鈣與磷代謝異常Disorders of Calcium and Phosphorus Metabolism

鈣與鎂的恆定調控 Homeostatic Control of Calcium and Magnesium

鈣的兩大生理角色與濃度梯度 Physiologic Roles of Calcium

• 結構：骨骼中的鈣鹽提供結構完整性。
• 訊息與調控：細胞質與細胞外液（extracellular fluid，ECF）中的鈣離子參與細胞間溝通、細胞聚集與分裂、凝血、神經肌肉興奮性、細胞膜完整性與通透性、酵素活性及分泌。
• 功能如此多樣，靠的是細胞內外龐大的電化學梯度：ECF 游離鈣（ionized calcium，Ca²⁺）約在 1 mmol/L 範圍，靜止時細胞質 Ca²⁺ 約 0.1 μmol/L。

正常值與血中鈣的型態 Normal Values and Calcium Fractions

• 新生兒期血鈣常有明顯變動，判讀時須放在周產期轉換的正常動態變化中看。
• 出生 2–3 天後，正常總血鈣隨年齡變化不大，範圍 8.8–10.6 mg/dL（2.2–2.6 mmol/L）；游離鈣 4–5.6 mg/dL（1–1.4 mmol/L）。
• 原文列出換算為公制單位的係數分別為 0.2595 與 0.2495。
• 血漿總鈣約 55%–60% 可擴散（可超過濾），其餘與蛋白結合。可擴散部分多數為游離型，另有約 5% 的總循環鈣與磷酸根、檸檬酸根、碳酸氫根等陰離子形成複合物。
• Ca²⁺ 是 ECF 鈣中唯一具生物可利用性的部分，受腸、腎、骨三處鈣流量的整合調節；精密調控來自鈣本身（經鈣受體）與多種荷爾蒙，其中最重要的是副甲狀腺素（parathyroid hormone，PTH）與 1,25-二羥基維生素 D（1,25(OH)₂D）。

低白蛋白、鹼中毒與檸檬酸的影響 Albumin, Alkalosis, and Citrate

• 低白蛋白血症：總鈣下降，但游離比例等比上升，血清 Ca²⁺ 通常仍維持正常。
• 急性鹼中毒（如過度換氣、輸注碳酸氫鹽）或快速輸入檸檬酸緩衝血品（如換血、開始體外膜氧合［ECMO］、心臟麻痺液、器官移植）：因白蛋白結合增加或檸檬酸螯合，可急性降低 Ca²⁺，造成短暫低血鈣表現，但不會降低總鈣。
• 一般臨床多數情況測總鈣即足夠。低白蛋白血症時，原文提供以 mg/dL 計的總鈣校正公式，組成項目為係數 0.8、正常白蛋白值、病人白蛋白值與測得血鈣（運算符號在抽出文字中遺失，見章末「閱讀時請留意」）。

腎、骨、腸的鈣交換 Renal, Skeletal, and Intestinal Calcium Exchange

• 腎臟、骨骼與腸道之間有大量鈣交換。腸道吸收能力雖可觀，腎小管鈣再吸收量通常至少是腸道吸收量的 40 倍。
• 近端小管與亨利氏環粗上行枝：再吸收大部分腎小管 Ca²⁺ 負荷，走細胞旁、被動途徑，與鈉再吸收偶聯，由既有電化學梯度驅動。
• 遠端腎元：經細胞內途徑精細調節其餘尿鈣再吸收；調鈣荷爾蒙作用於遠端具鈣選擇性、不依賴鈉的通道。
• 骨骼：全身超過 98% 的鈣以氫氧基磷灰石（hydroxyapatite，Ca₅[OH][PO₄]₃）沉積於骨骼，其餘在 ECF 與軟組織。少部分骨鈣可與 ECF 自由交換，是循環鈣的重要緩衝；因此骨鈣減少是多數代謝性骨病的標誌。

鎂的恆定 Magnesium Homeostasis

• 鎂的恆定主要由腎臟維持。血漿總鎂約 80% 經腎絲球過濾，主要在亨利氏環粗上行枝皮質段再吸收；超過最大腎小管再吸收量後，濾出的鎂即排入尿中。
• 荷爾蒙透過改變腎小管細胞的跨上皮電壓與細胞旁通透性來調節鎂再吸收。
• 維持正常 PTH 分泌反應需要鎂，這是之後理解低血鎂造成低血鈣的基礎。

磷的恆定調控 Homeostatic Control of Phosphorus

分布與功能 Distribution and Function

• 血中無機磷濃度隨年齡而變，嬰兒期最高，之後逐漸下降至成人值。
• 血漿無機磷約 10% 以非共價方式與蛋白結合，90% 以離子或與鈉、鈣、鎂的複合物存在。
• 全身磷約 80%–85% 位於骨的氫氧基磷灰石晶格，提供機械支撐；其餘分布於 ECF（多為無機離子或複合物）及軟組織（磷酸酯）。
• 細胞內磷酸酯與磷酸化中間產物，透過磷酸化酶、激酶、磷酸酶活性調節細胞代謝與基因表現，並經腺苷三磷酸（ATP）產生及傳遞能量。
• 細胞質與 ECF 的磷濃度（原文為約 0.1 與 0.2 mmol/L，相當於 0.31 與 0.62 mg/dL）受調控的嚴密程度低於 Ca²⁺ 與鎂。

腸道吸收 Intestinal Absorption

• 飲食磷的吸收量大致與食物含量成比例。
• 磷與鈣都可在整段小腸吸收，但磷主要在空腸與迴腸，鈣主要在十二指腸。

腎臟調節與 TmP/GFR Renal Regulation: TmP/GFR

• 腎近端小管是磷恆定的主要調節位置，主要透過改變磷再吸收閾值，即無機磷腎小管最大再吸收量／腎絲球過濾率（TmP/GFR）。
• PTH、PTH 相關蛋白（PTH-related protein，PTHrP）、生長激素與飲食磷，經調節頂端膜鈉-磷共同轉運體來重設此閾值。
• TmP/GFR 本質上是決定空腹血磷的「設定點」：血磷低於此值時，濾出的磷大多被再吸收；高於此值時大多被排出。
• 評估方法：取空腹尿液測磷與肌酸酐，同時測血清磷與肌酸酐，再以已建立的列線圖（nomogram）求得 TmP/GFR。

嬰兒血磷較高的意義 Higher Serum Phosphate in Infants

• 嬰兒血磷（例如 4.5–9.3 mg/dL）高於成人（3.0–4.5 mg/dL），反映嬰兒腎小管磷再吸收較強，即使血磷已高仍能積極保留。
• 因此，新生兒慢性低血磷／磷缺乏通常來自：飲食供應不足（如早產兒），或 TmP/GFR 的內在異常（如家族性低血磷性佝僂症）或外在異常（如副甲狀腺機能亢進）。
• 慢性高血磷通常代表 TmP/GFR 的內在異常（如腎功能不全）或外在異常（如副甲狀腺機能低下）。

副甲狀腺－腎臟荷爾蒙軸 Parathyroid-Renal Hormonal Axis

• 哺乳類的鈣磷恆定由 PTH 與 1,25(OH)₂D 組成的副甲狀腺－腎臟軸控制，兩者影響骨沉積、礦物質動員及腸腎吸收。
• 任一荷爾蒙缺乏或過多，分別造成低血鈣或高血鈣。

副甲狀腺素 Parathyroid Hormones

作用

• 自骨骼動員鈣與磷。
• 促進腎臟鈣再吸收；降低 TmP/GFR，抑制磷再吸收。
• 刺激腎臟合成 1,25(OH)₂D；後者與 PTH 共同促進腎鈣再吸收、提高腸道鈣磷吸收效率，並自骨骼動員鈣。
• 淨效果：血鈣上升，血磷維持或下降。

分子結構與合成

• PTH 為 9500 Da 的單鏈多肽，由四枚副甲狀腺合成；腺體位於甲狀腺兩極，源自胚胎第三、第四咽囊。
• PTH mRNA（preproPTH）編碼成熟胜肽的 84 個胺基酸、N 端 25 個胺基酸的「pre」序列，以及在細胞內被切除的鹼性「pro」六肽。
• 完整分子 PTH (1–84) 分泌後迅速代謝清除，半衰期不到 4 分鐘。
• N 端 PTH (1–34) 結合 PTH 受體並具完整生物活性；C 端在蝕骨細胞及其前驅細胞有特定活性，但機轉尚不清楚。

檢測

• 副甲狀腺分泌 PTH 片段，加上 C 端代謝物清除較慢，使循環 PTH 呈高度免疫異質性。
• 1980 年代晚期以前文獻中的許多不一致，源自早期「C 端」與「中段分子」檢驗。
• 現行雙位點「完整 PTH（intact PTH）」檢驗具足夠敏感度與特異性，可測得生理濃度的 PTH (1–84)，並區分副甲狀腺機能低下與正常。
• 正常循環完整 PTH 約 10–60 pg/mL；副甲狀腺功能正常時，最大刺激（低血鈣）約 100–150 pg/mL，最大抑制（高血鈣）約 2–5 pg/mL。

鈣感應與 CaSR

• 副甲狀腺細胞對 Ca²⁺ 變化極度敏感；血清 PTH 與 Ca²⁺ 呈反向 S 形、具遲滯現象（hysteresis）的關係。
• 副甲狀腺細胞設定點（PTH 分泌達半最大值時的 Ca²⁺）為 1.2–1.25 mmol/L；這個「calcistat」可偵測小至 0.025–0.05 mmol/L 的變動並立即調整分泌。
• 副甲狀腺細胞、甲狀腺 C 細胞、腎小管細胞、造骨細胞等感測微小變化，靠的是 G 蛋白偶聯受體 C 家族成員鈣感應受體（Ca²⁺-sensing receptor，CaSR）。
• ECF Ca²⁺（及親和力較低的 Mg²⁺）結合 CaSR，活化多條細胞內路徑，最終使 PTH 分泌反向變化並改變腎臟陽離子處理。CaSR 活化會抑制 PTH 誘導的腎細胞鈣吸收及被動細胞旁鈣運輸。
• CaSR 失去功能（不活化）突變：新生兒副甲狀腺機能亢進、家族性低尿鈣高血鈣症（familial hypocalciuric hypercalcemia，FHH）。
• CaSR 獲得功能突變：體染色體顯性新生兒低血鈣。

