腎臟的發育異常Developmental Abnormalities of the Kidneys

總論：預後因素與照護團隊 Overview

影響長期結果的因素 Determinants of Long-Term Outcome

• 腎臟發育異常兒童的長期結果取決於：出生時有功能的腎組織量、合併的泌尿道異常、早產程度、尿量，以及是否有其他先天異常。
• 隨著新生兒重症照護、營養治療與腹膜透析技術進步，許多過去會在嬰兒早期死亡的孩子，如今得以存活、成長並接受腎臟移植。多國透析資料庫的回顧報告顯示，開始透析的嬰兒 2 年存活率最高可達 80%。
• 照護需要多專科團隊：新生兒科或兒科醫師、腎臟科、外科、泌尿科、營養師、護理師與社工。
• 最重要的是與家屬密切溝通並給予強力支持，因為家庭可能承受巨大的情緒與經濟負擔。

正常腎臟發育 Normal Kidney Development

1. 前驅器官先出現兩個前驅器官：前腎（pronephros）與中腎（mesonephros）。
2. 約 5 週最終的後腎（metanephros）開始發育，來自中腎管（mesonephric／wolffian duct）分支輸尿管芽（ureteric bud）與周圍後腎間質（metanephric mesenchyme）之間的交互作用。
3. 9 週腎元生成（nephrogenesis）開始。
4. 32–36 週腎元生成完成。

• 中腎管、後腎間質與周圍組織之間，需要複雜且時序精準的訊號「交互對話（crosstalk）」才能協調發育；任何環節中斷都可能造成腎臟結構與功能異常。

流行病學 Epidemiology

• 腎臟與泌尿道發育異常影響每 1000 名出生中 3–6 名，佔美國兒童末期腎病（ESRD）病例的 31%。
• 腎臟畸形佔所有產前診斷發育異常的 20%–30%；產前超音波可偵測到出生時沒有症狀的畸形。

腎臟數目異常 Abnormalities of Kidney Number

單側腎缺如 Unilateral Kidney Agenesis

流行病學與合併異常

• 估計發生率：每 500 至每 1000 名兒童 1 例。
• 約 30%–40% 合併其他發育異常：約 25% 有膀胱輸尿管逆流（vesicoureteral reflux, VUR），其餘為輸尿管腎盂交界阻塞（ureter-pelvic junction obstruction），以及腸胃道、心臟與肌肉骨骼異常。

長期風險：不再被視為全然良性

• 過去認為只要對側腎臟看起來健康，腎缺如就是良性；如今愈來愈擔心它會增加成年期 CKD 風險。
• 「高過濾（hyperfiltration）」假說：健康腎臟的代償性高過濾，隨時間導致單一腎元高血壓（single-nephron hypertension）、腎絲球硬化與腎元流失。
• 近期先天性孤立腎兒童的結果研究：5%–25% 在兒童期出現蛋白尿與高血壓；孤立腎成人中約 13%–30% 有 CKD。
• 合併其他泌尿道異常，或剩餘腎臟有任何發育不良，預後會更差。

臨床表現與追蹤

• 若對側腎臟健康且無阻塞，嬰兒沒有症狀。
• 對沒有泌尿道感染證據的嬰兒，常規以排尿膀胱尿道攝影（voiding cystourethrogram, VCUG）篩檢 VUR，目前有爭議。
• 嬰兒期應監測健康腎臟是否出現適當的代償性肥大（compensatory hypertrophy）；兒童期應每年篩檢蛋白尿與高血壓。

生殖道異常

• 造成腎臟發育失敗的同一胚胎傷害，也可能使其他中腎管衍生構造（儲精囊、輸精管、副睪）及穆勒氏管（müllerian duct）器官異常。
• 單側腎缺如女孩約 32%–50% 有生殖道異常，包括單角子宮或雙子宮（unicornate or didelphic uterus）與陰道阻塞。
• OHVIRA（obstructed hemivagina and ipsilateral kidney agenesis，阻塞性半陰道合併同側腎缺如）：推測因妊娠第 8 週前後穆勒氏管與中腎管停滯所致；可能因誤診為骨盆腔腫塊而接受不必要的手術，也可能併發膿瘍與子宮內膜異位症。
• 因此建議對孤立腎女孩做子宮超音波篩檢生殖道異常，但技術上可能有困難。

