源：基因操作小鼠模型與人類組織（尤其胎兒生長受限妊娠）。
  • 破壞小鼠 Igf1、Igf2 或 Igf1r 基因，延緩胎兒生長。
  • 破壞 Igf2r 或過度表現 IGF2，增進胎兒生長。
• 印記疾病：IGF2 異常印記造成表現改變，與過度生長（Beckwith–Wiedemann syndrome）及生長遲滯（原文 Russel–Silver syndrome）都有關。
• 胎盤來源 IGF 與胎兒 IGF 何者直接造成這些生長變化尚不確定，因這些因子也在胎盤有旁分泌作用，決定營養運輸與胎盤生長。
• 體外實驗顯示胎盤質量由胎盤 IGF 直接調節。兩種 IGF 都增加營養運輸，尤其胺基酸，這可能反映在妊娠糖尿病相關的胎兒胺基酸升高。
• IGF 可能還透過其他機制改變胎兒生長：加強 EGF 活性、增加泌乳素與黃體素製造、抑制胎盤血栓素（thromboxane）製造。

其他分泌性生長因子 Other Secreted Growth Factors

• 囊胚表現的血小板衍生生長因子 A（platelet-derived growth factor A）、轉化生長因子（transforming growth factor, TGF）-α 與 TGF-β，似乎參與著床。
• EGF、basic FGF、神經生長因子（nerve growth factor）、顆粒球群落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor）、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor）及生長因子受體，則於較晚孕期由胎盤與胎膜表現。
• 許多生長因子的作用可能屬非典型自分泌。例如 SynT 製造 EGF，而 SynT 上的 EGF 受體與滋養層分化相關，而非增生。
• 其他生長因子對胎盤發育的作用仍在深入研究中。

抑制素與活化素 Inhibin and Activin

• 分別是腦垂體 FSH 的拮抗劑與促效劑，由 CTB 與胎膜表現；活化素受體表現於 SynT。
• 抑制素抑制 hCG、減少黃體素製造；活化素作用相反。
• 抑制素上升與胎兒 21 三體症相關；活化素上升與 PE 及妊娠糖尿病相關。因此這些激素可能作為胎盤病變的潛在生物標記。

前腦啡黑素皮質素激素 Proopiomelanocortin Hormones

• 人類胎盤含 POMC 衍生的類腦垂體胜肽，包括促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）、黑色素細胞刺激素、β-endorphins、β-lipoproteins，以及全長 POMC。
• 處理方式不同：POMC 大多以完整形式從胎盤釋出；在非妊娠狀態則被切割為數種胜肽激素。
• 調控不同：腦垂體 POMC 衍生胜肽回應並調節生理壓力；胎盤 POMC 不受糖皮質素抑制，循環濃度與 ACTH 或皮質醇無關，但與促皮質素釋放激素（corticotrophin-releasing hormone, CRH）相關。
• 胎盤製造的絨毛膜 CRH 刺激絨毛膜 ACTH 釋放。後者生理角色未定，可能影響胎盤皮質醇製造，或母體對糖皮質素抑制 ACTH 的抵抗。

類下視丘激素 Hypothalamic-Like Hormones

每一種已知的下視丘釋放或抑制激素都有胎盤類似物，它們在胎盤旁分泌—自分泌調控網路中，控制胎盤內分泌激素的釋放。

促性腺激素釋放激素 Gonadotropin-Releasing Hormone, GnRH

• 絨毛膜 GnRH 調控胎盤旁分泌軸，對早期妊娠維持很重要，也透過刺激腦垂體 LH、FSH 調節性腺類固醇製造。
• GnRH1：編碼於第 8 對染色體，為前驅蛋白，含訊號序列、GnRH 十肽、處理序列與 GnRH 相關胜肽。
• GnRH2：編碼於第 20 對染色體，與 GnRH1 有 70% 同源。
• 兩者透過表現於 SynT 的同一 G 蛋白偶聯受體 GnRHR1 傳訊，但可能活化不同細胞內路徑。
• 阻斷 GnRH 或 GnRHR1 活性可導致妊娠失敗，可能是改變了受其調節製造與釋放的 hCG 及胎盤類固醇。
• 胎盤 GnRH1 釋放受環磷酸腺苷、PG、腎上腺素與抑制素影響；GnRHR1 表現受 GnRH1、活化素與抑制素調節，形成回饋迴路。

促皮質素釋放激素與尿皮質素 Corticotrophin-Releasing Hormone and Urocortins

• 絨毛膜 CRH 與 CRH 受體表現於胎盤與胎膜。CRH 激素家族的尿皮質素（urocortins）也由此製造，同樣結合 CRH 受體。
• 時序：妊娠早期 CRH 家族可能促進免疫耐受；之後 CRH 與尿皮質素濃度上升，於足月分娩時達高峰。
• 與分娩的關聯：這些激素刺激 POMC 衍生激素（包括 ACTH 與 β-endorphins）及 PG 釋放，暗示參與分娩。CRH 也能刺激胎兒腎上腺製造雌激素與糖皮質素，可能影響分娩時機。
• 正回饋：糖皮質素可增加胎盤 CRH 表現，與其抑制下視丘 CRH 相反，形成放大 CRH 活性的正回饋。
• 胎盤時鐘（placental clock）：CRH 與分娩時機關係緊密，常被視為胎盤時鐘，也可能是妊娠病理的生物標記。合併高血壓的妊娠，母體循環 CRH 在 28 週已上升，局部尿皮質素則可能下降。
• CRH 曾被提出作為早產預測因子，但尚未證實有明顯臨床效用。