PTHrP

• PTH 家族第二個成員，最初被發現是惡性腫瘤體液性高血鈣的原因。與 PTH 在 N 端同源，前 13 個胺基酸有 8 個相同，其後序列差異大。
• 為多功能分子，類似前腦啡黑細胞促皮質素原（proopiomelanocortin，促皮質素、腦內啡與黑色素細胞刺激素的前驅物）等神經胜肽；三種同型（139、141、173 個胺基酸）可產生多種分泌胜肽片段。
• 廣泛表現，尤其在胎兒組織，對形態發生與分化有重要局部作用。
• 正常循環濃度遠低於 PTH，是否在鈣恆定中扮演主要角色令人懷疑；但胎兒與哺乳婦女是兩大例外，PTHrP 似乎是重要的調鈣荷爾蒙。

PTH 受體

• PTH 對腎與骨的作用經第 1 型 PTH/PTHrP 受體（PTHR1）媒介，屬 G 蛋白偶聯受體，同一亞家族還包括降鈣素、胰泌素與促腎上腺皮質素釋放激素受體。
• 此受體在多種組織媒介兩種生理配體，並經多條第二傳訊路徑作用；研究最清楚的效應分子是環腺苷單磷酸（cAMP）。

維生素 D Vitamin D

作用

• 1,25(OH)₂D 的主要生物功能是增加腸道鈣磷吸收。
• 鈣攝取低時，PTH 上升刺激腎臟將 25-羥基維生素 D（25(OH)D）轉為 1,25(OH)₂D，後者再刺激蝕骨細胞分化與骨吸收。
• 多數作用經細胞內受體超家族成員維生素 D 受體（vitamin D receptor，VDR）媒介，VDR 與維生素 D 反應基因啟動子上的特定反應元件作用。

合成路徑

1. 皮膚維生素 D 為開環類固醇（secosteroid），由皮膚合成或由飲食吸收。日光（290–320 nm）切開 7-去氫膽固醇 B 環形成前維生素 D（previtamin D），再異構化為無生物活性的維生素 D。
2. 血液與維生素 D 結合蛋白結合，運送至肝臟。
3. 肝臟粒線體細胞色素 P450 維生素 D 25-羥化酶產生 25(OH)D，為主要循環代謝物。此酶調控不嚴密，因此血清 25(OH)D 可用來評估維生素 D 儲存量。
4. 腎近端小管粒線體 25(OH)D 1α-羥化酶將其代謝為活性荷爾蒙 1,25(OH)₂D。

去活化與路徑切換

• 1,25(OH)₂D 經一系列始於 24-羥化的反應失去活性；它會在標的細胞誘導 24-羥化酶，而低血鈣經提高 PTH 抑制此酶。
• 24-羥化酶同時代謝 25(OH)D 與 1,25(OH)₂D。
• 維生素 D 充足時，腎臟優先將 25(OH)D 24-羥化為 24,25-二羥基維生素 D（24,25(OH)₂D）；需要維生素 D 作用時，優先活化 1α-羥化酶合成 1,25(OH)₂D。

長迴路回饋

• PTH–1,25(OH)₂D 軸類似下視丘－腦下垂體－腎上腺軸，是身體因應持續或重大低血鈣挑戰的主要手段。
• 低血鈣引發 PTH 分泌，PTH 是腎臟產生 1,25(OH)₂D 的主要調節者；1,25(OH)₂D 再回饋抑制 PTH 基因表現，其媒介的鈣吸收是對 PTH 分泌的最終回饋。低血鈣也直接刺激 PTH mRNA 轉錄。
• 時間尺度：PTH 負責分鐘級的 ECF Ca²⁺ 調整；經此軸使腸鈣吸收達最大調整需 1–2 天，因此 1,25(OH)₂D 的效果只在低血鈣壓力持續時才發揮。

降鈣素與其他荷爾蒙 Calcitonin and Other Hormones

• 降鈣素（calcitonin）：由甲狀腺濾泡旁 C 細胞（又稱透明細胞）合成，具抗高血鈣作用，與 PTH 相反。人類降鈣素為 32 個胺基酸，具 1,7-雙硫橋與 C 端脯胺醯胺；基因的選擇性剪接產生多種多肽，其中部分的調鈣重要性未明。
• 主要分泌刺激是血鈣上升；主要經抑制骨吸收與增加腎鈣排出來降低血鈣與血磷。
• 糖皮質素：抑制蝕骨細胞生成與活性而降低血鈣，但長期使用因骨形成減少、骨吸收增加而造成骨質疏鬆；也減少腸道吸收並增加腎臟排出鈣與磷。因此可壓制維生素 D 中毒與皮下脂肪壞死（subcutaneous fat necrosis，SFN）的高血鈣。
• 生長激素：增加腎鈣排出及腸道吸收。其作用產生的類胰島素生長因子 1 刺激骨蛋白質合成。
• 胰島素：增加骨形成；糖尿病控制不良者可見骨質流失。
• 甲狀腺素過多：與高血鈣、高尿鈣、骨質疏鬆相關，機轉尚不完全清楚。
• 目前沒有令人信服的證據顯示降鈣素類降鈣荷爾蒙是未懷孕成人鈣恆定的關鍵調節者，可能因成人骨轉換率低，削弱了抗骨吸收作用。但它對孕婦、哺乳婦女、胎兒與新生兒，以及骨骼持續生長的其他哺乳類（尤其囓齒類）可能具重要調鈣功能。人類新生兒的濾泡旁 C 細胞數量與血清降鈣素濃度都遠高於成人。

Table 83.1 重點整理

• 糖皮質素：表列血鈣上升、腸鈣吸收下降、腎鈣排出上升。
• 生長激素：腸鈣吸收上升。
• 類胰島素生長因子 1：促進骨蛋白質合成。
• 胰島素：表列骨質流失（內文脈絡為糖尿病控制不良時）。
• 甲狀腺素過多：血鈣上升、腎鈣排出上升、骨質疏鬆。

周產期礦物質代謝 Perinatal Mineral Metabolism

• 人類懷孕第三孕期，約 30 g 鈣與超過 16 g 磷經胎盤由母體轉移給胎兒，此時胎兒鈣累積量約 140–150 mg/kg/day。
• 母體以腸道鈣吸收加倍及骨鈣淨累積增加來因應這項龐大需求。
• 主要由胎盤表現的中段分子 PTHrP 荷爾蒙調節這個經胎盤鈣幫浦。
• 暫態受體電位通道超家族成員 TRPV6 可能是滋養層頂端膜的主要鈣通道；Trpv6 剔除小鼠的經胎盤鈣流量減少約 40%。

懷孕 Pregnancy

母體變化

• 懷孕的荷爾蒙環境造就「生理性吸收性高尿鈣（physiologic absorptive hypercalciuria）」。
• 母體總血鈣在孕期略降，第三孕期中段達最低點，近足月略升；血磷與血鎂的變化型態相似。
• 母體血清 25(OH)D 隨季節與維生素 D 攝取而變，維生素 D 運輸蛋白濃度則在孕期上升。
• 血清 1,25(OH)₂D 於懷孕早期上升，並持續上升至整個孕期；計算所得的游離 1,25(OH)₂D 也上升。
• 過去多年認為 PTH 在孕期持續上升，但較新的免疫計量「三明治」檢驗顯示 PTH 在孕期下降。PTHrP 則可能高於未懷孕婦女。循環降鈣素在懷孕的角色未明。
• 1,25(OH)₂D 驅動母體腸道礦物質吸收增強；產後 1,25(OH)₂D 與鈣吸收率回到孕前水準。
• 調鈣荷爾蒙與孕激素的交互作用保護母體骨骼不致去礦化；相對地，哺乳期雌激素較低，骨鈣被動員，可能受 PTHrP 影響。

胎兒變化

• 胎兒血漿 PTH 低，降鈣素與 PTHrP 相對高；即使 PTH 低，對胎兒鈣鎂代謝仍可能有功能上的重要性。
• 母胎血清 25(OH)D 高度相關，符合此代謝物可經胎盤轉移。母親因飲食維生素 D 不足與缺乏日曬而 25(OH)D 低時，其嬰兒常見低血鈣。
• 胎兒血漿 1,25(OH)₂D 也相對低，儘管腎 1α-羥化酶活性旺盛；24,25(OH)₂D 濃度則高。
• 胎兒腎臟在鈣恆定上的主要功能，可能是產生 1,25(OH)₂D，而非調節腎小管鈣排出；高濃度降鈣素可能支持此羥化酶活性。
• 胎兒 1,25(OH)₂D 偏低是胎盤清除增強的結果。胎盤持續活化的 24-羥化酶也優先將母體來源 25(OH)D 轉為 24,25(OH)₂D。
• 胎盤代謝 25(OH)D 與 1,25(OH)₂D 的能力，解釋了胎兒 1,25(OH)₂D 的清除增強，也限制胎盤合成的 1,25(OH)₂D 進入胎兒與母體循環，等於將母體與胎兒的維生素 D 庫分隔開來。

新生兒 The Neonate

• 出生時經胎盤鈣轉移突然停止。
• 健康足月兒的總鈣與 Ca²⁺ 由臍帶血的近 11 mg/dL 與 6 mg/dL，於 24–48 小時降至 8–9 mg/dL 與 5 mg/dL；Ca²⁺ 最低點可在 4.4–5.4 mg/dL。
• PTH 與 1,25(OH)₂D 隨之上升，在新生兒適應子宮外礦物質恆定與飲食鈣攝取時穩定血鈣。
• 早產兒腸道鈣吸收不具飽和性，可能不依賴維生素 D。
• 血清降鈣素在出生第一天急遽上升，之後仍高於成人。
• 母親端，泌乳素協助刺激泌乳乳腺表現 PTHrP；乳汁 PTHrP 濃度比血清高 10,000 倍，新生兒攝入的 PTHrP 可能對礦物質調節有重要性。
• 出生 2 週時，血鈣上升至年長兒與成人的平均值。
• 整體脈絡：孕期母體靠腸道吸收加倍來供鈣，胎盤經 PTHrP 調節的鈣幫浦將鈣送往胎兒，並以 24-羥化酶分隔母胎維生素 D 庫；出生後胎盤供應中斷，新生兒改由 PTH 與 1,25(OH)₂D 穩定血鈣，並開始適應飲食鈣攝取。這段轉換正是早發型低血鈣的生理背景，後者是正常血鈣下降的誇大版。