雙側腎缺如 Bilateral Kidney Agenesis

• 每 3000 名出生 1 例；可為單獨表現，或屬於症候群的一部分，例如鰓耳腎發育不良症候群（brachio-oto-renal dysplasia syndrome）或遺傳性腎缺如發育不良（hereditary kidney adysplasia）。
• 典型於產前診斷：妊娠合併嚴重寡羊水（oligohydramnios）或無羊水（anhydramnios），且看不到胎兒腎臟與膀胱。
• 約佔寡羊水序列（oligohydramnios sequence，Potter 症候群）病例的 20%；羊水減少使胎兒受壓迫。
• 典型外觀：低位耳、眼距寬合併內眥贅皮（epicanthal folds）、扁鼻、後縮下巴（Fig. 75.1）。
• 歷史上，這些嬰兒通常活產，但在出生後數小時至數天內死於肺發育不全（pulmonary hypoplasia）。
• 現在已有多篇個案報告：產前連續羊水灌注（serial amniotransfusion）後出生的嬰兒得以存活，僅需極少呼吸支持，接受腹膜透析後再做腎臟移植。
• 撰寫時，美國有一項進行中的臨床試驗（NCT03101891），評估以生理食鹽水或乳酸林格氏液做羊水灌注來處置雙側腎缺如。

腎臟位置異常 Abnormalities of Kidney Position

異位腎 Ectopic Kidney

• 單純性（simple）：腎臟位於輸尿管開口的同側。
• 交叉性（crossed）：腎臟位於對側；交叉異位腎通常與正位腎融合。
• 屍檢發現率為每 1000 人 1 例，通常無症狀；約 90% 的病人終生未被診斷。
• 帶有異位輸尿管的異位腎可能發生阻塞，或與尿失禁相關。
• 約 20%–30% 有 VUR，通常逆流至正位腎，可能與感染有關。
• 異位本身與高血壓、蛋白尿或 CKD 無關；若無逆流或阻塞的證據，通常不需密切追蹤。

馬蹄腎 Horseshoe Kidney

• 融合使腎臟在胚胎上升時，無法越過下腸繫膜動脈（inferior mesenteric artery）起始處。
• 發生率：每 400 名兒童 1 例。
• 22% 合併其他全身性異常，包括脊椎異常、肛門直腸畸形與 Turner 症候群；20%–30% 有 VUR。
• 泌尿道感染與腎結石常見。
• 進展為 CKD 的風險主要取決於腎損傷程度，而蛋白尿、高血壓與腎臟疤痕是其線索。

腎臟組織結構異常 Abnormalities of Kidney Organization

多囊性發育不良腎 Multicystic Dysplastic Kidney

流行病學與診斷

• 通常為散發、單側，每 4300 名出生 1 例；是新生兒腹側腫塊（flank mass）第二常見的原因。
• 超音波可準確診斷：一群與腎盂不相通的大型囊腫。不需要核子醫學掃描即可診斷（Fig. 75.2）。
• 雙側 MCDK 在功能上類似雙側腎缺如，處置與結果相近。

合併泌尿道異常

• 約 20% 在對側腎有 VUR，其中 40% 為重度（grade III–V）。
• 不過近期部分世代研究的臨床介入率低，是否需要常規篩檢 VCUG 有爭議；若不做 VCUG，應教導家長如何監測泌尿道感染。
• 5% 合併對側輸尿管腎盂或輸尿管膀胱交界阻塞；約 15% 有其他發育異常。

自然病程與預後

• MCDK 會隨時間自發性退化（involution）：產前發現者有 5% 在出生時已看不見，40%–55% 在 5 歲前退化。
• 若對側腎正常，MCDK 通常無症狀，預後與單側腎缺如相近。
• 少數為雙側，這些嬰兒通常在出生後不久死於肺發育不全。

追蹤與處置

• 嬰兒期應例行超音波監測，確認 MCDK 退化及對側腎適當代償性肥大；整個兒童期每年篩檢高血壓與蛋白尿。
• 對側腎缺乏代償性肥大是腎病進展的危險因子。
• 腎切除一般只在有明確適應症時才做。
• 較早的研究認為 MCDK 與 Wilms 腫瘤發生率增加有關，但較新的世代研究未發現關聯；目前不建議常規為 MCDK 做腫瘤監測。

