PART XVI · RENAL AND GENITOURINARY SYSTEM · CHAPTER 80

泌尿道感染與膀胱輸尿管逆流Urinary Tract Infections and Vesicoureteral Reflux

本章重點 Key Points

  • 新生兒泌尿道感染(urinary tract infection, UTI)的表現與年長兒童不同,感染類型與途徑也不一樣。
  • 診斷需要合適的尿液檢體,但不應因此延誤治療。
  • 懷疑 UTI 的發燒新生兒要做敗血症評估,包括血液培養,並視情況做腦脊髓液培養。
  • 原文 Key Points 列出的危險因子:未割包皮男嬰、白人、高級別膀胱輸尿管逆流(vesicoureteral reflux, VUR)、母親 UTI 病史、膀胱腸道功能障礙(bladder bowel dysfunction, BBD)、泌尿道器械操作、先天性腎臟與泌尿道異常。
  • 確診新生兒 UTI 後,應做影像檢查以偵測解剖異常。
  • 確診 UTI 的新生兒中,20% 會診斷出 VUR。
  • 排尿膀胱尿道攝影(voiding cystourethrogram, VCUG)是診斷 VUR 的黃金標準,應用於高風險新生兒。
  • VUR 的治療要依個別病人的 UTI 復發風險量身決定,目標是預防日後 UTI 與腎臟疤痕形成。

泌尿道感染 Urinary Tract Infection

流行病學 Epidemiology

  • 新生兒免疫系統未成熟,UTI 風險較高。
  • 盛行率:美國出生後 30 天內估計為 0.1% 至 1%;開發中國家可高達 1.8%。
  • UTI 是兒童第二常見的細菌感染,僅次於中耳炎(otitis media)。
  • 小於 2 個月、無明顯感染源的發燒兒童,UTI 盛行率為 5% 至 20%。
  • 性別:新生兒期以男性為主;6 個月前的新生兒 UTI 個案中,男性占 70% 至 90%,且與早產程度無關。
  • 族裔:西班牙裔與白人較非洲裔兒童更常被診斷 UTI。

病理生理學 Pathophysiology

感染途徑

  • 自然途徑:尿路致病菌(uropathogenic bacteria)循糞便—會陰—尿道(fecal–perineal–urethral)路徑移行,進入膀胱。
  • 其他入侵方式:醫源性器械操作、血行散布(hematogenous seeding)。
  • 細菌進入膀胱後,可能逆行上行至輸尿管與腎臟;這個過程是否有效,取決於病原與宿主兩方面因素。

宿主因素 Host factors

  • 新生兒的宿主因素多與解剖有關,屬泌尿生殖道畸形:
    • 後尿道瓣膜(posterior urethral valves)
    • VUR
    • 包莖(phimosis)
    • 腎盂輸尿管交界阻塞(ureteropelvic junction obstruction)
    • 脊柱閉合不全(spinal dysraphism)造成的神經性膀胱功能障礙(neurogenic bladder dysfunction)
  • 這些狀況的共同結果,是破壞順向尿流原本能沖走致病菌的沖刷效應(washout effect)。
  • 其他宿主因素:新生兒免疫功能,以及尿液本身的抗菌特性(如低 pH)。

病原毒力因子 Virulence factors

  • 感染尿液中常分離出帶 P 纖毛(P-fimbriae)的大腸桿菌(Escherichia coli)血清型。P 纖毛是細菌附著構造尖端的黏附蛋白,可增強與宿主尿路上皮受體的結合,提高細菌上行能力,即使沒有 VUR 也一樣。
  • P 纖毛菌株的比例:
大腸桿菌 P 纖毛菌株比例 筆記整理表,非原書表格
菌株來源P 纖毛菌株比例
腎盂腎炎(pyelonephritis)菌株76% 至 94%
膀胱炎(cystitis)菌株19% 至 23%
無症狀菌尿(asymptomatic bacteriuria)菌株14% 至 18%
有 VUR 且復發性腎盂腎炎的女童(單一研究)36%
無 VUR 的腎盂腎炎女童(同一研究)71%
  • 由此可見,有 VUR 時,上泌尿道感染不需要 P 纖毛大腸桿菌。
  • 尿路致病性大腸桿菌的其他毒力因子:釋放 α 溶血素(alpha hemolysin)與細胞毒性壞死因子-1(cytotoxic necrotizing factor-1),以及形成具保護作用的醣化多醣莢膜(glycosylated polysaccharide capsule)。

臨床表現 Clinical Presentation

  • 新生兒的症狀與年長兒童不同:解尿疼痛、頻尿、尿急、尿液惡臭、尿失禁、恥骨上疼痛、血尿常常不存在或不被察覺。
  • 臨床醫師必須保持高度警覺。
足月與早產兒的常見表現 筆記整理表,非原書表格
族群常見表現
足月兒最常見為發燒 >38.5°C,其次為餵食不佳、呼吸急促(tachypnea)、嗜睡(lethargy)
早產兒常見呼吸暫停(apnea)、低血氧(hypoxia)、呼吸急促,以及體溫 >39°C 的發燒
其他非特異表現(嬰兒)腹脹、腹瀉、嘔吐、生長遲滯(failure to thrive)