尿液礦物質排出

• 磷：生後第一週早產兒尿磷排出明顯高於足月兒，之後接近足月兒，可能因生後腎成熟加速。
• 鈣：第一週尿鈣低，以代償產後血鈣下降；幾天後尿鈣增加，增幅與胎齡成反比。
• 小嬰兒偏高的尿鈣／肌酸酐比（UCa/Cr）之後隨年齡穩定下降；但出生超過 2 週、哺餵母乳的早產兒，UCa/Cr 可超過 2.0。
• 這些變化可能反映許多早產兒相對缺磷：尿磷排出適應性降低、骨礦化減少，因而尿鈣相對偏高。

新生兒低血鈣 Neonatal Hypocalcemia

定義與分類 Definition and Classification

• 定義取決於胎齡與出生體重；早產兒的精確定義如同低血糖一樣特別難訂。
• 酸鹼與白蛋白正常時，總鈣與 Ca²⁺ 呈線性相關，總鈣仍可作篩檢。但生病嬰兒的生理活性部分是 Ca²⁺，因此以新鮮血檢體直接測 Ca²⁺ 可能較佳。
• 依發生時間分為早發（生後 2–3 天內）與晚發；兩者病因不同、臨床情境不同，評估與處置也應不同。

Box 83.1 重點整理

• 早發（<48 小時）：早產、周產期窘迫／窒息、糖尿病母親之嬰兒、子宮內生長遲滯。
• 晚發（第一週）：高磷負荷，可合併或不合併副甲狀腺機能低下或維生素 D 缺乏。
• 新生兒副甲狀腺機能低下症候群：副甲狀腺發育不全、DiGeorge 症候群（22q11.2 缺失）、家族性單純副甲狀腺機能低下（PTH 突變）。
• 其他內分泌與遺傳：體染色體顯性低血鈣（CaSR 活化突變）、母親副甲狀腺機能亢進續發、第 1 型自體免疫多腺體症候群、合併骨骼發育不良者（Kenny-Caffey、Sanjad-Sakati 症候群、第 II 型成骨不全）、PTH 阻抗（暫時性新生兒偽副甲狀腺機能低下）。
• 低血鎂：原發性低血鎂、第 1 型腎小管酸中毒。
• 維生素 D 生成或作用異常（低血鈣性佝僂症）：母親缺乏所致的維生素 D 缺乏、後天或遺傳性代謝異常、維生素 D 阻抗。
• 高血磷：飲食磷過多、含磷灌腸劑、橫紋肌溶解致急性腎衰竭、高血磷性腎功能不全。
• 飢餓骨症候群（hungry bones syndrome）：礦化速度超過蝕骨性骨吸收。
• 其他：代謝性或呼吸性鹼中毒、照光治療、長鏈 3-羥基醯基輔酶 A 去氫酶缺乏、胰臟炎、敗血症與敗血性休克、輪狀病毒腸胃炎、骨質石化症與其他骨骼發育不良、偽低血鈣（低白蛋白血症）。
• 藥物與治療：碳酸氫鹽、快速輸入檸檬酸血品或血漿分離術、furosemide、脂肪乳劑。

臨床表現 Clinical Presentation

• 多數低血鈣嬰兒無症狀；徵象多變，且未必與血鈣下降幅度相關。
• 鈣離子偶聯骨骼肌與心肌的興奮與收縮，因此神經肌肉興奮性增加（強直，tetany）是核心特徵：顫抖、過動，環境噪音或其他刺激誘發肌肉抽動。
• 可出現全身性或局部間代性抽搐。
• 其他新生兒強直徵象：餵食不佳、低張力、呼吸暫停、心搏過速、呼吸急促、高音調哭聲、躁動。
• 有時以呼吸道或腸胃道徵象為主。少見表現：喉痙攣致吸氣性喘鳴、支氣管痙攣致喘鳴、可能源於幽門痙攣的嘔吐（可致吐血或黑便）；腸胃道徵象有時嚴重到類似腸阻塞。
• 腕足痙攣與 Chvostek 徵象在新生兒不如年長兒或成人可靠。
• 低血鈣典型造成心電圖 QT 間期延長。

早發型新生兒低血鈣 Early Neonatal Hypocalcemia

• 發生於生後前 3 天，通常在產後 24–48 小時，是正常血鈣下降的誇大版。
• 典型情境：早產、嚴重周產期壓力或窒息、母親糖尿病、明顯子宮內生長遲滯（intrauterine growth restriction，IUGR）。
• 另有關聯：照光治療、母親副甲狀腺機能亢進、母親使用抗癲癇藥，以及醫源性因素（檸檬酸血輸注、furosemide）。

早產兒

• 生後血鈣下降更陡更快，幅度與胎齡成反比。約三分之一早產兒及多數 VLBW 嬰兒在生後前 2 天總血鈣偏低（<7.0 mg/dL）。
• Ca²⁺ 下降與總鈣下降不成比例：游離／總鈣比高於足月兒。這種 Ca²⁺「保留」可能與早產兒血清蛋白與 pH 較低有關，也解釋了早產兒常無低血鈣徵象。
• 總鈣下降的因素：奶量低、對 PTH 反應受損、低白蛋白血症（不降低 Ca²⁺）。
• 不論早產程度，新生兒副甲狀腺都能對低血鈣產生適當的 PTH 反應；極早產兒或接受心臟繞道手術的嬰兒，低血鈣刺激的 PTH 上升至少與成人檸檬酸誘發低血鈣時相當。
• PTH 阻抗在早發型低血鈣的角色不確定。曾有不一致的報告指出，對 PTH 的排磷及腎 cAMP 反應延遲數天，暗示腎臟反應可能有成熟延遲。
• 降鈣素通常在生後 12–24 小時達高峰；早產兒誇大的降鈣素上升也可能促成低血鈣。

嚴重壓力或窒息

• 常見低血鈣合併高血磷。可能機轉：組織分解增加磷負荷、腎功能不全、酸中毒；並有降鈣素反應誇大與 PTH 分泌減少。
• 低血清 Ca²⁺ 與高血鎂和缺氧缺血性腦病變的嚴重度及不良預後相關。

糖尿病母親之嬰兒（infants of diabetic mothers，IDMs）

• 至少 20%–50% 發生低血鈣。與同胎齡對照相比，生後血鈣下降更誇大，典型發生於 24–72 小時，常伴高血磷。
• 病程通常類似早產兒的早發型低血鈣，但有時多持續數天。
• 巨嬰 IDM 骨量較大、相對礦化不足，可能增加新生兒鈣需求，使血鈣下降更深更久。
• 鎂缺乏減少 PTH 生成與作用。母親糖尿使尿鎂流失，可導致母體明顯缺鎂，繼而胎兒缺鎂。
• 低血鈣與母親糖尿病的嚴重度、病程及血糖控制不佳相關。
• 因子宮胎盤功能不足而併 IUGR 與窒息的早產 IDM，必然相當低血鈣。
• 改善孕婦代謝控制可明顯減少早發型低血鈣的發生與嚴重度。
• 健康 IDM 若第一天即可開始奶類餵食，除非出現可疑徵象（如顫抖、喘鳴），不需監測血鈣。

子宮內生長遲滯

• 低血鈣發生率增加，機轉被認為是子宮胎盤功能不足致經胎盤鈣轉移減少。

晚發型新生兒低血鈣 Late Neonatal Hypocalcemia

• 發生於生後 3–5 天之後，典型在第一週末。足月兒多於早產兒，通常與母親糖尿病、產傷或窒息無關。

高磷負荷

• 歷史上與食用牛奶或高磷配方有關：高磷增加骨鈣沉積並拮抗 PTH 分泌與作用，導致低血鈣。
• 但高磷配方在美國等地廣泛使用，此症卻罕見，暗示發病嬰兒可能原本就有未被發現的腎臟排磷問題。
• 高血磷也可能源於下列因素的不同組合：腎小管排磷不成熟、循環 PTH 暫時偏低、低血鎂、母親維生素 D 攝取不足。
• 相對高的飲食磷負荷加上低 GFR 使血磷上升、血鈣相應下降。生理反應是 PTH 上升，增加尿磷排出與腎小管鈣再吸收。
• 改用低磷配方並補充鈣後血鈣常上升；數天至數週後 PTH 通常上升，嬰兒便能耐受較多飲食磷。
• 這種「暫時性副甲狀腺機能低下」的致病機轉並不明確；部分嬰兒持續或反覆無法對低血鈣產生足夠 PTH 反應，表示有部分性副甲狀腺機能低下。

母親維生素 D 缺乏

• 可造成晚發（偶爾「早發」）低血鈣，可測母親與新生兒血清 25(OH)D 確認。
• 冬季日照不足時晚發型低血鈣發生率上升，支持其角色。
• 受影響嬰兒門齒琺瑯質發育不全盛行率高，表示礦化缺陷始於懷孕第三孕期。

評估與預後提醒

• 生後 3–5 天後出現低血鈣與高血磷，應一律徹底找原因（見 Box 83.1）。此情境通常表示：(1) 副甲狀腺－腎臟軸的原發或續發失調、(2) 低血鎂，或 (3) 腎功能不全。
• 預後提醒：低血鈣或低血鎂抽搐新生兒神經預後普遍良好的觀察，可能適用於營養性病因，但較不適用於有相關疾病者；這群病人的神經預後可能更取決於原發疾病。

