全身性高血壓Systemic Hypertension

導論 Introduction

• 早產兒照護能力進步，使新生兒加護病房（neonatal intensive care unit, NICU）對全身性高血壓的警覺提高。
• 但目前仍有兩大不確定：新生兒血壓的正常參考值，以及血壓升高時的最佳治療方式；主因是缺乏嚴謹證據。
• 本章依序討論：影響新生兒血壓的因素、已知的正常血壓、高血壓的鑑別診斷、最適診斷評估，以及降血壓治療。

影響新生兒血壓的因素 Factors that Influence Neonatal Blood Pressure

出生時條件與出生後的血壓變化 Gestational Age, Birthweight and Postnatal Course

Zubrow 等人的多中心研究

研究納入費城地區 14 家 NICU、超過 600 名不同出生體重與胎齡的嬰兒，得出三階段的血壓變化規律：

1. 出生時血壓與胎齡（Fig. 81.1）及出生體重（Fig. 81.2）密切相關。
2. 出生後前 5 天血壓可預期地上升，而且這段上升獨立於胎齡與出生體重。
3. 此後血壓持續緩慢上升，最重要的決定因素是經期後年齡（postmenstrual／postconceptual age）（Fig. 81.3）。

穩定 NICU 嬰兒的後續研究

• 較新的研究在穩定 NICU 嬰兒身上看到相似型態：各胎齡組早產兒的血壓在出生第一週上升較快，之後趨緩。
• 早產兒的上升速度快於足月兒（Fig. 81.4）。
• 小於胎齡兒（small for GA）的血壓變化速度，也被證實較適於胎齡兒（appropriate for GA）慢。

母體因素 Maternal Factors

產前用藥與母體健康狀況都可能對新生兒血壓有重要影響：

• 這些因素本身未必直接造成低血壓或高血壓，但很明確的是：許多產前與產後過程共同影響新生兒期的血壓。

高血壓的定義 Definition of Hypertension

• 較大嬰兒或兒童的高血壓定義清楚；但新生兒與早產兒的血壓在出生頭幾週本來就在變化，因此較難定義。
• Dionne 等人彙整早產新生兒現有血壓資料，發表了可用來判定血壓正常或升高的表格（Table 81.1）。
• 這份資料已獲 2017 年美國兒科醫學會（American Academy of Pediatrics, AAP）臨床實務指引（Clinical Practice Guideline, CPG）採用，作為經期後年齡 44 週以內新生兒最合適的參考值。
• 知識缺口：之後 12 個月的正常血壓資料明顯不足，唯一可得的是 1987 年第二次工作小組報告（Second Task Force Report），但它與 2017 年 AAP CPG 修訂後的兒童正常血壓資料對應不佳。

SBP：收縮壓（systolic blood pressure）；DBP：舒張壓（diastolic blood pressure）；MAP：平均動脈壓（mean arterial pressure）。

不同情境下的診斷門檻 Making the Diagnosis in Different Settings

流行病學 Epidemiology

NICU 內的發生率 Incidence in the Neonatal Period

• 近期一系列報告中，28% 極低出生體重（very low birth weight, VLBW）嬰兒在住院期間至少有一次血壓偏高紀錄；但真正的新生兒高血壓發生率很低。
• 健康新生兒約 0.2%，高風險新生兒約 0.7% 至 2.5%。
• AWAKEN 研究（Assessment of Worldwide Acute Kidney Injury Epidemiology in Neonates）：NICU 嬰兒確診高血壓者 1.8%，另有 3.7% 為未被診斷的高血壓。
• 上述 AWAKEN 估計所用血壓值來自研究者自行回顧文獻，而非 AAP CPG 建議值，再次凸顯需要更可靠的新生兒正常血壓資料。

風險顯著較高的族群

• 曾接受臍動脈（umbilical artery, UA）導管置放者：3%。
• 支氣管肺發育不全（bronchopulmonary dysplasia, BPD）：可高達 43%。
• 一系列報告中，也與開放性動脈導管（patent ductus arteriosus）及腦室內出血（intraventricular hemorrhage）相關。
• 相對地，其他方面健康的足月兒極少發生，因此甚至不建議常規量血壓。