單純性腎發育不良 Isolated Kidney Dysplasia

機轉與病理

• 輸尿管芽－後腎間質訊號失敗，或早期尿流阻塞，干擾胎兒腎臟的正常發育與分化。
• 組織由原始導管（輸尿管芽分支）構成，周圍環繞纖維肌肉組織，腎葉發育紊亂。
• 可為單側或雙側、單獨或症候群性、散發或遺傳性。
• ITGA8（對細胞結構與訊號重要的整合素）與 FGF20（功能多樣的纖維母細胞生長因子，參與生長發育）的突變，與發育不良和／或腎缺如有關。
• 發生於 0.1%–3% 的出生，是兒童 ESRD 最常見的原因。

診斷

• 通常在產前或產後，以超音波上大而亮的腎臟來診斷；囊腫可有可無。

治療與預後

治療與預後取決於發育不良的程度及相關發現。

• 雙側發育不良的結果差異大，取決於殘存腎功能。
• 治療可能包括透析，但是否適合透析，通常由多專科團隊與家長討論後，逐案決定。

症候群性腎發育不良概述 Syndromic Kidney Dysplasia

與遺傳症候群相關的腎發育不良，預後常取決於病人其他的發育異常。較常見的症候群見以下各節與 Table 75.2。

腎缺損症候群 Renal Coloboma Syndrome

• 又稱乳頭腎症候群（papillorenal syndrome），體染色體顯性，由參與發育的轉錄因子 PAX2 突變引起。
• 表現：視神經缺損（coloboma，發育不良）與小型發育不良腎；也可能有 VUR、高頻聽損與中樞神經異常。
• 多數病人腎功能漸進惡化，但發生時間差異很大，即使同一家族帶相同 PAX2 突變也是如此。
• PAX2 突變也與先天性泌尿道異常，以及體染色體顯性、兒童期發病的局部節段性腎絲球硬化（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS）有關。

鰓耳腎症候群 Brachio-Oto-Renal Syndrome

• 體染色體顯性，影響每 40,000 名新生兒 1 例。
• 由 EYA-1、SIX1 或 SIX5 突變引起，這些基因在鰓弓、內耳與腎臟發育中相互作用。
• 臨床表現：鰓弓異常（裂、瘻管、囊腫）、耳前小窩（preauricular pits）、聽力障礙（傳導性或感音神經性），以及從單側發育不良到雙側腎缺如的腎臟異常。

副甲狀腺低下－耳聾－腎發育不良症候群 Hypoparathyroidism-Deafness-Renal Dysplasia Syndrome

• 又稱 Barakat 症候群，體染色體顯性、外顯率不一，由參與胚胎發育的轉錄因子 GATA3 突變引起。
• 可在任何年齡發病，表現為副甲狀腺低下造成的症狀性低血鈣，或早發雙側感音神經性聽損且隨年齡惡化。
• 腎臟異常包括單側或雙側發育不良或腎缺如；也曾描述 VUR、蛋白尿與進行性 CKD。

VACTERL 聯合異常 VACTERL

• 組成：脊椎缺陷（vertebral）、肛門閉鎖（anal atresia）、心臟異常（cardiac）、氣管食道瘻管（trachea-esophageal fistula）、腎臟畸形（kidney）與肢體異常（limb）。
• 診斷：具備其中 3 項組成特徵。
• 遺傳具異質性，目前已知的許多突變與 sonic hedgehog 訊號傳遞有關。
• 腎臟異常是最常見的組成之一，見於約 65%–80% 的患童，典型為單側腎缺如或發育不良；兒童期 CKD 風險增加。
• 有腎臟異常者 27%、外觀無腎臟異常者 12% 有 VUR。