黃疸與 UTI

  • 新生兒黃疸,特別是出生 8 天後才出現者,與新生兒 UTI 相關。
  • Mutlu 等人:高膽紅素血症(hyperbilirubinemia)兒童的 UTI 發生率為 18%。
  • Xinias 等人:UTI 引起黃疸的新生兒,約 50% 在二巰基丁二酸(dimercaptosuccinic acid, DMSA)掃描上有腎皮質變化,所以這個關聯相當重要。
新生兒與年長兒童 UTI 的差異 筆記整理表,非原書表格
面向新生兒年長兒童/參照
症狀泌尿症狀常不存在或不被察覺,以發燒及全身性非特異表現為主解尿疼痛、頻尿、尿急、尿液惡臭、尿失禁、恥骨上疼痛、血尿等熟悉症狀
致病菌B 群鏈球菌較常見;免疫未成熟可能使其易受更多菌種感染B 群鏈球菌較少見
診斷切點有時採 10,000 CFU/mL,因排尿頻繁可能使菌落數偏低2 至 24 個月兒童為 >50,000 CFU/mL 單一菌種,且有膿尿
影像指引何時做影像並無共識2 至 24 個月兒童有 AAP 指引
CAP 藥物ampicillin、amoxicillin、cephalexin;避免 trimethoprim-sulfamethoxazoleRIVUR 用 trimethoprim-sulfamethoxazole

細菌學 Bacteriology

新生兒 UTI 致病菌 筆記整理表,非原書表格
病原數據/說明
E. coli(革蘭氏陰性桿菌)40% 至 72%
Klebsiella 屬(革蘭氏陰性桿菌)7% 至 40%;與 E. coli 合計占超過 80% 的個案
Enterococcus(革蘭氏陽性球菌)第三常見,10% 至 16%
B 群鏈球菌(group B streptococci)新生兒 UTI 中較年長兒童常見
凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci)等革蘭氏陽性菌與早產兒 UTI 相關,但仍有爭議
Candida入住 NICU 的早產兒中,報告發生率 25% 至 42%
  • 有一種假說認為,發育未全的新生兒免疫系統不僅提高感染風險,也使新生兒比年長兒童更容易受到其他菌種感染。

危險因子 Risk Factors

本節列出的重要危險因子:早產、未割包皮男嬰、白人、高級別 VUR、母親 UTI 病史、泌尿道器械操作、先天性腎臟與泌尿道異常。

包皮環切 Circumcision

  • 兩篇統合分析支持割包皮男嬰的 UTI 風險較低。
  • 發燒新生兒的 UTI 發生率:未割包皮男嬰 20% 至 21%;已割包皮男嬰 2%;女嬰 5% 至 8%。
  • 相關研究顯示,未割包皮男嬰尿道周圍的尿路致病菌濃度較高。
  • Laway 等人前瞻研究 124 名兒童:術前 68% 帶有尿路致病菌(E. coli、Klebsiella、Proteus、Pseudomonas、Enterococci),割包皮後尿道周圍區域已無這些細菌。
AAP 2012 包皮環切政策聲明(原文撰寫時的現行版本)
  • 認為男性新生兒割包皮的健康效益大於手術風險。
  • 效益包括:第一年 UTI 風險明顯下降、異性戀傳播 HIV 的風險下降,以及其他性傳染病的傳播下降。
  • 但效益不足以建議所有男性新生兒常規施行。
  • 建議臨床醫師以公正、正確的方式,例行告知父母效益與風險,由父母決定是否符合孩子的最佳利益。

母親 UTI 病史

  • Milas 等人研究 1200 名新生兒,為期 6 個月:UTI 新生兒的母親在孕期被診斷 UTI 的比例較高(22.2% vs. 5.2%,P < .001)。
  • Khalesi 等人的橫斷研究:有母親 UTI 病史的新生兒,新生兒 UTI 風險增加 5.9 倍。

泌尿生殖道異常與 VUR

  • 新生兒泌尿生殖道異常的整體報告發生率為 5%。
  • VUR 是使新生兒易發生 UTI 與腎盂腎炎的常見腎臟異常。
  • Cleper 等人回溯 64 名 UTI 新生兒:VUR 發生率 20.3%,其中 31% 為高級別 VUR。其他研究報告為 20% 至 50%。
  • 男嬰 UTI 中最常見的異常是 VUR。
  • 原文另述:新生兒 UTI 時,VUR 發生率升高至 30% 至 50%。
  • 後尿道瓣膜、先天性尿道狹窄(congenital urethral strictures)、輸尿管囊腫(ureteroceles)、腎盂輸尿管交界阻塞、神經性膀胱功能障礙雖會增加 UTI 風險,但都比 VUR 少見。
  • 阻塞性病變在 UTI 新生兒的異常中,占少於 1% 至 2%。

UTI 機率計算器

  • 近年開發的床邊工具(https://uticalc.pitt.edu),用來估計發燒嬰兒的 UTI 機率;並非新生兒專用。
  • 依據五項危險因子:年齡小於 12 個月、白人、女性(或未割包皮男孩)、最高體溫 39°C、無其他發燒來源。
  • 在 2000 名兒童的世代中驗證,可減少不必要檢查、減少漏診 UTI,並減少治療延誤。
  • 因不是專為新生兒設計,用於新生兒時要留意這項限制;上述驗證結果也來自一般兒童世代。