NICU 畢業生 NICU Graduates

NICU 畢業生持續性高血壓的發生率資料較少：

• Sheftel 等人的經典研究：新生兒追蹤門診嬰兒中，依當時標準有 8.9% 為高血壓。
• 部分相同作者之後的報告：2.6%。多數案例找到本章後述的次發性原因。
• 愛荷華大學兒童醫院新生兒追蹤門診世代：血壓偏高發生率 2.9%，並與細胞色素 P450 基因型（CYP2D6）相關。
• 基於這些資料，建議把血壓篩檢納入 NICU 畢業生的長期追蹤。

病理生理學 Pathophysiology

新生兒或較大嬰兒高血壓的鑑別診斷非常廣（Box 81.1），其中最重要的病因類別是腎血管性高血壓、BPD，以及先天性與後天性腎臟疾病。

腎血管性原因 Renovascular Causes

臍動脈導管相關血栓栓塞

• 新生兒腎血管性高血壓最常見的原因是與 UA 導管有關的主動脈或腎臟血栓栓塞。
• 高血壓可在導管留置時發生，也可在移除許久之後才出現；病史可能有血清肌酸酐升高或肉眼血尿。
• 相關徵象：雙側受累者可有急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）；可有血尿；主動脈血栓範圍大時，股動脈脈搏消失、下肢血流喪失。
• 推測機轉：置管時造成內皮損傷，形成主動脈血栓；血塊栓塞至腎臟，造成局部梗塞與腎素（renin）釋放增加。

導管留置時間與位置

• 多項研究探討留置時間與導管位置（「低位」對「高位」）在血栓形成中的角色，但資料沒有定論。
• Cochrane Neonatal Group 分析 11 篇隨機臨床試驗與 1 篇交替分配研究，比較導管尖端高位與低位的併發症與死亡率：
  • 高位：尖端在橫膈以上的降主動脈。
  • 低位：尖端在降主動脈分叉以上、腎動脈以下。
• 結論：高位導管造成的臨床明顯缺血併發症較少；但就高血壓而言，高位與低位的發生頻率看來相同。

先天性血管異常

• 包括腎動脈狹窄或發育低下及節段性內膜增生（segmental intimal hyperplasia），可同時累及主動脈與腎動脈。
• 單側腎動脈狹窄可造成一種可逆的症候群：低血鉀性鹼中毒、低血鈉、對側腎臟回音增強。

動脈壁鈣化

• 高血壓罕見地可由動脈壁鈣質浸潤造成。
• 嬰兒全身性動脈鈣化（generalized arterial calcification of infancy, GACI）第 1 型與第 2 型：鈣質沉積於動脈各層（包括主動脈、冠狀動脈）及心臟瓣膜。
• 基因不同但表現型相似：GACI1（OMIM #208000）為 ENPP1；GACI2（OMIM #614473）為 ABCC6。
• 高血壓嚴重，對標準降血壓藥甚至腎切除術通常都沒有反應；雙磷酸鹽（biphosphonates）、鈣離子拮抗劑或前列腺素輸注可能有效，但報告的死亡率高。

其他腎血管性原因

• 沒有 UA 導管的新生兒腎動脈栓塞。
• 腎動脈壁內血腫（intramural hematoma）。
• 腎靜脈血栓。
• 腎動脈受外部壓迫：水腎的腎臟、腎上腺出血、尿瘤（urinoma）。
• 腹主動脈瘤造成的新生兒高血壓也有報告，此罕見情況可能以難治性鬱血性心衰竭表現。

支氣管肺發育不全 Bronchopulmonary Dysplasia

• 許多 BPD 嬰兒會發生高血壓，由 Abman 於 1980 年代中期首先描述。
• 該研究納入 65 名 NICU 出院嬰兒：BPD 組高血壓發生率 43%，非 BPD 組 4.5%。
• 研究者找不到明確原因，推測低血氧可能參與。
• 超過一半發生高血壓的 BPD 嬰兒到出院後才出現，再次說明所有 NICU「畢業生」都要量血壓，尤其是慢性肺病者。