副甲狀腺機能低下症候群造成的低血鈣 Hypocalcemia Caused by Hypoparathyroid Syndromes

DiGeorge 症候群（DiGeorge syndrome，DGS）

• 先天性副甲狀腺機能低下是 DGS 與 CHARGE 症候群（眼缺損、心臟缺陷、後鼻孔閉鎖、生長發育遲緩、生殖器發育不全、耳部異常／耳聾）的常見特徵。
• 機轉：神經嵴細胞未能遷移至第三、第四咽囊。
• 完整表現：副甲狀腺機能低下性低血鈣、胸腺發育不全合併 T 細胞免疫缺陷、圓錐動脈幹心臟缺陷、顎咽閉鎖不全、顏面異常、神經行為與精神特徵。
• DGS、顎心面（Shprintzen）症候群與圓錐動脈幹顏面異常（Takao）症候群常源於同一染色體區域的連續基因缺失。
• 遺傳：多數病人有 22q11.2 區域共通的 1.5–3 Mb 缺失（單體或部分單體），但此區域具分子異質性與重排；缺失大小與表現型無關。TBX1 單倍不足可能造成大部分特徵，有研究顯示 TBX1 點突變病人呈現所有主要表現型。另有較罕見的細胞遺傳異常，暗示多種分子缺陷都能干擾顱神經嵴細胞遷移。
• 檢驗：22q11 探針的螢光原位雜交（FISH）偵測率高於高解析 G 帶核型；最敏感且首選的是陣列比較基因體雜交（array-comparative genomic hybridization）。
• 流行病學：估計每 4000 活產 1 例。散發或呈不完全外顯的體染色體顯性遺傳；散發性缺失多於親代傳遞。同一家族成員表現可不同。
• 臨床：常在第一週以低血鈣性強直或抽搐表現。顱顏特徵：小下巴後縮、下頷發育不全、黏膜下裂顎、低位異常耳廓、內眥距寬合併短瞼裂、短人中、相對小的嘴。
• 出現心臟流出道或主動脈弓異常（尤其肺動脈閉鎖／法洛氏四重症、B 型主動脈弓中斷、動脈幹、主動脈弓側性異常、頭臂血管分支異常）時，即使無其他特徵也應做基因檢查。
• 應篩檢 DGS 嬰兒的父母是否帶因；這些新生兒需密切預先監測低血鈣的出現。
• 常見陷阱：相對正常血鈣時測得正常 PTH 不能排除 DGS；胸部 X 光沒有胸腺影也不是可靠指標。
• 副甲狀腺機能低下可能在幼兒期前緩解，但 PTH 儲備可能仍不足以抵抗低血鈣壓力。

合併骨骼發育不良

• Kenny-Caffey 症候群：罕見骨硬化性骨骼發育不良，伴低血鈣與眼部異常。有體染色體隱性與顯性型，也與 CATCH 22 微缺失相關。特徵：IUGR、暫時性新生兒副甲狀腺機能低下、身材矮小、巨頭、囟門閉合延遲、顏面異常、管狀骨皮質增厚。
• 顯性型臨床上以無發展遲緩區別，由 FAM111A 異型合子突變造成。
• 隱性型與副甲狀腺機能低下－發展遲緩－畸形（hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism，HRD）症候群（Sanjad-Sakati 症候群）為同一疾病。HRD 極罕見，特徵為先天性副甲狀腺機能低下、生長遲緩、特殊面容（深眼窩、鼻樑塌陷、鳥喙鼻、長人中、薄上唇、大而軟的耳垂）、手足小、骨骼缺陷與發展遲緩。基因座位於 1q42–q43，TBCE 突變。
• 第 II 型成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）：副甲狀腺出血（parathyroid apoplexy）常見，可能促成早期死亡。

粒線體症候群

• Pearson 骨髓－胰臟症候群：胰臟功能異常、鐵芽球性貧血、嗜中性球低下、血小板低下，於嬰兒期表現。
• Kearns-Sayre 症候群：腦肌病變、眼肌麻痺、色素性視網膜炎、心臟傳導阻滯，於兒童期表現。

Barakat 症候群（HDR）

• 即副甲狀腺機能低下、感音神經性耳聾與腎發育不良症候群，體染色體顯性；基因座 10p14–15，GATA3 突變。GATA3 轉錄因子在副甲狀腺、胸腺、腎、內耳與中樞神經發育中表現。
• 表現型差異大：副甲狀腺機能低下可無症狀、嬰兒期後緩解，或嚴重且持續至成年。
• 腎臟受累外顯率最低：60% 有腎臟病，僅 9% 進展至末期腎病。

第 1 型自體免疫多腺體症候群（APS 1）

• 副甲狀腺很少成為自體免疫標的，APS 1（自體免疫多內分泌病變－念珠菌症－外胚層失養症）是例外。
• 罕見體染色體隱性疾病，因 AIRE 突變，特徵為副甲狀腺機能低下、腎上腺功能不全與慢性皮膚黏膜念珠菌症。
• 出現順序：念珠菌症通常最早，多在 5 歲前；副甲狀腺機能低下其次，通常在 10 歲前，且多先於腎上腺功能低下。
• 病人常逐漸出現慢性肝炎、吸收不良、幼年型惡性貧血、禿髮與原發性性腺功能低下。

單純先天性副甲狀腺機能低下

• 源於單純副甲狀腺發育不全，或 PTH 合成、分泌缺陷。PTH 低或測不到，但無先天畸形或發育缺陷、DGS 基因座缺失、念珠菌症或自體免疫多腺體衰竭、抗內分泌抗體。
• 副甲狀腺發育不全：已知兩種影響胚胎發育的突變。最常見為 6p23–24 的 GCM2 失去功能突變，可為體染色體隱性或顯性；X 連鎖隱性型由 SOX3 造成。
• PTH 基因：位於 11p15.3–p15.1，產生 preproPTH，經兩次切割成為活性分子；已有多種體染色體顯性與隱性突變報告。

體染色體顯性低血鈣（autosomal dominant hypocalcemia，ADH）

• PTH 分泌受損歸因於 CaSR 與 GNA11 獲得功能突變，分別造成 ADH1 與 ADH2。
• CaSR 位於 3q13.3–q21，編碼表現於副甲狀腺主細胞與腎小管的細胞表面蛋白。活化使受體對 ECF Ca²⁺ 更敏感，抑制 PTH 分泌與皮質粗上行枝鈣再吸收。副甲狀腺與腎臟的 calcistat 被下調，因此低血鈣不會引發正常的代償。
• GNA11 位於 19p13，編碼與 CaSR 偶聯、活化細胞內路徑的 Gα11；推測機轉類似，對 ECF Ca²⁺ 的敏感度增加而 PTH 分泌減少。
• 與 ADH1 相比，ADH2 以身材矮小與沒有高尿鈣為特徵。
• 多數病人無症狀；兒童在壓力期（如發燒）可出現抽搐與神經肌肉躁動。血鈣通常 6–8 mg/dL（1.5–2.0 mmol/L），PTH 正常或僅略低。
• 家族性與新生（de novo）突變皆有報告，因此嬰兒單純副甲狀腺機能低下的檢查應考慮 CaSR 突變分析，尤其低血鈣卻有不適當正常尿鈣（相對高尿鈣）時。
• 即使血鈣仍低於正常，也可能出現高尿鈣與腎鈣化。區分 ADH1 與單純副甲狀腺機能低下很重要：ADH1 在鈣與維生素 D 治療中可發生腎鈣化與腎功能受損，需密切監測尿鈣以調整 1,25(OH)₂D 類似物。

偽副甲狀腺機能低下（pseudohypoparathyroidism）

• 異質性疾病群，通常體染色體顯性遺傳，因周邊組織 PTH 阻抗而有低血鈣、高血磷、PTH 上升。PTH/PTHrP 受體缺失在胚胎或周產期致死。
• 多數最後診斷 PTH 阻抗症候群者，出生第一個月通常無低血鈣，但偶有暫時性新生兒偽副甲狀腺機能低下報告。

母親副甲狀腺機能亢進相關的新生兒低血鈣 Neonatal Hypocalcemia Associated With Maternal Hyperparathyroidism

• 機轉：母體血鈣高促進經胎盤鈣運輸，胎兒高血鈣超過第三孕期正常的中度上升，抑制胎兒 PTH；受抑制的副甲狀腺在產後無法維持血鈣。
• 部分嬰兒的低血鎂原因不確定，可能是：(1) 母親副甲狀腺機能亢進併發的鎂耗竭；(2) 暫時性新生兒副甲狀腺機能低下；(3) 暫時性副甲狀腺機能低下或高磷飲食引起的高血磷。
• 時程：生後前 3 週可見神經肌肉躁動；偶爾更晚，當 PTH 儲備有限與潛在機能低下在壓力下或隨時間顯現時。
• 數據：血鈣通常 5.0–7.5 mg/dL，血磷常大於 8.0 mg/dL。
• 高磷飲食或母親維生素 D 缺乏可能加重；部分個案徵象嚴重，對數週補鈣治療也有阻抗。
• 懷疑時應檢驗母親血鈣與血磷。嬰兒低血鈣性強直可能讓無症狀母親因此確診。
• 母親血鈣落在正常上限也可能造成假性安心，若檢體採於孕期，因孕期血鈣本應下降。

低血鎂相關疾病 Hypomagnesemia

低血鎂造成低血鈣的方式有二：干擾副甲狀腺細胞 CaSR 媒介的 PTH 釋放，以及鈍化末梢器官對 PTH 的反應。

低血鎂合併續發性低血鈣（HOMG1）

• 可在生後最初幾週表現為持續低血鈣、強直與抽搐，抗癲癇藥或鈣治療皆無法控制。延遲診斷可致永久神經損傷。
• 罕見體染色體隱性疾病：腸道吸收鎂缺陷合併腎臟漏鎂。低血鈣是嚴重缺鎂造成副甲狀腺衰竭與 PTH 阻抗的結果。
• 由 TRPM6 突變造成，此基因屬暫態受體電位通道家族，表現於腸上皮與腎小管。
• 治療：立即給鎂（通常靜脈），之後高劑量口服鎂。

原發性腎性低血鎂

• 包括 3q27 的 paracellin 1 突變所致體染色體隱性家族性低血鎂合併高尿鈣與腎鈣化，以及基因異質的體染色體顯性單純腎性失鎂。
• 初始症狀可含：反覆泌尿道感染、多尿多喝、中度代謝性酸中毒伴不適當高尿 pH、肌肉無力、持續強直、生長遲滯、感音神經性聽損、遠端腎小管酸中毒。
• 所有病人都有高尿鈣與腎鈣化，50% 的個案通常在生命的第二個十年需要腎臟替代治療。遠端酸化缺陷可能續發於髓質間質腎病變。
• 血鎂常低於 0.8 mg/dL（正常 1.6–2.8 mg/dL）。高劑量腸道鎂可提高血清 PTH、血鈣與腎磷清除率；腎移植可使血鎂與尿鈣正常化。