評估 Evaluation

  • 新生兒 UTI 的診斷與年長兒童不同。
  • 病史:詳細詢問出生史、家族史,以及產前影像結果(若有做)。
  • 重點理學檢查:生命徵象、整體外觀、腹部與生殖器檢查。
    • 女嬰:留意陰唇黏連(labial adhesions)或陰道內異物。
    • 男嬰:留意包莖或尿道口狹窄(meatal stenosis),並檢查睪丸有無副睪睪丸炎(epididymoorchitis)徵象。
  • 發燒新生兒的 UTI 中,20% 至 30% 合併菌血症(bacteremia),因此所有發燒新生兒都應做完整敗血症評估。

尿液檢體 Urine Sample

UTI 的定義 Definition
  • 2 至 24 個月兒童:尿液分析有膿尿(pyuria),且尿液培養單一菌種 >50,000 colony forming units/mL(CFU/mL)。
  • 新生兒:排尿頻繁,可能使培養菌落數偏低,因此有時採 10,000 CFU/mL 為診斷切點。
新生兒採尿方式比較 筆記整理表,非原書表格
方式特點適用/限制
集尿袋(bag)貼於會陰最容易;污染率高,尿液培養偽陽性率 75%唯一效用是培養陰性時排除 UTI
導尿(urethral catheterization)尿液培養敏感度 95%、特異度 99%新生兒較優的方法
恥骨上抽吸(suprapubic aspiration)更準確但較侵入,污染率 1%較適合包莖緊的男嬰與陰唇黏連的女嬰;可用局部麻醉劑如 Eutectic Mixture of Local Anesthetic 減輕疼痛
  • 培養結果一律要對照尿液分析,看有無發炎跡象。

試紙尿液分析 Dipstick urinalysis

  • 便宜、快速的篩檢工具,檢測尿亞硝酸鹽(nitrites)與白血球酯酶(leukocyte esterase)。
  • 亞硝酸鹽:代表有硝酸還原酶(nitrate reductase),常見於革蘭氏陰性尿路致病菌。
  • 白血球酯酶:由白血球釋放,是膿尿的替代指標。
  • 回溯研究 13,030 名發燒嬰兒:試紙敏感度 91.7%、特異度 90.4%,與同一族群的顯微鏡尿液分析相當。

顯微鏡分析 Microscopic analysis

  • 補足試紙分析,可定量白血球、紅血球與細菌。
  • 膿尿定義:離心檢體每高倍視野(high power field, HPF)≥5 個白血球;若用計數盤,未離心檢體 >10 WBC/HPF。不過這些定義在新生兒可能較不可靠。

腎臟影像學 Renal Imaging

  • UTI 後做腎臟影像,主要是為了排除潛在的腎臟或泌尿道異常,或評估腎臟損傷。
  • 2011 年美國兒科醫學會(American Academy of Pediatrics, AAP)臨床指引(2016 年再確認)說明 2 至 24 個月兒童發燒性 UTI 後何時做腎臟膀胱超音波(renal bladder ultrasound, RBUS)與 VCUG;但新生兒何時該做影像並無共識。
  • 過去對發燒性 UTI 新生兒,傳統上建議例行做超音波、VCUG 與 99Tc-DMSA 腎臟掃描。
  • 近二十年轉向較選擇性地使用 DMSA 與 VCUG,原因是擔心新生兒的游離輻射暴露,且兩者比 RBUS 侵入性高。

腎臟膀胱超音波 Renal Bladder Ultrasound

  • 急性 UTI 期的第一線影像工具:安全、非侵入、便宜、容易取得,應例行施行以評估泌尿道異常。
  • 可評估:阻塞、腎臟結構異常、腎結石(nephrolithiasis)或鈣化、腎周膿瘍(perinephric abscesses)或腹部腫塊。
  • 作者的做法:UTI 緩解後再安排一次延後 RBUS,以更準確判讀解剖,避開組織水腫或內毒素引起擴張所造成的偽陽性。
  • 對 VUR 的診斷敏感度較低:
    • Wallace 等人回溯 197 名新生兒:小於 2 個月、診斷 UTI 的嬰兒,RBUS 對 grade I–V VUR 敏感度僅 33%;只看 grade IV–V 時提高到 86%。
    • Cochrane 統合分析(42 篇研究):RBUS 偵測 VUR 或高級別 VUR 都不夠準確,彙總敏感度 0.44 至 0.59,彙總特異度 0.78 至 0.79。
  • 這些數據提醒我們:只看 grade IV–V 時敏感度雖較高,但整體仍不足以把 RBUS 當成 VUR 的篩檢替代。
  • 結論:RBUS 不能取代 VCUG 偵測 VUR,也不能用來確立或排除 VUR 或高級別 VUR。