其他研究的佐證

• Alagappan 與 Malloy：BPD 的 VLBW 嬰兒高血壓是全體 VLBW 嬰兒的 2 倍。所有高血壓嬰兒都需要補充氧氣與 aminophylline，因此高血壓的發生看來與肺部疾病嚴重度相關。
• Anderson 等人：BPD 愈嚴重（定義為更需要利尿劑與支氣管擴張劑），血壓升高的可能性愈高。
• 美國德州休士頓的病例系列也指出 BPD 是常見診斷。
• 前述愛荷華世代中，出院後仍需氧氣治療者較可能血壓偏高。

這些觀察強化了一個印象：嚴重 BPD 嬰兒風險明確升高，需要密切監測高血壓的發生。

先天性與後天性腎臟疾病 Congenital and Acquired Kidney Disease

多囊腎

• 高血壓是先天腎臟異常的常見併發症，包括腎發育低下與發育不良，以及造成水腎的阻塞性病變。
• 體染色體顯性多囊腎與體染色體隱性多囊腎（autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD）都可能在新生兒期以嚴重腎臟腫大及高血壓表現。
• ARPKD 高血壓的發作年齡中位數報告為 16 天，多數受影響嬰兒在出生第一年內被發現高血壓。
• 最嚴重的 ARPKD 嬰兒可因嚴重惡性高血壓而有鬱血性心衰竭的風險。

多囊性發育不良腎

• 高血壓遠比多囊腎少見，但有報告；有些矛盾的是，這類腎臟通常被認為沒有功能。
• 有觀點認為高血壓來自共存異常，例如實質疤痕。
• 另一可能解釋是發育不良腎內的巨噬細胞產生腎素增加。

腎臟阻塞

• 即使腎血管未受壓迫，阻塞也可伴隨高血壓，例如先天性腎盂輸尿管交界阻塞；手術矯正後有時仍持續。
• 也見於先天性原發性巨輸尿管（congenital primary megaureter）。
• 其他腹內腫塊造成輸尿管阻塞時亦可伴隨高血壓。
• 機轉不明，RAAS 活化可能參與。

後天性腎臟疾病

• NICU 中較先天異常少見。
• 腎毒性或缺氧性急性腎小管壞死、間質性腎炎或皮質壞死引起的 AKI，可伴明顯高血壓，通常來自體液與鈉過多或 RAAS 活化。
• 非典型溶血性尿毒症候群（atypical hemolytic–uremic syndrome）在足月與早產兒都有描述，通常也伴隨高血壓，可能極難控制，需多種藥物治療。

遺傳性原因 Genetic Causes

可在新生兒期表現的遺傳性高血壓分兩大類：單基因疾病，以及作為畸形症候群一部分的高血壓。

單基因疾病

• 有新生兒期案例報告者：Liddle 症候群、糖皮質素可治療型醛固酮症（glucocorticoid-remediable aldosteronism）、第二型假性低醛固酮症（pseudohypoaldosteronism type II，Gordon 症候群）。
• 主要特徵見 Table 81.2；詳細討論原文請讀者參考其他文獻。

AD：體染色體顯性；AR：體染色體隱性；I：嬰兒期；C：兒童期；A：成人期。

畸形症候群

• Williams 症候群：腎動脈狹窄。
• Turner 症候群：主動脈縮窄。
• 神經纖維瘤症（neurofibromatosis）：腎動脈狹窄、主動脈縮窄。
• Cockayne 症候群。
• 這些症候群的高血壓通常在新生兒期之後才出現，但也有嬰兒期表現的描述。

其他原因 Miscellaneous Causes

主動脈縮窄 Coarctation of the Aorta

• 胸主動脈縮窄在許多新生兒高血壓病例系列中都有報告。
• 通常在新生兒期因下肢脈搏減弱、下肢血壓低於上肢而被發現；但嬰兒早期上下肢血壓讀值可能相近，因此確診需要心臟超音波。
• 嬰兒早期修補看來比延後修補有較好的長期預後，但日後高血壓復發很常見。