暫時性低血鎂

• 新生兒常與低血鈣同時出現，較少見血鈣正常者。下降幅度通常較輕（0.8–1.4 mg/dL）。
• 許多嬰兒在補鈣使血鈣正常後，血鎂自行上升；另一些則對鈣反應差，給鎂鹽後血鈣與血鎂都上升。

續發性低血鎂

• 腎性失鎂可源於藥物（環利尿劑、胺基糖苷類、amphotericin B）或泌尿道阻塞，也可見於急性腎衰竭利尿期。
• 可能被誤認為新生兒副甲狀腺機能低下（因強直與低血鈣），或 Bartter 症候群（低血鉀性鹼中毒合併高尿鈣，因續發性鉀流失）。上述情境出現低血鎂時應提高警覺。
• 血鎂低而尿鎂排出不適當偏高可確診腎性失鎂。
• 低血鉀是鎂耗竭的常見檢驗特徵；單獨補鉀通常無效，須同時給鎂。

第 1 型遠端腎小管酸中毒（RTA1）

• 特徵：低血鈣、高尿鈣、不同程度低血鎂、高血氯、低血清碳酸氫根，尿比重與尿 pH 固定（約 5.0）。
• 礦物質排泄缺陷造成腎鈣化與代謝性骨病。
• 有時在嬰兒早期表現，低血鈣可先於腎小管酸中毒出現。

維生素 D 異常造成的低血鈣 Hypocalcemia Resulting From Vitamin D Disorders

• 年長兒與成人的維生素 D 攝取或代謝異常很少以單純低血鈣表現，多為佝僂症或骨軟化症；小嬰兒則可能在佝僂特徵明顯前就出現低血鈣性強直。
• 代謝異常分三大類：維生素 D 缺乏、後天或遺傳性代謝異常、對維生素 D 作用的阻抗。
• 母親維生素 D 缺乏是新生兒維生素 D 缺乏表現為低血鈣的主要風險因子。在乳製品等食品強化維生素 D 的國家已較少見，但在開發中國家仍是育齡婦女及其嬰兒常見且嚴重的問題。
• 高風險族群：來自中東或南亞、穿著傳統遮蔽服飾、飲食維生素 D 不足或深色皮膚的女性移民，尤其孕期；奶素母親哺餵的嬰兒也易發生早發性低血鈣性佝僂症。
• 預防營養性佝僂症：嬰兒每日 400 IU；母親在孕期與哺乳期每日 400 IU，若到第三孕期才開始補充則每日 1000 IU。
• 脂溶性維生素 D 的吸收需要正常的外分泌胰臟、膽道與腸黏膜，因此有吸收不良症候群的孕婦很可能缺乏。
• 抗癲癇藥（如 phenobarbital、diphenylhydantoin）增加肝臟分解 25(OH)D，可誘發母胎維生素 D 缺乏；服藥孕婦應補充維生素 D 800–1000 IU/day。

磷誘發的低血鈣 Phosphate-Induced Hypocalcemia

• 磷使鈣直接沉澱於骨或軟組織，並抑制骨吸收、阻斷腎臟合成 1,25(OH)₂D。
• 相關情況：磷攝取過多、橫紋肌溶解致急性腎衰竭、高血磷性腎功能不全。
• 含磷灌腸劑可造成大量磷吸收，對嬰兒具危險性且屬禁忌。
• 慢性腎衰竭是續發性副甲狀腺機能亢進的主因；礦物質代謝異常者常見低血鈣、高血磷與 calcitriol 缺乏，尿毒狀態下副甲狀腺變得增生。
• 纖維母細胞生長因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF23）：骨源荷爾蒙，調節全身磷恆定與維生素 D 代謝，抑制腎小管磷再吸收，且不依賴 PTH。

其他原因 Other Causes of Neonatal Hypocalcemia

• 只要骨礦化速度明顯超過蝕骨性骨吸收，就可能低血鈣，例如對佝僂症或副甲狀腺機能低下嬰兒過度補充維生素 D。
• 胰臟炎：胰脂肪酶作用於後腹膜與網膜脂肪釋出游離脂肪酸（free fatty acids，FFAs），強力螯合鈣並將其移出 ECF；也可能釋出胰臟降鈣因子，造成低血鈣與強直。
• 敗血症重症：常見低血鈣，被認為與副甲狀腺抑制、維生素 D 活化失敗及鈣螯合有關。
• 長鏈 3-羥基醯基輔酶 A 去氫酶缺乏、嚴重輪狀病毒腸胃炎：可伴新生兒或嬰兒低血鈣與抽搐。
• 嬰兒骨質石化症：低血鈣性顫抖或抽搐可為初始表現，可能因蝕骨細胞無法吸收未成熟骨。及早辨識可及早轉介骨髓或造血幹細胞移植。

治療引發的低血鈣

• 碳酸氫鹽及任何代謝性或呼吸性鹼化：降低 Ca²⁺ 與骨轉換。
• 快速輸血或血漿分離術：鈣與輸入的檸檬酸形成複合物，Ca²⁺ 下降。
• ECMO 啟動：與迴路預充液組成及急性檸檬酸負荷有關，可致血行動力不穩定。
• 大劑量含 EDTA 顯影劑：有造成低血鈣的報告。
• Furosemide：原文述及促進尿鈣排出與腎結石。
• 照光治療：可伴輕度低血鈣，歸因於褪黑激素分泌減少，進而加強糖皮質素對骨代謝的作用。
• 脂肪乳劑：提高 FFAs，與鈣形成不溶性複合物。
• 多數影響為暫時性，停止治療後血鈣恢復；主要例外是積極且長期的 furosemide，可致骨去礦化與腎功能異常。

低血鈣的處置 Management of Hypocalcemia

治療決策

• 是否治療取決於低血鈣嚴重度與臨床徵象，並須權衡補鈣的併發症與可能益處。
• 無症狀、且未因其他原因生病的低血鈣早產兒，可能不需要特定治療；早發型低血鈣應在第 3 天前緩解。
• 部分臨床醫師在早產兒血鈣降至 6.0–6.5 mg/dL 或 Ca²⁺ 降至 2.5–3.0 mg/dL 時開始治療。
• 有人主張所有超低出生體重（extremely low birthweight，ELBW）嬰兒於生後 24 小時內開始預防性鈣輸注或含鈣靜脈營養。
• 藥理劑量維生素 D 在預防或治療中沒有角色。
• 有心血管功能受損（如嚴重呼吸窘迫、肺高壓、窒息、敗血症），或需要具心毒性藥物或升壓支持的新生兒，監測血中 Ca²⁺ 特別有助於預防明顯低血鈣。

靜脈補鈣原則

• 治療主軸是靜脈（IV）鈣鹽。首選葡萄糖酸鈣（calcium gluconate），優於氯化鈣（足量時造成高血氯性酸中毒）或乳酸鈣。
• 10% 葡萄糖酸鈣每 mL 含 9.4 mg 元素鈣。
• 持續輸注元素鈣約 45–75 mg/kg/day，通常可使血鈣維持上升（7–8 mg/dL）。
• 推注（bolus）具危險性且效果短暫，應保留給低血鈣性強直與抽搐。

低血鈣危象 Hypocalcemic Crisis

• 急性低血鈣屬急症。抽搐或強直時，葡萄糖酸鈣 100–200 mg/kg，於 5–10 分鐘內給予；若無反應可在 10 分鐘後重複。
• 不可快速靜注，因高血鈣可能影響心臟傳導；監測心電圖 QT 間期有助於引導治療。
• 替代方案：氯化鈣 20 mg/kg。
• 必要時靜脈鈣可在 24 小時內重複 3 或 4 次，以控制急性症狀。短期治療後，將維持量葡萄糖酸鈣加入靜脈輸液。
• 須仔細觀察嬰兒與輸注部位；出現心搏過緩或達到預期臨床效果時停止輸注。
• 輸注期間須頻繁監測血鈣；鈣不可與含磷或碳酸氫根的輸液混合，以免沉澱。

非緊急治療 Nonemergency Treatment

• 急性症狀控制後，視需要持續補鈣，使血鈣維持在 7.0 mg/dL 以上。目標部分取決於血清總蛋白，尤其白蛋白；低白蛋白嬰兒的總鈣本來就較低。
• IV 或口服鈣應持續到血鈣穩定。
• 高血磷時優先採較低劑量範圍。
• 口服葡萄糖酸鈣對小嬰兒耐受較佳；葡庚糖酸鈣（calcium glubionate）的高糖分與滲透壓可能引起腸胃刺激或腹瀉。

晚發型低血鈣的飲食處置

• 飲食因素與副甲狀腺機能低下在晚發型低血鈣的致病中很重要，因此常以降低磷負荷、將餵食鈣磷比提高至 4:1 為目標。
• 可用低磷餵食，如母乳或 Similac PM 60/40（Abbott Nutrition），並合併補鈣；這些措施抑制腸道吸收磷。磷結合劑通常不需要。
• 血鈣與血磷至少每週監測 1–2 次，數週後逐步停止補鈣。

補鎂 Magnesium Administration

• 低血鎂促成低血鈣時，應給鎂鹽。可肌肉注射 50% 硫酸鎂（50% MgSO₄·7H₂O 含鎂 4 mEq/mL）。
• 建議 50% 硫酸鎂肌肉或靜脈劑量 25–50 mg/kg。
• 靜脈輸注須緩慢並有心電圖監測，偵測心律異常，包括房室傳導時間延長及竇房或房室傳導阻滯。
• 依臨床與血鎂反應，每 12–24 小時可重複。
• 許多暫時性低血鎂嬰兒打 1–2 劑即有足夠反應；原發性低血鎂屬永久性失鎂，可能需終生補鎂。

維生素 D 治療 Vitamin D Treatment

• 腸道吸收正常、發生晚發型低血鈣合併維生素 D 缺乏性佝僂症者，口服維生素 D 1000–2000 IU/day，通常 4 週內有反應。
• 這些嬰兒應至少給元素鈣 40 mg/kg/day 以預防低血鈣，因為補充維生素 D 後未礦化類骨質可能大量攝取鈣（飢餓骨症候群）。
• 所有副甲狀腺機能低下狀態、腎衰竭或維生素 D 依賴性佝僂症，PTH 依賴的腎臟 1,25(OH)₂D 生成皆不足，應給不需腎 1α-羥化的代謝物。
• Calcitriol（1,25(OH)₂D）：通常由 0.25–1 μg，每日 1 至 2 次開始；劑量可每 2–4 週調整。
• 多數副甲狀腺機能低下病人需終生補鈣與維生素 D。
• 治療目標：緩解症狀，使血鈣維持在低正常範圍（如 8.0–8.5 mg/dL［2.0–2.1 mmol/L］），以預防高尿鈣與腎鈣化。
• 監測：開始治療 2 週內以尿鈣／肌酸酐比評估尿鈣，反映治療效果與腎鈣化風險。年長兒 ≥0.2 mg/mg 通常定義為高尿鈣，但嬰兒依年齡的第 95 百分位可高達 0.7 mg/mg。建議定期腎臟超音波偵測腎鈣化。
• 低血鈣病人須知道，影響鈣吸收的併發疾病期間應更頻繁監測血鈣，以預防低血鈣或嚴重高血鈣。