排尿膀胱尿道攝影 Voiding Cystourethrography

  • 獨特之處在於同時提供泌尿道解剖與功能的詳細資訊。
  • 流程:以無菌技術放置無氣球導尿管,逆行注入顯影劑充填膀胱;在週期性充填時取前後位、斜位、側位多張點片,並在排尿時取尿道影像。
  • AAP 放射與泌尿外科分會於 2016 年發起共識標準化 VCUG 流程,以提升檢查品質並統一報告方式。
發燒性 UTI 新生兒是否例行 VCUG 的論點 筆記整理表,非原書表格
立場理由
支持例行此族群 VUR 發生率較高,需要積極且及時處置
反對例行腎臟疤痕較常見於 grade IV 與 V,而例行 VCUG 偵測到的 VUR 多為 grade I–III
AAP 指引(2011,2016 再確認)初次發燒性 UTI 的嬰兒做 RBUS;除非有超音波異常(水腎 hydronephrosis、疤痕)或非典型/複雜臨床狀況,否則不應例行做 VCUG;復發性發燒性 UTI 時可考慮進一步檢查
AAP 泌尿外科分會強烈反對指引省略 VCUG;未有效篩檢 VUR,可能使幼兒承受復發性 UTI 與腎臟損傷的不當風險
  • 因 RBUS 偵測 VUR 的敏感度與特異度不足,RBUS 與 VCUG 常被視為互補檢查,各自提供重要但不同的資訊。
  • 作者意見:是否做 VCUG 應個別化,並與父母充分討論風險、效益與替代方案。
  • 應做 VCUG 的高風險新生兒:非 E. coli 細菌引起的 UTI、RBUS 異常、未割包皮男嬰。
  • 時機:可考慮感染後 2 至 4 週,確保器械操作前感染已適當治療;不過早期 VCUG 也可能適當。

顯影增強排尿超音波 Contrast-Enhanced Voiding Urosonography

  • 顯影增強排尿超音波(contrast-enhanced voiding urosonography, ceVUS)是近數十年興起的 VUR 診斷與追蹤替代方式。
  • 動態、即時的影像技術:經導尿管將可被超音波偵測的微球顯影劑注入膀胱。
  • 1990 年代首度引入,用於診斷 VUR 且沒有 VCUG 的游離輻射暴露。
  • 現行第二代商用超音波顯影劑於 2001 年開發,穩定性優於第一代。
  • 因美國的法規限制,商用顯影劑的膀胱內使用在歐洲遠比美國常見。
  • 2009 年調查:美國兒科醫學會泌尿外科分會的小兒泌尿科醫師中,98% 表示偏好用 VCUG 評估 VUR,儘管知道兒童輻射暴露的風險。
  • 與 VCUG 相似,可同時評估泌尿道型態與功能。
  • 2018 年文獻回顧(45 篇比較研究,以 VCUG 為參考標準):
    • ceVUS 對兒童 VUR 的診斷準確度與 VCUG 相當,尤其是高級別 VUR 與較年幼兒童。
    • 使用第二代顯影劑的研究:敏感度中位數 86.26(四分位距 81.13 至 97),特異度中位數 90.99(四分位距 84 至 98)。
    • 各研究皆未報告嚴重不良事件。
  • 限制:需考量技術專業與操作者依賴性。Velasquez 等人前瞻研究 39 名病人,發現有學習曲線(顯影劑混合不佳、需調整劑量),但原本沒有 ceVUS 經驗的中心,短時間內就能達到 ceVUS 與 VCUG 的一致性。

99Tc-二巰基丁二酸腎臟掃描 99Tc-Dimercaptosuccinic Acid Renal Scan

  • 流程:經靜脈導管注射放射標記 DMSA,約 2 小時後以伽瑪攝影機(gamma camera)觀察腎臟攝取,評估腎臟各區域的攝取情形。
  • 例行使用的爭議有二:是否能預測 VUR;新生兒是否應該做。
  • 預測 VUR:Cochrane 統合分析(42 篇研究)中,DMSA 偵測所有級別 VUR 的彙總敏感度 0.75(95% CI 0.67 至 0.81)、特異度 0.48(原文 95% CI 0.48 至 0.57)。因此 DMSA 不能取代 VCUG 偵測 VUR 或高級別 VUR。
  • 評估腎實質損傷:DMSA 是目前發燒性 UTI 病史兒童評估腎實質損傷(renal parenchymal injury)的黃金標準,對腎臟疤痕比 RBUS 敏感;RBUS 會漏掉相當比例的個案。
  • 時機:若要做,於 UTI 緩解後 4 至 6 個月延後施行,讓急性發炎反應消退;此時持續存在的皮質缺損可視為永久腎臟疤痕。
  • 決策:應與父母共同決定,考量依超音波結果與 VUR 級別判斷的腎臟疤痕風險(即腎實質異常或 VUR grade ≥III)。
  • 證實有腎臟疤痕會增加腎功能進一步惡化的風險,也可能影響 VUR 等可手術矯正疾病的手術決策。
影像工具比較 筆記整理表,非原書表格
檢查主要用途時機/條件限制
RBUS第一線,找解剖異常急性期例行;作者另加 UTI 緩解後延後檢查偵測 VUR 不準確
VCUG診斷 VUR,評估解剖與功能高風險新生兒;可考慮感染後 2 至 4 週游離輻射、侵入性
ceVUS診斷與追蹤 VUR,無游離輻射歐洲較常用需導尿;操作者依賴、美國法規限制
DMSA評估腎實質損傷與疤痕UTI 緩解後 4 至 6 個月;與父母共同決定游離輻射、不能取代 VCUG 偵測 VUR