內分泌疾病 Endocrine Disorders

• 先天性腎上腺增生、高醛固酮症、甲狀腺功能亢進是容易辨識、已報告可造成新生兒高血壓的疾病。
• 多種腎上腺異常可直接誘發高血壓，應與 Liddle 症候群區分。
• 甲狀腺功能亢進伴收縮期高血壓與持續性心搏過速，有時有陣發性室上性心搏過速。
• 近期大型單一中心病例系列報告鄰苯二甲酸酯（phthalate）暴露與新生兒高血壓的關聯，據報由礦物皮質素受體活化介導；此關聯尚待其他研究者證實。

腫瘤 Tumors

• 神經母細胞瘤、Wilms 腫瘤、中胚層腎瘤可在新生兒期出現並造成高血壓。
• 機轉：壓迫腎血管或輸尿管，或分泌血管活性物質（如腎素、兒茶酚胺）。

神經性原因 Neurologic Causes

• 包括顱內高壓、藥物戒斷、癲癇發作、疼痛、家族性自律神經失調。
• 癲癇發作是嚴重高血壓的常見併發症；反過來，癲癇發作時血壓也可能短暫上升。
• 手術前後應給予適當止痛。

醫源性原因 Iatrogenic Causes

常見且通常明顯，但仍要記得考慮。

• 鈉或水分給予過多導致高血容量：限制攝取並給利尿劑。務必排除隱藏的鈉來源，例如沖洗動脈導管的等張生理食鹽水，以及含鈉藥物（如抗生素）。
• 藥物引起：可考慮停藥、減量，或把重複注射改為輸注。
• Dexamethasone：相對常見的血壓升高原因；發生時需權衡繼續類固醇的可能益處與高血壓風險。
• Pancuronium：高血壓可能與兒茶酚胺釋放有關；改用 vecuronium 後血壓可恢復正常。

體外膜氧合 Extracorporeal Membrane Oxygenation

• 接受體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）的新生兒有 11% 至 92% 發生高血壓，可造成嚴重併發症，包括顱內出血與死亡率增加。
• 雖經廣泛研究，確切致病機轉仍不明。曾被提出的因素：體液過多、腎臟鈉水處理改變、壓力感受器（baroreceptor）功能改變。
• 常用 nicardipine 輸注治療。

手術後 Postsurgical

• 手術後可發生高血壓，特別是修補各種腹壁缺損之後，包括臍膨出（omphalocele）與腹裂（gastroschisis）。
• 膀胱外翻（bladder exstrophy）初次關閉後出現的高血壓，可能與骨骼固定用的牽引有關。

評估 Evaluation

• 第一步：確認血壓量測正確。
• 接著判斷嬰兒是持續性高血壓，或血壓只在躁動、疼痛、哭鬧、餵食或進行處置時上升。
• 只有在血壓量測正確且持續升高時，才考慮「診斷」高血壓並啟動診斷檢查。

整個評估可看成由簡到繁的四個層次，後一層只在前一層沒有答案時才往下走：

1. 確認血壓以正確方法量測，排除躁動、疼痛、哭鬧、餵食或處置造成的暫時升高。
2. 病史與身體檢查找產前暴露、導管等處置、用藥清單與體液狀態；看畸形特徵及心臟、腹部發現。
3. 初步檢查若無醫源性或明顯可矯正原因，做尿液分析、篩檢性生化與腎臟超音波含都卜勒等。
4. 選擇性檢查依線索加做其他血液檢查或影像，通常先尋求相關次專科協助。

血壓量測 Blood Pressure Measurement

近期一篇系統性回顧已處理新生兒血壓量測的許多面向，原文只談幾個重點。

量測方法

• 留置動脈導管直接量測是新生兒最準確的方法。
• 多數 NICU 最常用的是示波法（oscillometric technique），尤其在穩定嬰兒；它依壓脈帶放氣時動脈壁振盪直接測得 MAP。
• 示波儀與直接測得的血壓可相差 1 至 5 mmHg，但通常足以供常規臨床使用。
• 對沒有動脈導管（尤其需頻繁重複量測）及已出院的嬰兒，示波儀顯然很有用。