Eagle-Barrett 症候群 Eagle-Barrett Syndrome

• 影響每 100,000 名活產男嬰 3.7 例；女性佔不到 5%。
• 病因未明，但家族性復發提示遺傳原因。已發現涉及中胚層、肌肉與泌尿道發育候選基因的體染色體拷貝數變異，但無法穩定重現。
• 心臟、腸胃道與肌肉骨骼異常常見；10% 因寡羊水與肺發育不全而有呼吸功能不全。
• 10%–25% 在新生兒期死於呼吸衰竭或早產。
• 因膀胱張力差，多數病人有 VUR 並發生泌尿道感染。以間歇導尿或手術做泌尿科處置很重要，可讓膀胱充分引流並保護腎功能。
• 40%–50% 發展為 CKD，15% 最終需要透析或腎臟移植，且常在學齡前。

伴腎臟過度生長的異常 Abnormalities With Kidney Overgrowth

Beckwith-Wiedemann 症候群 Beckwith-Wiedemann Syndrome

• 過度生長疾病，由 IC1 與 IC2 兩個基因調控區的甲基化異常，或染色體 11p15.5 的父源單親二體（paternal uniparental disomy）引起。
• 每 10,000 名活產 1 例，多為散發，少數為體染色體顯性遺傳。
• 表現：出生時體型大、半身增生（hemihyperplasia）、腹壁缺損、巨舌與內臟腫大、高胰島素性低血糖、火焰痣（nevus flammeus）微血管畸形與臉部異形。
• 腎臟最常見的發現是腎腫大（nephromegaly）；也有腎囊腫、腎結石與泌尿道畸形的報告。
• 腎內含腎源性殘餘（nephrogenic rests）：胚胎腎組織區域，惡性轉化風險高。
• 10% 的病人在 10 歲前發生胚胎性癌症，其中 40%–60% 為 Wilms 腫瘤（腎母細胞瘤，nephroblastoma）。
• 篩檢：建議所有病人每 3–4 個月做腹部超音波，直到 8 歲。

Simpson-Golabi-Behmel 症候群 Simpson-Golabi-Behmel Syndrome

• X 染色體性聯，與 glypican3 突變有關，後者可能參與調控胚胎生長。
• 許多表現與 Beckwith-Wiedemann 症候群相同，但通常沒有半身肥大與火焰痣。
• Wilms 腫瘤風險相近，通常也建議類似的篩檢時程。

Perlman 症候群 Perlman Syndrome

• 體染色體隱性的先天過度生長疾病，由參與核糖核酸處理的 DIS3L2 突變引起，導致類胰島素生長因子 2（IGF-2）上調。
• 出生時體型大、肌肉張力差、有特徵性臉部表現；子宮內常有羊水過多，並有腎腫大。
• 一項病例系列中，29% 發生 Wilms 腫瘤，其中一半為雙側，平均診斷年齡不到 2 歲。
• 超過一半的病人在出生第一個月內死於呼吸或腎衰竭。

以腎囊腫為主的異常 Abnormalities Predominated by Kidney Cysts

纖毛病變 Ciliopathies

• 初級纖毛（primary cilia）：細胞膜的突起，覆蓋以微管為基礎的核心；纖毛基部為基體（basal body），是中心體兩個中心粒之一。
• 功能：感知細胞外環境、把訊號傳入細胞中央，並對維持協調的細胞極性至關重要。
• 腎小管細胞無法維持極性就會形成腎囊腫，因此各種腎囊腫症候群現在被歸類為纖毛病變。
• 除體染色體隱性與顯性多囊腎等少數疾病外，纖毛病變的遺傳異質性很高：許多症候群與十幾個以上的基因相關，單一基因也常對應多個症候群，取決於確切突變及是否合併其他纖毛基因異常。
• 這種遺傳多樣性也使同一症候群內臨床變異大，遺傳相關的症候群之間重疊明顯。

體染色體隱性多囊腎 Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease

遺傳與機轉

• ARPKD 是體染色體隱性的肝腎纖維囊性症候群，與纖維囊素（fibrocystin，PKHD1）突變有關。此基因編碼功能未明的跨膜蛋白，定位於腎小管與膽管細胞的初級纖毛、有絲分裂紡錘體與頂端膜。
• PKHD1 在胎兒發育期表現於多種組織，包括輸尿管芽、中腎小管與未成熟肝細胞，可能參與器官生成與小管形成。
• 在腎臟，此異常造成集尿管擴張而形成囊腫。
• 近期發現第二個基因 DZIP1L 的突變也與 ARPKD 表型有關，臨床病程較溫和。