新生兒 UTI 後的影像時程

以下把本節散見的時機依序排列。VCUG 與 DMSA 都不是例行項目,要依個別風險決定。

  1. 急性 UTI 期RBUS 為第一線,應例行施行,評估阻塞、結構異常、結石或鈣化、膿瘍與腫塊。
  2. UTI 緩解後作者的做法是再做一次延後 RBUS,避開組織水腫或內毒素造成的偽陽性。
  3. 感染後 2 至 4 週高風險新生兒可考慮此時做 VCUG,確保器械操作前感染已治療;早期 VCUG 也可能適當。
  4. UTI 緩解後 4 至 6 個月若決定做 DMSA,此時急性發炎已消退,持續的皮質缺損可視為永久疤痕。

處置 Management

初始處理

  • 發燒新生兒應做敗血症評估:全血球計數、血液培養、尿液分析、尿液培養與腰椎穿刺。
  • 新生兒 UTI 視為複雜性感染,合併菌血症的比率較高(16% 至 31%)。
  • 取得血液、尿液與腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)培養後,應立即開始廣效經驗性抗生素。
  • 早期治療的目標是預防泌尿道敗血症(urosepsis)與腎臟疤痕等後遺症。
為何不等培養結果新生兒 UTI 被視為複雜性感染,又常合併菌血症,所以順序是先完成血液、尿液、CSF 採檢,隨即開始廣效抗生素;這也呼應本章重點「診斷需要合適檢體,但不應延誤治療」。

經驗性抗生素選擇

  • 依當地抗藥性型態與母親抗生素使用史選藥;之後依藥敏結果改為抗菌範圍較窄的藥物。
  • 建議方案:注射 ampicillin 加 gentamicin,劑量依嬰兒體重與年齡而定。
  • 替代方案(歐洲泌尿科醫學會 European Association of Urology):ampicillin 加 ceftazidime。
  • 美國單一機構回溯 103 名住院 UTI 嬰兒(0 至 60 天):經驗性抗生素在 87.6% 個案對菌株具感受性;最常見組合為 ampicillin 加 gentamicin,其次為 ampicillin 加 cefotaxime。

療程

新生兒 UTI 抗生素療程 筆記整理表,非原書表格
族群注射治療口服銜接後總療程
年幼新生兒7 至 14 天總共 14 至 21 天
較大且較成熟、血液與 CSF 培養陰性的新生兒3 至 4 天總共 7 至 14 天
  • UTI 症狀緩解後,除非臨床有需要,否則不必例行追蹤尿液分析與培養。

新生兒念珠菌感染 Neonatal candidiasis

  • 包括念珠菌尿(candiduria)及/或念珠菌血症(candidemia),主要發生於 NICU。
  • 在體重 <1000 g 的極低出生體重(extremely-low-birth-weight, ELBW)嬰兒,與明顯死亡率及神經發展障礙相關。
  • 近期研究凸顯:即使沒有念珠菌血症,念珠菌尿在此族群也有重要意義。
  • 多中心前瞻觀察世代(ELBW 嬰兒):只在血液分離出 Candida 者死亡率 28%,只在尿液分離出者 26%,兩者相近。
  • 該研究作者建議:從任何正常無菌體液分離出 Candida,包括恥骨上抽吸或單次導尿取得的尿液,都應視為全身性疾病的證據。
  • 動物模型也一致:注入囓齒類血液的 Candida 最早在尿液分離出;注入量少時,血液培養常為陰性,尿液培養較常陽性。
  • ELBW 新生兒及 NICU 新生兒出現念珠菌尿時,應照會小兒感染科,進一步評估瀰漫性念珠菌感染(血液培養、腰椎穿刺、腹部超音波),並需要治療。
  • 治療:通常用 amphotericin B deoxycholate 或 fluconazole。
  • 健康足月新生兒:美國感染症醫學會(Infectious Diseases Society of America)沒有專門指引,可能因為健康新生兒念珠菌尿罕見。

抗生素抗藥性 Antibiotic Resistance

  • 美國新生兒族群中,抗 ampicillin 的 E. coli 比例可達 75%,抗 gentamicin 者可達 17%。
  • 這兩種藥正是本章建議的經驗性組合,因此要連同前述原則一起看:依當地抗藥性型態與母親抗生素使用史選藥,並在藥敏結果出來後調整。

膀胱輸尿管逆流 Vesicoureteral Reflux

流行病學 Epidemiology

  • 定義:VUR 是尿液由膀胱逆流至上泌尿道。
  • 約 20% 的新生兒 UTI 與 VUR 相關。
  • 以 UTI 表現的新生兒中,有 VUR 者的克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)發生率高於無 VUR 者。

病理生理學 Pathophysiology

  • 原發性 VUR(primary VUR):被認為源自輸尿管膀胱交界(ureterovesical junction)的結構與功能異常。
  • 次發性 VUR(secondary VUR):由膀胱內壓升高而後天造成。
  • 正常抗逆流機制:輸尿管斜行進入膀胱,有一段走在膀胱壁內與黏膜下,形成瓣膜機制(flap-valve mechanism);膀胱充盈時遠端輸尿管受壓,防止尿液回流。
  • 輸尿管口外移:VUR 病人輸尿管口在膀胱內向外側移位,被認為來自輸尿管芽(ureteric bud)在中腎管(mesonephric duct)上的起源異常;外移程度與合併的腎發育不良(renal dysplasia)程度相關。
膀胱壁剖面示意圖:輸尿管斜行穿過膀胱壁,再走在黏膜下,開口於輸尿管口
📊 Fig. 80.1 Normal Course of the Ureter in the Bladder看輸尿管如何穿過膀胱壁(壁內段)並走在黏膜下(黏膜下段),最後由輸尿管口排尿入膀胱。這段斜行路徑就是瓣膜機制的解剖基礎。