重組副甲狀腺素類似物 Recombinant Parathyroid Hormone Analogue

• 研究提示皮下注射重組 PTH 可作為副甲狀腺機能低下的替代治療，但有不少挑戰，尤其血鈣波動；需進一步研究評估長期影響。

新生兒高血鈣 Neonatal Hypercalcemia

定義與臨床表現 Definition and Clinical Features

• 多尿機轉：腎濃縮能力受損，形成腎性尿崩症。可能部分因亨利氏環氯化鈉再吸收受抑制，破壞濃縮所需的滲透梯度，以及集尿管抗利尿激素媒介的水通透性下降。
• 通常無相關理學檢查發現，除非有基因症候群畸形或 SFN。
• 可見高血壓，最可能源於高血鈣致血管收縮及可能對兒茶酚胺的影響。
• 心電圖可見 QT 間期縮短。
• 慢性高血鈣：多種組織器官鈣化，包括腎、皮膚、皮下組織、心臟（瓣膜、動脈、肌肉）、肺、腦與胃黏膜。未治療時也可見腎鈣化、腎結石、纖維性囊狀骨炎（osteitis fibrosa cystica，因蝕骨吸收增加，骨量流失、由纖維組織取代並形成囊狀病灶）。
• 嬰兒慢性高血鈣最明顯的臨床表現是生長不良與生長遲滯。
• 血鈣正常時由 PTH、CaSR、降鈣素與維生素 D 代謝物交互調控腸腎鈣吸收；此系統被破壞即可能高血鈣。病因可依 PTH、CaSR、攝取或其他原因分類。

Box 83.2 重點整理

• 副甲狀腺機能亢進：CaSR 突變（新生兒嚴重副甲狀腺機能亢進、FHH）、母親低血鈣、第 II 型黏脂質症。
• 醫源性：低血磷、維生素 D 中毒、鈣補充過量、維生素 A 過多、體外生命支持。
• 合併骨骼發育不良：嬰兒型低磷酸酯酶症、Jansen 幹骺端軟骨發育不良（PTH/PTHrP 受體活化突變）。
• 其他：Williams 症候群、特發性嬰兒高血鈣、皮下脂肪壞死、藍尿布症候群、腫瘤相關高血鈣（分泌 PTHrP）、先天性乳糖酶缺乏、先天性蔗糖酶－異麥芽糖酶缺乏、不動。

CaSR 突變相關的新生兒副甲狀腺機能亢進症候群 Neonatal Hyperparathyroid Syndromes Associated With CaSR Mutations

• CaSR 不活化突變形成疾病譜，從新生兒嚴重副甲狀腺機能亢進（neonatal severe hyperparathyroidism，NSHPT）到輕微的 FHH。
• 鈣的劑量反應曲線右移，CaSR 設定點升高，導致血鈣偏高、PTH 上升或不適當正常。
• 尿鈣／肌酸酐清除率比通常 <0.01（灰色地帶 0.011–0.019）；常有高血鈣家族史，但也可能是新生突變。
• FHH 通常為異型合子、NSHPT 為同型合子；但也有輕微同型合子呈 FHH、嚴重異型合子較像 NSHPT 的個案。

家族性低尿鈣高血鈣症（FHH）

• 體染色體顯性：輕度高血鈣、腎鈣排出低、PTH 正常或輕度上升。
• 通常無症狀，血磷、血鎂、維生素 D 與骨密度正常；併維生素 D 缺乏時表現可被掩蓋。

• FHH 除非有高血鈣症狀或併發症，一般不需治療。
• 副甲狀腺可正常或增生，手術切除通常無幫助。
• 基因檢測對處置與遺傳諮詢很有用，因為帶 CaSR 突變的父母可能生下 NSHPT 孩子。

新生兒嚴重副甲狀腺機能亢進（NSHPT）

• 罕見體染色體隱性、危及生命：PTH、血鈣、血鎂上升，尿鈣相對低，但部分有高尿鈣。
• 於生後 6 個月內診斷；嚴重型以危重新生兒表現，有餵食不佳、脫水、嗜睡、呼吸窘迫。
• 呼吸窘迫可源於低張力、肋廓變形與多處骨折。高 PTH 可致去礦化、骨折與佝僂症。
• CASR 同型合子突變通常較嚴重，遺傳自 FHH 父母；異型合子可能血鈣較低，可遺傳自單親或為新生突變。
• 典型有增大增生的副甲狀腺，需手術切除；術前須先以藥物控制高血鈣。
• 術前內科處置：含鈉輸液與利尿劑誘導鈉利尿，進而增加尿鈣排出；雙磷酸鹽與擬鈣劑也可降血鈣。個案報告成功使用 pamidronate 0.5–1 mg/kg 與 cinacalcet 0.4–2 mg/kg/day，等待全副甲狀腺切除。

與 CaSR 突變無關的新生兒副甲狀腺機能亢進 Neonatal Hyperparathyroidism Not Associated With CaSR Mutations

• 其他遺傳型：多發性內分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）1、MEN 2A、副甲狀腺機能亢進－下頷腫瘤症候群，通常較晚才表現。
• 體染色體顯性家族性高血鈣相關抑癌基因：MEN1、HRPT2（CDC73）、CDKN1B、APC、SFRPs、GSK3β、RASSF1A、HIC1、RIZ1、WT1。
• 相關原致癌基因：CCND1/PRAD1、MEN2 的 RET、ZFX、CTNNB1、EZH2。
• 母親低血鈣致續發性新生兒副甲狀腺機能亢進：胎盤鈣運輸減少、胎兒低血鈣，繼而副甲狀腺增生。屬暫時性，通常在生後數週內緩解。高血鈣與低血磷不一定出現，但 PTH 上升造成的骨骼變化常見。
• 第 II 型黏脂質症：PTH 上升、血鈣正常、骨骼變化，補充維生素 D 與鈣可緩解。推測與胎盤異常致經胎盤鈣運輸減少有關。
• Jansen 幹骺端軟骨發育不良：具副甲狀腺機能亢進特徵，但 PTH 低。PTHR1 突變造成不依賴配體的持續活化，儘管血清 PTH 低仍高血鈣。X 光見幹骺端不規則與佝僂樣變化；其他特徵為短肢侏儒合併生後生長遲滯、眼距過寬、下頷發育不全。

Williams 症候群與特發性嬰兒高血鈣 Williams Syndrome and Idiopathic Infantile Hypercalcemia

Williams 症候群（Williams syndrome，WS；Williams-Beuren 症候群）

• 遺傳：7q11.23 的 Williams-Beuren 症候群關鍵區（WBSCR）缺失，涵蓋彈性蛋白基因（ELN）；可用 FISH 或缺失／重複檢測偵測。通常為新生突變，也可呈體染色體顯性傳遞。
• 顏面：額頭寬、星狀虹膜、短鼻、鼻尖寬、顴部扁平、長人中、寬嘴、小下巴、大耳垂。
• 全身：輕度智能障礙、外向社交性格、身材矮小、低張力、關節過度伸展。
• 心血管：彈性蛋白動脈病變、周邊肺動脈狹窄、主動脈瓣上狹窄、高血壓。
• 內分泌：高血鈣、甲狀腺功能低下、性早熟。
• 嬰兒期：也可有腹股溝疝氣或臍疝氣、低張力、餵食不佳、生長遲滯、發展遲緩、直腸脫垂。
• 鈣異常：約 30% 有高尿鈣，15%–45% 有特發性高血鈣。高血鈣見於嬰兒期，典型在 2–4 歲緩解，少數可持續到成年。
• 原因尚未完全清楚，一般認為是腸道鈣吸收增加。PTH 正常或偏低，維生素 D 代謝沒有一致的型態能解釋此異常。
• 高尿鈣相對常見，也有腎鈣化報告，因此嬰兒期應及早篩檢高血鈣與高尿鈣。
• 鈣異常程度從輕到重，可造成脫水、躁動、嘔吐、便秘與肌肉痙攣。
• 檢查：有高血鈣時，應查血尿素氮、肌酸酐、25(OH)D、1,25(OH)₂D、PTH 與尿鈣／肌酸酐比；有高尿鈣時，須追蹤腎臟超音波評估腎鈣化。
• 治療：限制鈣與維生素 D 攝取並增加水分，直到情況緩解；較嚴重者也曾以短期降鈣素、糖皮質素與 pamidronate 治療。

特發性嬰兒高血鈣（idiopathic infantile hypercalcemia，IIH）

• 部分嬰兒有類似 WS 的鈣異常，可表現為生長遲滯、脫水、腎鈣化；生化為高血鈣、高尿鈣、PTH 受抑制。腎鈣沉積異常使腎結石與腎鈣化風險升高。
• 沒有 WS 的臨床特徵或基因缺失，可經基因檢測區分。
• 高血鈣可在生後數年內緩解，也可能持續至成年；治療與 WS 兒童相似。
• 病因多年不明，現已找到兩個致病基因，據此分為兩型。所有疑似 IIH 者都應做分子檢測。

皮下脂肪壞死相關的新生兒高血鈣 Neonatal Hypercalcemia Associated With Subcutaneous Fat Necrosis

臨床與病理

• SFN 是發生於足月或過期產兒的脂層炎（panniculitis）。
• 病灶：紅至紫紅色、硬結的皮下結節與斑塊，出現於生後數天（平均 4 天），常見於背部、頭部與手臂。初期可能疼痛，生後數月內消退。
• 切片：皮下肉芽腫性壞死，脂肪細胞與巨細胞內有結晶樣結構。
• 嬰兒風險因子：產傷、窒息、胎便吸入、感染、皮膚創傷。
• 母親風險因子可能包括：妊娠糖尿病、子癇前症、孕期使用古柯鹼或鈣離子阻斷劑、高血栓風險。
• SFN 也被認為是神經保護性低溫治療的併發症，病灶出現在接觸冷卻毯的部位。