流行病學與臨床表現

• 影響每 20,000 名活產 1 例，有研究提出帶因率可高達 1:70。
• 多數病人在出生時或出生前，即呈現腫大、高回音、皮髓質分界不清的腎臟；出生時超音波一般看不到大囊腫，但日後會出現（Fig. 75.4）。
• 重症者可能有寡羊水序列合併肺發育不全，但單獨的寡羊水並不能預測新生兒結果不佳。
• 一小部分病人在兒童期或青春期才因肝病就醫。
• 腎臟可能大到影響出生後呼吸功能，20%–30% 的患嬰死於呼吸功能不全。
• 腎臟常可觸及，腹部可能明顯膨脹。
• 多數病人出生起腎功能即異常；高血壓可能很嚴重。
• 出生後腎血流增加，可能因尿液濃縮缺陷而出現多尿。

肝臟與腸胃道

• 所有 ARPKD 病人都因膽管畸形而有肝病，部分會發展為先天性肝纖維化（congenital hepatic fibrosis）。
• 門脈高壓與上行性膽管炎是常見併發症；部分嬰兒因膽汁流動異常而有脂肪吸收不良。
• 腫大的腎臟也可能壓迫其他腹腔器官，使腸道營養更複雜。
• 肝臟合成與代謝功能通常要到病程晚期才會受損。

初始處置

• 重點是呼吸支持，必要時開始腹膜透析。
• 多尿病人需要大量每日液體攝取以匹配尿量，部分需要補充鈉。
• 高血壓常以血管張力素轉化酶抑制劑（ACE inhibitors）治療。
• 脂肪吸收不良的嬰兒可能需要補充脂溶性維生素（A、D、E、K）。

雙側腎切除：適應症與風險

• 若腫大的腎臟造成呼吸衰竭、難治性高血壓或餵食不耐，可同時或分階段做雙側腎切除。
• 但雙側腎切除後必須透析，而新生兒透析有其困難。
• 可能因缺乏腎素（renin）分泌造成難治性低血壓；動物模型提示，在交感神經系統於出生後成熟期間，腎素是血壓的重要早期調節因子。
• 僅有一篇個案報告以 midodrine 治療雙側腎切除後難治性低血壓的嬰兒，尚未被廣泛研究。
• ARPKD 的腎功能可能在生命最初幾個月改善。
• 因此雙側腎切除的決定應依個別臨床情況謹慎評估。

• 併發症包括癲癇、缺氧性腦損傷、嚴重神經發育障礙，以及視神經病變合併視力喪失。
• 各組總腎體積相近，且此關聯與嚴重低血壓發作的發生率無關。

預後

• 約 70%–75% 活過新生兒期；這些存活者的 15 年存活率為 67%–79%。
• 超過 50% 在兒童期需要腎臟替代治療（透析或腎臟移植），7%–10% 需要肝臟移植。

體染色體顯性多囊腎 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease

遺傳與機轉

• ADPKD 是最常見的遺傳性腎臟病，影響每 500 至每 1000 名活產 1 例。
• 與 PKD1、PKD2 突變有關；PKD1 突變較常見，症狀也較早出現。
• PKD1 編碼 polycystin-1：膜蛋白，參與細胞－基質交互作用，也可能參與鈣恆定。
• PKD2 編碼 polycystin-2：非選擇性陽離子通道，增加膜對鈣的通透性，並在初級纖毛與 polycystin-1 有物理性交互作用。
• 遺傳型式為體染色體顯性，但在分子層次為隱性：目前一般認為細胞必須再出現第二個體細胞突變，才開始形成囊腫。

臨床表現

• 通常在成年早期出現雙側腎囊腫，隨後囊腫增多、腎臟增大、高血壓與腎功能下降。
• 肝、胰、脾與儲精囊也可能有囊腫；血管異常風險增加，包括腦動脈瘤、主動脈擴張與主動脈剝離。
• 2%–5% 的病人在產前或兒童早期發病，從超音波無症狀腎囊腫到寡羊水序列都有。
• 家族成員有早發 ADPKD 史，代表病人早發疾病風險高。
• PKD1 或 PKD2 的雙等位基因異常，或一個等位基因突變再合併另一腎囊腫基因突變，也可能造成早發重症，提示基因劑量效應。
• 多數被診斷 ADPKD 的嬰兒出生時無症狀，且整個兒童期維持如此；到青春期，有報告 8% 的兒童有慢性腎功能不全、19% 有高血壓。