分級 Grading

  • International Reflux Study 分級系統是全球公認的通用標準。
  • VUR 級別與自發緩解、UTI 復發、腎臟疤痕形成都有強烈關聯。
International Reflux Study 分級 筆記整理表,非原書表格
級別逆流範圍輸尿管與集尿系統穹窿(fornices)/乳突壓痕
I僅到輸尿管,未達腎盂或腎盞——
II輸尿管、腎盂、腎盞集尿系統無擴張穹窿輪廓銳利
III輸尿管、腎盂、腎盞輸尿管輕度擴張、迂曲穹窿輕度變鈍,輪廓較不銳利
IV輸尿管、腎盂、腎盞輸尿管中度擴張、迂曲穹窿角完全消失,但保留乳突壓痕(papillary impressions)
V輸尿管、腎盂、腎盞輸尿管嚴重擴張、迂曲穹窿膨脹(blown fornices),乳突壓痕不再可見
VUR grade I 至 V 的示意圖,下方各附一張對應的排尿膀胱尿道攝影影像
📊 Fig. 80.2 International Reflux Study Grading With Voiding Cystourethrogram Examples由左至右看 grade I 到 V:逆流範圍擴大,輸尿管由不擴張變成嚴重擴張迂曲,穹窿由銳利變鈍到膨脹。A 例的 grade I 逆流只在排尿時出現。

處置 Management

  • 除阻塞性異常外,新生兒期很少需要手術。
  • 若需手術,保留給高級別 VUR 合併復發性突破性 UTI 與腎臟疤痕的嬰兒。
  • 新生兒期之後的 VUR 手術處置超出本章範圍。
  • 整體策略:新生兒 UTI 後診斷 VUR,初步評估後以 RBUS 密切追蹤,並選擇性使用連續抗生素預防(continuous antibiotic prophylaxis, CAP)。

連續抗生素預防 Continuous Antibiotic Prophylaxis

  • CAP 的依據來自 1970 年代研究:長期抗生素相較於不預防,可降低再次尿液培養陽性的風險。
  • 過去十年有多項隨機對照試驗(randomized controlled trials, RCTs)探討 CAP 預防 UTI 復發與腎臟疤痕的角色。
證據的適用範圍CAP 用於新生兒族群的療效證據不足;以下討論的研究族群都大於 1 個月。
  • 各試驗結果不一,歸因於研究設計的明顯差異,包括收案與排除條件。
  • RIVUR(Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux,2014):CAP 使 UTI 復發風險降低 50%。
  • PRIVENT:同為雙盲、安慰劑對照試驗,效果較溫和但同樣有益,預防一次感染的需治療人數(number needed to treat, NNT)為 14。
  • 其他研究未顯示 CAP、監測或輸尿管再植入(ureteral reimplantation)之間的 UTI 復發率與腎臟疤痕形成有明顯差異。
  • 系統性回顧與統合分析結果也不一:部分認為 CAP 有效;2019 年更新的 Cochrane 回顧則認為,CAP 可能降低復發性感染兒童再次有症狀 UTI 的風險,但效益可能很小。
評估 CAP 對 UTI 復發率與腎臟疤痕影響的九項隨機對照試驗總表
📋 Table 80.1 Randomized Controlled Trials Evaluating the Effect of Continuous Antibiotic Prophylaxis on Urinary Tract Infection Recurrence Rates and Renal Scar Formation比較九項試驗的收案年齡、VUR 級別、分組與結果。表中「=」代表相當,「>」代表前者發生較多,「<」代表前者發生較少。
Table 80.1 逐項中文整理 筆記整理表,非原書表格
試驗年份收案年齡VUR 級別分組UTI 復發腎臟疤痕
Jodal 等人2006<11 歲III–IVCAP vs. 輸尿管再植入CAP = 再植入;發燒性:CAP > girls > boysCAP = 再植入
Garin 等人20063 個月至 18 歲0–IIICAP vs. 監測CAP = 監測CAP = 監測
Roussey-Kesler 等人20071 個月至 3 歲I–IIICAP vs. 監測CAP = 監測(grade III 男孩除外:CAP < 監測)表內空白
Montini 等人20082 個月至 7 歲0–3CAP vs. 監測CAP = 監測;grade III 為發燒性復發獨立預測因子CAP = 監測
Pennesi 等人2009<30 個月II–IVCAP vs. 監測CAP = 監測CAP = 監測
Craig 等人(PRIVENT)2009<18 歲0–IV(60% 為 0–II)CAP vs. 安慰劑CAP < 安慰劑;ARR 6%,NNT 14CAP = 安慰劑
Brandstrom 等人20111 至 2 歲III–IVCAP vs. 內視鏡 vs. 監測女孩 CAP < 監測;內視鏡 < 監測(女孩,非男孩)女孩 CAP < 監測
RIVUR Trial Investigators2014<6 歲,男童 8%I–IV(92% 為 I–III)CAP vs. 安慰劑CAP < 安慰劑;ARR 12%,NNT 8;抗藥性 CAP > 安慰劑CAP = 安慰劑
Hari 等人2015<12 歲I–IVCAP vs. 安慰劑CAP > 安慰劑CAP = 安慰劑