壓脈帶選擇

• 合適的壓脈帶尺寸是間接量測正確與否的關鍵。
• 氣囊長度應環繞上臂圍的 80% 至 100%；建議氣囊寬長比 0.45 至 0.55。
• NICU 畢業生的門診追蹤需備齊全系列「新生兒」壓脈帶尺寸。
• 小腿量測時壓脈帶要夠寬；上臂用壓脈帶用在小腿可能太窄，導致血壓假性偏高。

嬰兒狀態的影響

• 血壓在清醒、膝胸臥位、哭鬧、疼痛、身體檢查與處置期間，以及餵食時會上升。
• 日本一項 3148 名新生兒的研究呈現不同活動狀態對血壓的影響（Fig. 81.5）。
• 甚至睡眠中使用奶嘴也被證實會升高血壓。

標準量測流程

因上述因素，新生兒量血壓應遵循標準做法；Nwankwo 等人描述的流程是合適的選擇：

1. 時機在上次餵食或醫療處置後至少 1.5 小時，或就在餵食前量測。
2. 壓脈帶將尺寸合適的壓脈帶（2 至 4 號）綁在右上臂。
3. 等待不打擾嬰兒至少 15 分鐘，或等到嬰兒入睡或處於安靜清醒狀態後再量。

• NICU 畢業生應只在嬰兒睡著或平靜時量測。

病史與身體檢查 History and Physical Examination

病史

• 多數疑似高血壓的新生兒可取得相對聚焦的病史。
• 重點：相關產前暴露、臨床病程細節、併存疾病與早產併發症。
• 回顧做過的處置（如臍導管置放），並仔細檢視目前用藥清單。
• 體液過多或藥物引起的高血壓等容易辨識的原因，在這個階段應能被找出，並採取矯正措施。

身體檢查

• 同樣聚焦於找出可能造成血壓升高的明顯問題。
• 四肢血壓常被建議用來篩檢主動脈縮窄，但可能不夠，因為新生兒的手臂與小腿血壓可能相近。
• 評估整體外觀，特別注意有無畸形特徵。
• 仔細做心臟與腹部檢查：心雜音、單側腰腹腫塊、外生殖器不明確等發現，有助於導引後續檢查。

實驗室檢查與影像 Laboratory Testing and Imaging

若沒有找到醫源性或其他明顯可矯正的原因，就需要實驗室檢查與影像，從尿液分析與篩檢性生化檢查開始（Table 81.3）。

影像與其他檢查

• 懷疑泌尿道感染時，以恥骨上穿刺或膀胱導尿取尿，送細菌與黴菌培養。
• 通常適合做腎臟、腎上腺、主動脈與膀胱超音波，並以都卜勒評估主動脈、腎動脈與腎靜脈血流。
• 若近期沒照過，胸部 X 光可能有用。
• 確診主動脈縮窄需要心臟超音波。
• 核子腎臟掃描、血管攝影、磁振造影、電腦斷層在新生兒一般較無用處，原因是腎功能未成熟及／或體型考量，但特定病人可能有適應症。

血漿腎素活性 Plasma Renin Activity

• 血漿腎素活性（plasma renin activity, PRA）常列入新生兒高血壓的檢查。
• 極低時最有幫助：應懷疑影響腎臟鈉運輸的單基因疾病。
• 升高時幫助較小：可能繼發於利尿劑、腎上腺素性藥物或嚴重呼吸疾病；由於腎素參與腎臟發育，正常嬰兒也可見輕度升高。

其他血液檢查

• Table 81.3 的其他血液檢查，應保留給病史、身體檢查及／或篩檢結果提示特定次發性原因的嬰兒。
• 通常最好在開立前先尋求相關次專科協助（腎臟、內分泌、腫瘤等）。