促甲狀腺素釋放激素 Thyrotropin-Releasing Hormone

• 絨毛膜 TRH 由胎盤與胎膜製造，但對母體或胎兒的明確角色尚未確立。
• 腦垂體 TSH 不通過胎盤，胎盤也不製造甲狀腺素；但母體 T4 與三碘甲狀腺素（triiodothyronine, T3）可由胎盤製造的 transthyretin 攜帶通過胎盤。
• 甲狀腺疾病常見於育齡婦女並影響妊娠結局，胎盤在甲狀腺代謝的角色近來備受關注。
• 早期母體甲狀腺低下似與子代智商較低相關；至於胎兒甲狀腺功能於妊娠中期啟動後，母體甲狀腺低下的影響，報告互相矛盾。
• 第二、三孕期母體 T4 持續進入胎兒循環：即使胎兒完全甲狀腺發育不全（thyroid dysgenesis），臍帶血 T4 仍有正常的 30%–50%。
• 胎盤對甲狀腺素運輸與代謝的調節可能對胎兒健康極為重要，但調控路徑尚待釐清。

生長激素釋放激素、體抑素與飢餓素 GHRH, Somatostatin, and Ghrelin

• CTB 還製造生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone）、體抑素（somatostatin）與飢餓素（ghrelin），可能調節 hGH-V 製造與胎盤分化。

瘦素 Leptin

• 瘦素通常由脂肪細胞分泌，經下視丘作用減少進食；但妊娠期胎盤是主要來源。
• 其在胎盤、母體或胎兒的確切角色未明，可能與非妊娠狀態大不相同，因妊娠期瘦素濃度與體重質量無關，也不產生飽足感。
• PE 與妊娠糖尿病時瘦素濃度上升。

催產素 Oxytocin

• OT 也由胎盤與胎膜製造，是強效子宮收縮激素，臨床用於引產或加速產程。
• 然而，產程前母體循環 OT 與局部 OT 似乎都沒有明顯上升；真正增加的是子宮對 OT 的反應，靠 OT 受體（OT receptor, OTR）表現與功能增加。
• 妊娠期黃體素抑制 OTR 訊號；足月時黃體素活性下降（人類的絕對濃度並未下降），使 OTR 表現上升，子宮對 OT 更敏感。

其他胎盤分泌因子 Additional Placental Secreted Factors

血管活性胜肽 Vasoactive Peptides

• 胎盤內有血管張力素—腎素系統（angiotensin–renin system），一般認為參與胎盤床血管張力調節。
• 胎盤表現多種血管活性胜肽及其受體：VEGF、內皮素（endothelin）、血管張力素、精胺酸血管加壓素（arginine vasopressin）、心房利鈉胜肽（atrial natriuretic peptide）。
• 適當的胎兒胎盤灌流，很可能需要這些因子平衡。例如心房利鈉胜肽抑制內皮素與血管張力素的收縮作用，並誘發子宮與胎盤血管擴張。

內源性類鴉片胜肽 Endogenous Opioid Peptides

• 腦啡肽（enkephalins）、強啡肽（dynorphin）及其受體表現於胎盤，足月時胎盤受體增加。

細胞激素 Cytokines

• 干擾素、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor）、介白素及其受體，由胎盤、子宮內皮細胞與侵入的巨噬細胞製造。
• 隨妊娠階段轉換：成功著床需要促發炎環境；維持妊娠需要抑制母體免疫反應的細胞激素表現；分娩前平衡再度轉回促發炎。
• 促發炎與抗發炎因子的平衡，可能是子宮內感染或其他發炎引發早產的關鍵誘因。
• 細胞激素也調節滋養層與胎盤血管功能，途徑是調節其他細胞激素、生長因子、激素與前列腺素類（prostanoid）製造。

類二十碳酸 Eicosanoids

• 血栓素（thromboxanes, TXAs）、PG 與白三烯（leukotrienes）是胎盤表現的發炎介質，源自花生四烯酸（arachidonic acid）。
• 足月人類胎盤主要把花生四烯酸轉為 TXA 與 PGE2、PGF2α、PGD2。
• 與細胞激素相似，它們參與滋養層著床與分娩；著床後，尤其前列環素（prostacyclin, PGI2）與 PGE2，似乎是胎兒—胎盤單位的血管調節因子。
• PGI2：胎盤血管的強效擴張劑、血小板凝集抑制劑與子宮鬆弛因子；其喪失被認為與 PE 有關。
• TXA2：與 PGI2 作用相反，PE 時製造增加。低劑量阿斯匹靈（low-dose aspirin）優先抑制胎盤 TXA，可能減少 PE 發生。