ARR 為絕對風險下降(absolute risk reduction)。「=」代表相當,「>」代表前者發生較多,「<」代表前者發生較少。

Table 80.1 重點

  • CAP 與對照組 UTI 復發相當:Jodal 2006(對再植入)、Garin 2006、Montini 2008、Pennesi 2009(對監測);Roussey-Kesler 2007 大致相當,但 grade III 男孩 CAP 較少復發。
  • Montini 2008:grade III 是發燒性復發的獨立預測因子。
  • CAP 復發較少:PRIVENT 2009(ARR 6%,NNT 14)、RIVUR 2014(ARR 12%,NNT 8,但抗藥性較多)、Brandstrom 2011(僅女孩)。
  • Brandstrom 2011:內視鏡治療(endoscopy)的復發也少於監測,同樣見於女孩而非男孩。
  • Hari 2015:表列 CAP 的 UTI 復發多於安慰劑。
  • 腎臟疤痕:只有 Brandstrom 2011 顯示 CAP 少於監測(女孩);其餘有列出結果的試驗都是相當,Roussey-Kesler 2007 此欄空白。
  • Jodal 2006 另列「Febrile CAP > girls > boys」。

RIVUR 試驗細節

  • 迄今最大的隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心研究,探討 trimethoprim-sulfamethoxazole 作為 CAP 藥物用於 VUR 幼兒的療效,由美國國家糖尿病、消化與腎臟疾病研究院(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)贊助。
  • 結果:CAP 組 UTI 復發率明顯低於安慰劑組(12.8% vs. 25.4%,P < .001);風險比(hazard ratio)0.50,95% CI 0.34 至 0.74。
  • 批評:
    • 研究族群同質性高:女性占 91.9%,VUR grade I–III 占 91.7%。
    • 作者承認有 CAP 效益,但 NNT 8 換算要用 5840 劑抗生素才能預防一次 UTI 復發。
    • AAP 指引近期再確認,顯示 RIVUR 結果可能不具臨床顯著性。

Wang 等人的 RIVUR 再分析

RIVUR 再分析的風險分層 筆記整理表,非原書表格
風險層族群NNT
低風險已割包皮男童與女童,grade I–III VUR,且無 BBD18
高風險(1)未割包皮男童,grade I–III,有或無 BBD
(2)女童,grade I–III,有 BBD
(3)女童與男童,grade IV–V,有或無 BBD
5
  • 同一試驗分層後,低風險者要治療 18 人才能預防一次復發,高風險者只要 5 人,差距明顯。
  • 高風險兒童受益較多,這些結果支持選擇性、依風險決定的 CAP 處置。

連續抗生素預防下的抗藥性 Antibiotic Resistance on Continuous Antibiotic Prophylaxis

  • 長期使用抗生素的兒童,抗藥性風險增加。
  • 近期統合分析(六項 RCT,納入微生物抗藥性資料):共 1299 名 VUR 病人,累計 224 次首次復發 UTI。
  • 首次復發 UTI 中 86% 為 E. coli,對照組(86%)與預防組(85%)無統計差異(P = .74)。
  • 預防組首次復發時較可能為多重抗藥(multidrug-resistant)(33% vs. 6%,P < .001)。
  • 預防組其後也較可能接受廣效抗生素(68% vs. 49%,P = .004)。

新生兒連續抗生素預防 Neonatal Continuous Antibiotic Prophylaxis

指引立場

  • 美國泌尿科醫學會(American Urological Association, AUA):發燒性 UTI 合併 VUR 時,建議 1 歲以下兒童使用 CAP;年長兒童則採較選擇性的做法。
  • 歐洲泌尿科醫學會與歐洲小兒泌尿科醫學會(European Society of Paediatric Urology):都把年紀小列為預防的特別考量,理由是 UTI 臨床表現不特異、採尿困難、較可能需住院打靜脈抗生素、敗血症風險較高。

決策

  • 是否開始 CAP 應個別、選擇性決定,依 UTI 復發風險並與父母討論。
  • Hidas 等人開發的臨床計算器(iReflux)可估計個別兒童的 UTI 復發風險,可能有助決策。
  • 作者意見:高級別 VUR(grades III–V),特別是未割包皮男嬰,應開始 CAP(見 Table 80.2)。
依低、中、高風險分層的突破性 UTI 風險、族群比例與建議治療表
📋 Table 80.2 Risk of Breakthrough Urinary Tract Infection Stratification Groups依 VUR 級別、性別、包皮狀態、BBD 與初始表現分三層,看 2 年突破性 UTI 風險如何對應到建議治療。
Table 80.2 重點 筆記整理表,非原書表格
風險層定義族群占比2 年突破性 UTI 風險建議治療
低grade I–III 女童且無 BBD;已割包皮男童67.0%8.6%監測
中grade I–III 女童且有 BBD;未割包皮男童;grade IV–V 女童以產前水腎表現27.0%27.0%CAP
高grade IV–V 女童以 UTI 表現6.0%62.0%CAP 加內視鏡或手術矯正