處置 Management

是否開始藥物治療 Deciding Whether to Treat

• 治療先從矯正醫源性原因開始，如體液過多或會升血壓的藥物；之後再決定是否需要降血壓藥。
• 嚴重且有症狀的高血壓：顯然應立即治療。
• 較不嚴重、尤其血壓看來沒有造成立即問題者：是否開始用藥往往不明確。
• 不確定的原因：不知道這類高血壓對長期預後是否有影響；不知道血壓多高才開始出現標的器官影響；從未有降血壓藥在新生兒進行過臨床試驗，因此沒有療效與安全性資料。
• 因此 NICU 中決定治療高血壓時，需要大量個別判斷。

急性重度與輕度高血壓的給藥方式 Route of Therapy

口服藥物選擇 Oral Antihypertensive Agents

• 新生兒口服藥物的選擇有些爭議；現有資料顯示高血壓嬰兒使用的藥物類別很多樣。
• ACE 抑制劑：是成人與兒童腎臟疾病續發高血壓的首選藥，在新生兒高血壓也有長久使用歷史；但許多新生兒科與小兒腎臟科醫師嚴重擔憂重大副作用，如過度低血壓、AKI、中樞神經缺血。對早產兒的腎臟發育完成也可能有不良影響。
• 應先試其他藥物，如 β 阻斷劑，或在高血壓危象時用強效血管擴張劑。
• Propranolol：優點是減少腎素分泌與正腎上腺素釋放；但可能造成支氣管收縮，部分嬰兒使用上有問題。
• 鈣離子通道阻斷劑：血管擴張劑中 isradipine 與 amlodipine 已在新生兒廣泛使用。
• 較舊的血管擴張劑：hydralazine、minoxidil 在特定嬰兒或無新藥可用時可能有用。
• Clonidine：另一個可能選擇。
• 除 propranolol 與 amlodipine 外，所有口服降血壓藥都需由醫院藥局調配成懸浮液。

靜脈藥物選擇 Intravenous Antihypertensive Agents

連續輸注

• Nicardipine：已成為處理嚴重新生兒高血壓最有用的靜脈藥物，包括 ECMO 中的新生兒。可精確滴定至所需降壓效果，長時間使用也不失去療效；可能的問題是需經中心靜脈導管輸注。
• 替代藥物：esmolol、hydralazine、labetalol、sodium nitroprusside。
• Esmolol 與 labetalol 在肺部疾病嬰兒可能是禁忌。
• Nitroprusside 因硫氰酸鹽累積只能短期使用（通常 <72 小時）。

間歇推注

• 可間歇推注者：hydralazine、labetalol。
• Enalaprilat（靜脈 ACE 抑制劑）：一個小型病例系列報告對嚴重新生兒高血壓有效；但作者的個案經驗提示此藥可能造成突發性少尿型 AKI，類似口服 enalapril 的報告，因此作者不建議新生兒使用 enalaprilat。

手術治療 Surgery

手術只在有限情況下適用：

• 泌尿道原因（如腎盂輸尿管交界阻塞）或主動脈縮窄造成的高血壓：最好以手術處理。
• 腎動脈狹窄：多數需先內科治療，直到長到足以接受血管異常的根治修補；不過也有嬰兒期成功介入的案例報告。
• Wilms 腫瘤或神經母細胞瘤續發的高血壓：需手術切除腫瘤，可能在化療之後進行。
• 多囊性發育不良腎：部分作者主張因有高血壓風險而預防性切除，但此點有爭議。

預後 Outcomes

• 新生兒高血壓的預後取決於病因、診斷時機、併發症有無、治療反應。
• 嚴重高血壓合併神經或心血管併發症，或 AKI 需腎臟替代療法者，死亡率高。
• 血栓栓塞或 BPD 相關：資料有限，但長期預後看來良好，高血壓常在 6 至 12 個月大前逐漸緩解。
• 腎實質疾病：尤其 NICU 出院後腎功能持續受損者，可能整個童年都持續高血壓。
• 主動脈縮窄修補後：童年後期有持續或復發性高血壓的長期風險，需要持續追蹤。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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