免疫功能 Immunologic Function

介面上的免疫平衡

• 整個妊娠期都要在胎兒感染風險與胎兒遭排斥之間取得平衡，母、胎兩側都參與。
• 胎盤介面細胞的獨特性，讓遺傳上不同的胎兒「移植物」得以寄居母體。滋養層直接接觸母體免疫細胞：覆蓋絨毛的 SynT 浸泡在母血中，侵入型滋養層則暴露於母體蛻膜。
• 這些部位似乎用不同策略避免遭細胞毒性免疫細胞破壞：
  • SynT 與侵入型滋養層都不表現典型人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）-A、HLA-B（class Ia）及 HLA class II 抗原。
  • 侵入型滋養層表現非典型 HLA-G 與 HLA-C，這些 HLA 能抑制免疫反應，尤其透過子宮自然殺手（natural killer, NK）細胞與巨噬細胞上的白血球抑制性受體。
• 需要先天免疫與適應性免疫調節兩者平衡，且此平衡隨妊娠改變。

子宮 NK 細胞

• 原文稱蛻膜富含先天免疫細胞，包括 T 細胞、調節性 T 細胞、巨噬細胞、樹突細胞與子宮 NK（uNK）細胞，其中研究最多的是 NK。
• NK 細胞在早孕子宮達高峰，是最大的白血球族群，占總淋巴球 60%–70%，比例隨妊娠下降。
• 它們雖富含細胞毒性穿孔素（perforin）、顆粒酶 A、B 及自然細胞毒性受體（NKp30、NKp44、NKp46、NKG2D、NGK2B4、LFA-1），在母胎介面卻是具耐受性、會產生細胞激素的細胞。
• 與血管重塑：第一孕期它們於螺旋動脈周圍的時序分布與定時擴增，暗示參與重塑。缺 NK 細胞的小鼠有蛻膜動脈重塑與滋養層侵入異常，可能因缺少 uNK 來源的干擾素 γ。
• 與血管新生：其他研究顯示 uNK 是胎盤床 VEGF-C、angiopoietin 1 和 2、TGF-β1 的主要來源，且隨孕週下降。這些觀察指向 uNK 促進血管新生。近期研究提示 VEGF-C 也可能誘導母體免疫細胞的非細胞毒性活性。
• 滋養層上其他分子，如改變淋巴球活性的 B7 家族成員，及與白血球 Fas 受體作用的 FasL，也可能調節胎盤內的細胞毒性。

巨噬細胞

• 胎盤同時有母體巨噬細胞與 Hofbauer 細胞（絨毛內源自胎兒的巨噬細胞）。它們可能預防子宮感染，或促進血管重塑與免疫抑制。
• 與 NK 族群相似，母、胎巨噬細胞活化的改變，都與 IUGR、早產、PE 等併發症相關。

T 細胞與調節性 T 細胞

• 對胎兒異體抗原的耐受，最初在小鼠以 Th1/Th2 平衡探討，提出正常妊娠 Th2 細胞與細胞激素優於 Th1 細胞免疫。
• 人類妊娠中，調節性 T 細胞（regulatory T cells, Tregs）的耐受作用逐漸受到重視。Tregs 強力抑制 T 細胞媒介的發炎反應，防止自體免疫與同種移植排斥。
• CD4+CD25+ Tregs 全孕期都存在於蛻膜。胎兒特異性 Tregs 可在兩次妊娠間存留，並於下一胎快速累積再擴增，可能提供對胎兒抗原的持久保護性調節記憶。
• 這些 Tregs 在人類流產中的具體角色仍待界定。

免疫抑制調節因子與 IL-10

• 胎盤介面高度表現免疫抑制調節因子；前述許多內分泌因子（黃體素、PGE2、介白素）對母體免疫調節似乎很關鍵。
• 介白素（interleukin, IL）-10：抗發炎細胞激素，由人類滋養層與 Tregs 表現，在前兩個孕期上升，分娩前下降。低 IL-10 表現與流產、早產及 PE 相關，但其保護胎兒的機轉所知甚少。
• IL-10 剔除（IL-10 –/–）小鼠在無病原環境下可生育，但極易受感染併發症影響。這暗示 IL-10 缺乏加上「第二擊」（感染、環境因素或激素失調）可能促成不良妊娠結局。

不是全身性免疫抑制

• 孕婦沒有全面性免疫抑制，而是在特定類型的免疫抑制與活化之間取得平衡。事實上，孕婦的細胞激素製造能力高於非孕婦。
• 決定結局的可能是促發炎與抗發炎細胞激素的平衡：平衡在早期改變可能影響著床；晚期的免疫改變可能增加早產易感性，尤其面對免疫挑戰時。
• 胎兒免疫反應在正常妊娠中由耐受轉為活化的類似變化，也正在研究中。
• 胎盤免疫活化在新生兒不良結局（尤其神經併發症）中的角色，是近十年的活躍研究領域。界定並操控胎盤免疫反應，是改善妊娠結局工作的關鍵。

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