Table 80.2 的資料出自 Hidas 等人 2015 年發表於 J Urol 的突破性 UTI 預測研究,與前述 iReflux 計算器同屬這位作者的工作。

Table 80.2 與 Wang 再分析的對照

  • 兩者都以 VUR 級別、性別、包皮狀態與 BBD 分層;Table 80.2 另把 grade IV–V 女童的初始表現(產前水腎或 UTI)納入。
  • Wang 再分析分為低、高兩層,比較的是 CAP 的 NNT;Table 80.2 分為低、中、高三層,呈現 2 年突破性 UTI 風險及對應的建議治療。
  • 未割包皮男童在 Wang 再分析屬高風險,在 Table 80.2 屬中風險;兩者都指向使用 CAP。

藥物與劑量

  • 與年長兒童不同,新生兒 VUR 的 CAP 常用 ampicillin、amoxicillin、cephalexin。
  • 應避免 trimethoprim-sulfamethoxazole:新生兒肝腎未成熟,代謝與排泄較慢。
  • 預防劑量為急性感染治療劑量的四分之一至二分之一。

臨床反思:NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

臨床上可帶走的重點
  • 新生兒 UTI 少有典型泌尿症狀;足月兒看發燒、餵食不佳、呼吸急促、嗜睡,早產兒看呼吸暫停、低血氧、呼吸急促與高燒。出生 8 天後才出現的黃疸也要想到 UTI。
  • 發燒新生兒做完整敗血症評估,取得血液、尿液、CSF 培養後立即用經驗性抗生素,不因採尿延誤。
  • 採尿以導尿或恥骨上抽吸為佳;集尿袋只有在培養陰性時才有排除價值。
  • ELBW 與 NICU 新生兒的念珠菌尿不能輕忽:只在尿液分離出 Candida 者的死亡率與只在血液分離出者相近,需照會感染科、評估瀰漫性感染並治療。
  • RBUS 是第一線,但不能排除 VUR;高風險新生兒(非 E. coli 感染、RBUS 異常、未割包皮男嬰)應做 VCUG,時機可考慮感染後 2 至 4 週。
  • DMSA 用來看腎臟疤痕,若要做,安排在 UTI 緩解後 4 至 6 個月,並與父母共同決定。
  • 新生兒期很少需要 VUR 手術;CAP 的新生兒證據不足,要依個別風險與父母討論。作者主張 grades III–V,特別是未割包皮男嬰,應開始 CAP,並避免 trimethoprim-sulfamethoxazole。
  • CAP 有代價:預防組復發時多重抗藥比例較高,之後也較常用到廣效抗生素。

閱讀時請留意 Points to Verify

原文內部不一致
  • 危險因子清單:Key Points 列有 BBD、未列早產;Risk Factors 節開頭列有早產、未列 BBD。
  • UTI 新生兒的 VUR 比率:Key Points 與 VUR 節為 20%;Risk Factors 節先引 20.3% 與其他研究 20% 至 50%,後又寫「In neonates with UTI」VUR 發生率「升高」至 30% 至 50%。這句的比較對象不清楚,疑有誤植。
  • 菌血症比率:Evaluation 節為 20% 至 30%(發燒新生兒的 UTI),Management 節為 16% 至 31%(新生兒 UTI)。兩者文獻來源不同,範圍也不一致。
  • DMSA 特異度:原文為 0.48(95% CI 0.48 至 0.57),點估計值等於信賴區間下限,疑似誤植。筆記照錄。
  • 「高級別 VUR」的定義:RBUS 與 VCUG 的段落以 grade IV–V 討論,Wang 再分析的高風險也用 grade IV–V;DMSA 段以 grade ≥III 為疤痕風險指標;作者建議 CAP 時定為 grades III–V。
  • 作者 CAP 建議與 Table 80.2:內文對 grades III–V 建議開始 CAP 並引用 Table 80.2,但該表把 grade III 與 I、II 同組,無 BBD 的 grade I–III 女童屬低風險、建議監測。該表也未列 grade IV–V 男童。
  • Table 80.1 與內文:內文稱其他研究未顯示明顯差異;但表列 Brandstrom 2011 女孩 CAP 較少復發與疤痕,Hari 2015 則為 CAP 復發較多。
  • PRIVENT 數字:Table 80.1 列 ARR 6%、NNT 14,但 ARR 6% 換算的 NNT 約為 17,兩者不相符。
  • Table 80.1 記號:Jodal 2006 的「Febrile CAP > girls > boys」語意不明,筆記照錄未解讀。Montini 2008 的 VUR 級別寫「0–3」,與其他列的羅馬數字不同。
  • Wallace 研究的族群:原文同一句稱「197 名新生兒」,又稱對象是小於 2 個月的嬰兒,兩者範圍不完全相同。
  • ceVUS 數據:敏感度與特異度中位數 86.26、90.99 原文未標單位,筆記照錄。
  • 拼字:原文「Llebsiella」應為 Klebsiella,「EBLW」應為 ELBW,筆記已依上下文寫成正確術語。