診斷與鑑別

• 超音波可能難以區分重度早發 ADPKD 與 ARPKD。
• 15 歲以下兒童沒有 ADPKD 診斷標準；患嬰腎臟可能增大、高回音，可有或沒有可見囊腫，皮髓質分界增加。
• 兒童很少有肝或胰囊腫，但 10% 有腹股溝疝氣。
• 篩檢父母的腎囊腫可能有助於確診；但父母超音波正常不能排除 ADPKD，因為 8%–10% 的病例為新突變。

處置

• 早發 ADPKD 的處置依臨床表現而定：重症可能需要腎切除與透析；無症狀者可能只需門診追蹤。
• 有一篇個案報告：31 天大的早發重症 ADPKD 嬰兒因低血鈉與水腫接受 tolvaptan（選擇性血管加壓素 V2 受體拮抗劑）治療；但此藥在美國一般未核准用於兒童。

結節性硬化症 Tuberous Sclerosis Complex

• TSC 為體染色體顯性，與 TSC1（編碼 hamartin）或 TSC2（原文寫編碼 tubulin，見章末留意事項）突變有關。兩者是 mechanistic target of rapamycin（mTOR）激酶的重要調節因子，mTOR 是參與細胞增生的關鍵訊號分子。
• 細胞增生失控，形成腦、皮膚、心臟、肺與腎臟的錯構瘤（hamartoma）。
• 皮膚：色素減少斑（ash leaf marks）可能是嬰兒唯一的皮膚表現，出生時有 3 個以上提示 TSC。鯊魚皮斑（shagreen patches）、血管纖維瘤與甲纖維瘤傾向於兒童期較晚才出現。
• 癲癇與腎血管肌肉脂肪瘤（angiomyolipoma）常見；單純腎囊腫是次要表現，但可以見到。
• ADPKD-TSC：TSC2 在 16 號染色體上緊鄰 PKD1，2% 的病人因相鄰基因缺失（contiguous gene deletion）同時有 ADPKD。其囊腫比單獨 TSC 的單純囊腫出現更早、更大且更多；腎臟增大也應懷疑 ADPKD-TSC。
• 單獨 TSC 很少發生 ESRD，但 ADPKD-TSC 病人可能在 30 歲前發生。

Bardet-Biedl 症候群 Bardet-Biedl Syndrome

• 體染色體隱性纖毛病變，由至少 17 個基因中任一突變引起；其產物參與「BBsome」，一個負責把訊號受體運送到初級纖毛的複合體。
• 影響每 125,000 至每 175,000 名兒童 1 例。
• 初級纖毛訊號運輸異常導致腎臟非特異性腎絲球與小管間質變化，可有或沒有腎囊腫，並有腎元質量減少。
• 主要特徵：視網膜色素病變（retinitis pigmentosa）、肥胖、腎臟異常、學習障礙、多指（趾）與性腺功能低下。
• 也有聽損、發展或行為問題、糖尿病、高血壓、心臟缺陷與肢體異常的報告。

腎臟表現（結構與功能皆可受累）

1. 胎兒期超音波可見腫大、高回音腎臟，沒有皮髓質分界；可見囊腫與腎錐體異常。
2. 3 個月大皮髓質分界反轉，髓質呈高回音。
3. 隨時間腎臟大小恢復正常，囊腫可能消失。
4. 兒童期三分之一有多尿與煩渴；腎小管酸中毒與其他小管功能異常較少見；高血壓也常見。
5. 長期約 10% 的兒童發展為 ESRD，25% 到 40 歲時需要透析或移植。