併發症與時程

• 併發症：輕至重度高血鈣、血脂異常、低血糖、血小板低下、貧血、嗜酸性球增多。
• 通常無症狀；有症狀時多與高血鈣有關：躁動、嘔吐、多尿、體重增加不佳、低張力、高血壓、抽搐、腎鈣化、腎功能異常。部分個案血鈣很高仍無症狀。
• 高血鈣可能在分娩後 1–2 個月才出現，因此應定期監測血鈣。
• 多數高血鈣在皮膚病灶出現後 28 天內發生；少數可早於病灶，或晚於病灶出現 70 天以上。
• 多數在生後 3 個月內緩解，部分持續更久。
• 高尿鈣常見；腎鈣化可持續到幼兒期，但似乎不造成不良腎臟預後。

可能機轉（尚未完全了解）

• 浸潤壞死脂肪的活化巨噬細胞不受控地製造 1,25(OH)₂D，增加腸鈣吸收。
• PTH 與前列腺素 E 上升，增加骨吸收。
• 鈣由消退中的病灶動員釋出。
• 早期腎損傷使腎臟鈣清除下降。
• 新生兒皮膚飽和／不飽和脂肪比較高，低體溫時發生結晶，身體降溫可能因此促成發病。

篩檢與治療

• 建議篩檢：診斷病灶時，以及病灶消退後第 30、45、60 天；若出現高血鈣症狀則隨時檢查。
• 治療：補水、furosemide、低鈣／低維生素 D 飲食。SFN 對糖皮質素反應極佳；嚴重難治者也曾使用雙磷酸鹽。

醫源性高血鈣 Hypercalcemia Due to Iatrogenic Causes

• 可源於鈣或維生素 D 攝取過多，或磷攝取過少。
• 磷耗竭：最常見於餵未補充母乳（磷含量低）或靜脈營養磷不足的 VLBW 嬰兒。生長中的新生兒細胞大量消耗磷，供應不足時經骨吸收釋磷，同時釋出鈣；可伴鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）偏高。低血磷也刺激腎臟產生 1,25(OH)₂D，增加腸鈣吸收。對高風險嬰兒預先監測血鈣與血磷可預防。
• 維生素 D 過量：來源包括配製不當的配方、飲用強化維生素 D 的牛奶或補充劑過量。停用後嬰兒即有反應；這類事件促成早產兒營養品的維生素重新配方。檢驗典型為 25(OH)D 上升、1,25(OH)₂D 不上升、血清 PTH 受抑制。
• 維生素 A 過多：與腎衰竭或大量攝取有關。推測維生素 A 抑制造骨細胞、刺激蝕骨細胞，增加骨轉換。
• 體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）：有高血鈣報告，機轉不明。曾報告高 PTH，但似乎與鈣及維生素 D 濃度相關性不佳。高血鈣與較高死亡率及較長 ECLS 時間相關。

其他原因 Other Causes of Neonatal Hypercalcemia

• 腫瘤相關：新生兒極罕見；先天性中胚層腎瘤與嬰兒期高血鈣有關，可能因腫瘤分泌 PTHrP。
• 先天性乳糖酶缺乏與蔗糖酶－異麥芽糖酶缺乏：伴持續腹瀉與生長遲滯；高血鈣可能源於迴腸鈣吸收增加，及代謝性酸中毒促使骨鈣釋出。
• 不動（immobility）：骨轉換增加造成高血鈣。
• 藍尿布症候群（blue diaper syndrome）：罕見家族性疾病，高血鈣與腎鈣化伴腸道色胺酸運輸缺陷。細菌分解色胺酸產生過量吲哚，於肝臟轉為靛苷（indican），在尿中氧化結合形成不溶於水的靛藍（indigotin），使尿布呈藍色。臨床病程有生長遲滯、反覆不明發燒、感染、明顯躁動與便秘。
• 低磷酸酯酶症（hypophosphatasia）：罕見體染色體隱性疾病，組織非特異性 ALP 基因 TNSALP 失去功能，ALP 極低。依診斷年齡現分六型：周產期（致死）、周產期良性、嬰兒、兒童、成人與牙型。早發嚴重型的主要特徵為呼吸併發症、顱內壓上升、廣泛礦化不足、佝僂症與高血鈣。近年發展的酵素替代療法 asfotase alfa 改善了症狀與預後。

高血鈣的治療 Treatment of Hypercalcemia

• 依病因與嚴重度而定。輕至中度時，限制鈣與維生素 D 可能已足夠；嚴重時需進一步處置。
• 補水：以生理食鹽水誘導鈉利尿、增加尿鈣排出。
• 達到足夠補水與尿量後，才加環利尿劑。

新生兒血鎂異常 Neonatal Disorders of Serum Magnesium

高血鎂的病因 Causes of Hypermagnesemia

• 通常來自母親使用硫酸鎂，或生後給予過量含鎂製品。
• 生後來源包括：靜脈營養液中的鎂超過清除能力、含氫氧化鎂制酸劑（如 milk of magnesia）、用藥錯誤。

臨床表現 Clinical Features

• 機轉：鎂抑制神經肌肉接合處乙醯膽鹼釋放，輕者低張力，重者癱瘓。
• 輕至中度：中樞神經抑制（嗜睡、低張力、吸吮差）、反射低下、低血壓。
• 重度：肌肉癱瘓、換氣不足、呼吸抑制、昏迷、心律不整、完全性心臟傳導阻滯、心搏停止。
• 心臟：高血鎂降低心肌電傳導，可見 PR、QRS、QT 間期延長，心室內傳導缺陷，心搏過緩與尖 T 波。
• 腸胃：原文提及腸蠕動增加的影響，可見液體分泌增加與電解質異常，但也有胎便延遲排出的報告。
• 高濃度鎂抑制 PTH，也可能出現低血鈣。

治療 Treatment

• 以支持性治療為主，鎂終將由腎臟清除。
• 停止所有口服或靜脈鎂來源。
• 定期監測心臟、呼吸與電解質異常，並對症處理。
• 延後餵食，直到腸道功能恢復正常。
• 鈣是鎂的拮抗劑，嚴重有症狀時鈣輸注可能有幫助。
• 無尿且危及生命時，可考慮血液透析。

新生兒與嬰兒的代謝性骨病 Metabolic Bone Disease in Newborns and Infants

代謝性骨病的特徵是骨的礦物質含量與蛋白基質減少，常伴佝僂樣變化。早產兒特別常見，又稱早產兒骨質缺乏與佝僂症。

Box 83.3 重點整理

• 磷缺乏：早產兒骨病、X 連鎖低血磷性佝僂症、Fanconi 症候群、制酸劑（氫氧化鋁）骨病、腫瘤（含血管瘤）相關佝僂症。
• 鈣缺乏：早產兒骨病、離乳後飲食鈣不足、全靜脈營養液鈣不足。
• 維生素 D 缺乏：母親缺乏（先天性佝僂症）、飲食攝取不足、日照不足合併飲食不足。
• 維生素 D 吸收不良：肝病（脂肪瀉）、短腸症候群、胰臟功能不全。
• 維生素 D 代謝缺陷：25-羥化缺陷、1α-羥化酶缺乏、腎功能不全（腎性骨失養症）、抗癲癇藥（25(OH)D 代謝增加）。
• 受體缺陷：遺傳性維生素 D 阻抗。
• 遺傳／症候群：成骨不全、低磷酸酯酶症、骨質石化症。

常用名詞 Terminology

佝僂症的表現

• 嬰兒期生長最快的是顱骨、上肢與肋骨，因此早期佝僂症表現為：顱骨軟化（craniotabes，乒乓球徵象）、顱縫變寬、額部隆起、腕部骨骺腫脹、肋軟骨串珠（rachitic rosary），以及吸氣時橫膈下拉下胸廓造成的 Harrison 溝。
• 肌肉無力的表現可含擴張型心肌病變與心室功能異常，可能對維生素 D 治療有反應。
• X 光：軟骨生長板擴張與礦化延遲，造成幹骺端與骨骺間（暫時鈣化區，zone of provisional calcification）透亮且增寬，幹骺端邊緣不規則、杯狀或磨損狀。
• 生化：血磷或血鈣或兩者典型偏低，ALP 上升；例外是腎性骨失養症的高血磷。

早產兒代謝性骨病 Metabolic Bone Disease of Prematurity

成因與流行病學

• 主因是飲食磷與鈣不足。胎兒 80% 的骨礦化發生在第三孕期，此時胎兒鈣與磷需求分別為 100–130 mg/kg/day 與 60–75 mg/kg/day。
• 早產兒錯過此關鍵期，需強化母乳或強化配方，因標準嬰兒配方無法滿足早產兒骨礦化需求。
• 即使營養措施已改善，出生體重 <1000 g 者仍有 10%–20% 有佝僂症的放射學證據。
• 腸道不成熟限制鈣磷吸收；許多嬰兒需長期靜脈營養，而靜脈營養的鈣磷含量可能受限。
• 非營養性風險因子：胎盤雌二醇與黃體素過早撤除、缺乏活動、壞死性腸炎，以及多種藥物（dexamethasone、環利尿劑、甲基黃嘌呤），後者可增加尿鈣，促成血中礦物質失衡、腎鈣化與骨質缺乏。
• 糖皮質素：抑制造骨細胞生長，增加造骨與骨細胞死亡，降低骨形成；至少在數個月內也增加蝕骨細胞生成與骨吸收。
• 銅缺乏：低出生體重早產兒骨質缺乏的罕見因素。

• Box 83.4 重點：糖皮質素；furosemide／環利尿劑；甲基黃嘌呤；抗癲癇藥（phenytoin、phenobarbital）；制酸藥（氫離子幫浦阻斷劑、H₂ 阻斷劑）；抗凝血劑；cyclosporine。

發生時間與嚴重度

• 早產兒骨質缺乏（可伴或不伴軟骨－骨幹交界處佝僂變化）通常出現於 6–16 週。
• 肋骨與長骨骨折見於 10% 早產兒，常表現為搬動時疼痛。
• 發生率與嚴重度隨胎齡與出生體重下降而增加，病程複雜與營養延遲者較常見。
• VLBW 嬰兒生後骨礦化明顯落後於子宮內預期速率。胎齡與出生體重是最強的風險因子。

臨床表現 Clinical Presentation

• 嚴重骨病 VLBW 嬰兒的表現與年長足月佝僂症相似：前囟變寬、顱骨軟化、腕部骨性擴大、肋軟骨串珠、肋骨或長骨骨折。
• 肋骨礦化不足、軟化與骨折可導致呼吸窘迫（尤其呼吸急促）、肺塌陷或肺炎。
• 長期影響可能包括成年身高與骨密度較低，但其他研究結果較矛盾。

病理生理 Pathophysiology

1. 磷不足快速生長的早產兒食用含磷低的未補充母乳，發生磷耗竭與骨病。
2. 1,25(OH)₂D 上升低血磷刺激 1,25(OH)₂D 生成，增加腸道鈣吸收。
3. 鈣無法入骨低血磷下，僅少量鈣能沉積於骨，造成高血鈣與高尿鈣。
4. PTH 受抑高血鈣抑制 PTH 分泌。

• 典型實驗室型態：低血磷、低尿磷、高血鈣、高尿鈣；PTH 低或正常，25(OH)D 正常，1,25(OH)₂D 上升。
• 除非同時有維生素 D 缺乏，否則此病對維生素 D 治療無反應；未先矯正飲食缺磷就補維生素 D，可能因增加腸鈣吸收而加重高血鈣與高尿鈣。
• 磷缺乏型早產兒骨病多半沒有副甲狀腺機能亢進或維生素 D 缺乏。
• 相對地，鈣缺乏性佝僂症與維生素 D 缺乏的致病機轉相似：低血鈣致副甲狀腺機能亢進，高 PTH 增加骨吸收並促進腎臟合成 1,25(OH)₂D，增加腸道鈣磷吸收。
• 個別早產兒可能以缺磷為主，但磷鈣混合缺乏較常見，單純缺鈣罕見。雙重缺乏時，血鈣可低、正常或略高，血磷低至低正常。

營養治療

• 骨病對增加飲食磷有反應：加入早產兒專用母乳補充劑，或改用早產兒配方，兩者都提供額外鈣磷。
• VLBW 腸道營養建議：磷 75–140 mg/kg/day、鈣 150–220 mg/kg/day。
• 可能還需加元素磷 10–20 mg/kg/day 以補足血磷。
• 補磷促進骨礦化，血鈣可能降至低於正常（飢餓骨症候群），除非同時補鈣（如元素鈣 20–60 mg/kg/day）。
• 依建議攝取鈣磷的益處：骨骼生長改善、長頭畸形（dolichocephaly）較輕、避免骨折。
• 有早產兒骨病史者，出院後應維持富含礦物質的飲食與連續檢驗數週至數月。

影像與骨質評估

• 血清 25(OH)D 可在嚴重或複雜骨病時篩檢維生素 D 儲存：<6 ng/mL 表示嚴重缺乏，至少 20 ng/mL 才算足夠。
• 胸部 X 光：測皮質骨厚度並目視肱骨近端，是常用骨病篩檢；可能需加照其他影像完整評估。但 X 光要到礦化減少 20%–40% 才可能看出「骨質缺乏」。
• 雙能量 X 光吸收儀（dual x-ray absorptiometry，DXA）：準確、可重複、輻射低，但早產及曾為早產嬰兒的常模資料仍有限，降低其效用。
• 定量超音波：縱向測長骨音速並合併血清骨標記，是有前景的工具，但目前臨床不常用。
• 定量電腦斷層：可評估真實體積骨密度，但輻射顯著較高且缺乏嬰兒常模，用途受限。

評估 Evaluation

• 血清 ALP：造骨性骨形成的標記，常用於監測早產兒骨代謝，但升高幅度不是骨礦物質缺損程度的良好預測指標。
• ALP 上升與臨床 MBD 在生後前 4 週罕見，因此美國兒科醫學會（AAP）營養委員會建議 VLBW 嬰兒於生後 4–6 週測 ALP 與血磷，之後 biweekly 追蹤。
• 未發生 MBD 的 VLBW 嬰兒，ALP 通常在 400–800 IU/L 達高峰後下降。
• PTH：有人建議作為早期標記；Moreira 等人報告實足年齡（chronologic age）3 週時 PTH 大於 180（原文單位 mg/dL）應提醒可能有 MBD。
• 尿液骨代謝標記（如 pyridinoline、deoxypyridinoline）：連續測量尚未證實能預測嚴重骨病，因數值與骨量相關，且缺乏生長中早產兒的常模。

• 監測時程摘要：生後前 4 週 ALP 上升與臨床 MBD 都罕見；骨質缺乏多在其後出現，因此 VLBW 從 4–6 週開始監測。ALP 升高幅度不能預測骨礦物質缺損程度。X 光看不出異常也不代表礦化正常，因為要到 20%–40% 的礦化下降才可能看出。

維生素 D 缺乏性佝僂症 Vitamin D–Deficiency Rickets

• 最常見於純母乳哺育、少日曬且深色皮膚的嬰兒。未強化母乳的維生素 D 活性為 5–80 IU/L，可能不足以維持正常 25(OH)D。
• 歷史上營養性佝僂症盛行率隨工業化與都市擁擠而明顯上升。
• 臨床佝僂症常在 3 個月大以後表現，但嬰兒早期發病並不少見。
• 已開發國家從未根除營養性佝僂症，北美與歐洲的維生素 D 缺乏再度增加。
• 孕期與哺乳期母親缺乏使新生兒處於高風險；母親缺乏的不良影響可能延伸到子代青春期的肌肉骨骼健康。

• 脂肪吸收不良或使用抗癲癇藥的嬰兒可能需要更高劑量。
• 維生素 D 狀態應以 25(OH)D、PTH 濃度及骨礦物質狀態評估。
• Stoss 療法：偶用於佝僂症，為單次大劑量口服或肌肉注射維生素 D 150,000–300,000 IU。

全球營養性佝僂症

• 全球營養性佝僂症源於不同程度的維生素 D 與鈣缺乏。維生素 D 缺乏被認為是全球最常見原因，但在乳製品攝取低的開發中國家，鈣缺乏是主因，其他地區也有發現。
• 熱帶族群佝僂症可能較晚發生，約 1–2 歲，在離乳並改吃低鈣飲食後。
• 例如一項研究顯示，土耳其佝僂症兒童多為維生素 D 缺乏，埃及則主要是鈣不足合併維生素 D 缺乏。
• 鈣與維生素 D 的相對缺乏可能與遺傳（如 VDR 基因型）及／或環境因素交互作用；已有國際共識聲明提供預防、診斷與治療指引。

先天性佝僂症（congenital rickets）

• 定義為生後前 4 週出現佝僂症的生化與放射學徵象，應一律調查母親維生素 D 缺乏。
• 這些母親通常未補充維生素 D，因此有骨軟化症、嚴重維生素 D 缺乏與低血鈣風險。

腎性骨失養症 Renal Osteodystrophy

• 腎功能對礦物質與骨代謝不可或缺，腎功能不全引起高血磷與骨病。
• 可主要為高骨轉換或低骨轉換，或同一嬰兒在病程中交替。
• 高骨轉換（纖維性骨炎，osteitis fibrosa）：續發性副甲狀腺機能亢進的表現，副甲狀腺亢進常於腎衰竭早期出現。促成因素：磷滯留、腎臟 1,25(OH)₂D 合成受損、低血鈣、副甲狀腺增生、骨骼對 PTH 阻抗。
• 低骨轉換（無動力骨或骨軟化）：源於骨形成受抑，是透析嬰兒治療的主要顧慮。

治療

• 主要目標是降低血磷，以預防低血鈣與嚴重副甲狀腺機能亢進。
• 以母乳或 Similac PM 60/40 限磷；可能需要口服磷結合劑（碳酸鈣或 sevelamer）減少腸道吸收。
• 低血鈣與代謝性酸中毒以適當補充治療。
• 血清 1,25(OH)₂D 低時，補充可增加腸鈣吸收、在轉錄層次抑制 PTH 基因表現並減少副甲狀腺增生。
• 應連續監測血鈣、血磷、PTH、線性生長與骨骼 X 光。
• 新生兒嚴重腎性骨失養症的處置特別複雜，因生長需要更多磷；補鈣與強效維生素 D 代謝物也可能「過度抑制」PTH，促成無動力骨病。需要密切監測與整合團隊照護。

嬰兒期遺傳性代謝性骨病 Inherited Metabolic Bone Disease in Infancy

成骨不全（osteogenesis imperfecta）

• 異質性疾病群，造成不同程度骨脆弱與骨骼變形。
• 最初被認定為 COL1A1、COL1A2 突變所致的體染色體顯性第一型膠原異常，初期描述四種主要類型；近年發現其他類型，多為體染色體隱性。
• 最嚴重者於出生時或出生後不久骨折，也可有長骨變形、顱骨骨質缺乏，並因呼吸功能不足早期死亡。
• 雙磷酸鹽（如 pamidronate）可能有助於減少骨折與骨痛。

低磷酸酯酶症

• 組織非特異性 ALP 同功酶缺乏造成骨礦化缺陷，由 1p36 的 ALPL 突變引起。
• 已描述周產期致死、嬰兒、兒童與成人發病型，最嚴重的是周產期與嬰兒型。
• 嬰兒表現包括骨軟化與佝僂症，並因進行性胸廓變形而呼吸功能不足；嚴重者可見高血鈣與高血磷。
• 重組 ALP 酵素替代可改善周產期與嬰兒型的存活、骨骼表現、肺功能與整體身體功能。

嬰兒骨質石化症（infantile osteopetrosis）

• 新生兒骨脆弱也可能伴骨密度增加而非骨質缺乏；這是罕見體染色體隱性的蝕骨細胞生成疾病。
• 兒童可表現生長遲滯、顱骨異常（含額部隆起）、佝僂變化、低血鈣與長牙延遲。
• 未接受造血幹細胞移植時，通常在 10 歲內致死。

本章數值與監測總整理 Chapter Summary of Values and Monitoring

以下為筆記將前文分散的數字集中整理，方便複習，內容皆出自本章各節。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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