Jeune 症候群 Jeune Syndrome

• 又稱窒息性胸廓失養症（asphyxiating thoracic dystrophy），體染色體隱性的骨骼纖毛病變，影響每 126,000 名活產 1 例。
• 與許多參與初級纖毛內運輸的基因突變有關，包括 IFT80、DYNC2H1、WDR19 與 TTC21B。自 2006 年起被視為短肋胸廓發育不良（short-rib thoracic dysplasias）之一。
• 特徵性骨骼異常：窄小胸廓與短肋、短而方的髂骨翼、短指與短肢，通常可由產前超音波診斷；也可能有肝與眼異常。
• 約 40% 有腎臟異常，包括囊性發育不良、腎發育不全或水腎，造成小管間質腎病變與小管功能異常。
• 胸廓發育異常使肋間肌無法參與呼吸，一半的患童在 6 個月前死於呼吸衰竭。
• 胸壁重建手術仍在探索中，例如可隨胸廓生長的垂直可擴張人工鈦肋（vertical expandable prosthetic titanium rib）。有限的病例系列顯示：1 歲後手術結果看來良好，但 1 歲前手術死亡率為 50%。
• 呼吸受累輕微且活過嬰兒期者，會出現尿液濃縮缺陷、多尿與煩渴。
• 3 歲以後，腎衰竭是 Jeune 症候群兒童的首要死因。

腎元癆 Nephronophthisis

• 體染色體隱性纖毛病變，與至少 14 個參與初級纖毛結構與功能的基因有關，最常見為 NPHP1。
• 屬小管間質腎病變：小管萎縮、皮髓質囊腫與間質纖維化。
• 約 6 歲出現煩渴與多尿，青春期早期進展為腎衰竭。
• 嬰兒型（infantile nephronophthisis）約 1 歲進展為 ESRD；病理與多囊腎相似，整個腫大腎臟都可見囊腫，通常與 NPHP2、NPHP3 突變有關。
• 有單獨發生的報告，但較常是其他遺傳症候群的一部分，包括 Meckel-Gruber 症候群、Joubert 症候群與 Joubert 相關疾病。

Meckel-Gruber 症候群 Meckel-Gruber Syndrome

• 體染色體隱性，與至少 11 個基因中任一突變有關，這些基因都與初級纖毛正常功能相關。
• 每 100,000 名活產 2.6 例；父母近親婚配時較常見。
• 特徵三聯症：雙側腎囊性發育不良、枕部腦膨出（occipital encephalocele）、多指（趾）。也可能有肝纖維化。
• 超過 90% 由產前超音波診斷，80% 以胎死腹中或終止妊娠收場。
• 結果差：僅約三分之一活過出生第一週，有紀錄的最長存活為 28 個月。

Joubert 症候群與 Joubert 相關疾病 Joubert Syndrome and Joubert-Related Disorders

• 體染色體隱性，與 35 個基因中任一突變有關，這些基因與初級纖毛及基體相關。
• 表現：發展遲緩、低張力、新生兒期呼吸型態不規則（陣發性呼吸暫停和／或呼吸急促）、眼球運動異常（包括眼振與動眼失用症，oculomotor apraxia）。
• 臉部可能異形：額寬、眉弓高、眼瞼下垂、眼距寬；也可有多指（趾）。
• 磁振造影特徵為「臼齒徵（molar tooth sign）」：小腦蚓部發育不全／不良、上小腦腳延長、腳間窩加深的特殊組合。
• 臼齒徵現已與其他 7 種疾病相關，包括部分 Senior-Løken 症候群、COACH 症候群、Dekaban-Arima 症候群、口顏指症候群第 VI 型（Varadi-Papp）與 Malta 症候群，眼與腎受累程度不一。

腎臟表現

• 可表現為囊性發育不良或腎元癆，有皮髓質囊腫與小管間質腎炎。
• 超音波：腎臟大小正常、回音增強、皮髓質分界不清。
• 患嬰出生時可能無症狀，兒童期出現尿液濃縮缺陷、多尿與進行性腎功能異常；ESRD 常見於青少年期。
• 少數病人臨床表現類似 ARPKD，較常見於 COACH 症候群與 MKS3 突變者。

口顏指症候群 Orofaciodigital Syndrome

• OFD 是異質性纖毛病變，共 14 個亞型，共同點是臉部、口腔與指（趾）畸形。
• OFD1：X 染色體顯性，男性致死，每 50,000 至每 250,000 名高加索裔活產 1 例。其餘 13 個亞型為體染色體隱性，與多種纖毛相關基因有關。
• 常見：牙齒與舌頭異常、頰繫帶（buccal frenulum）、胼胝體缺失、短指。約三分之一有唇裂和／或顎裂。
• 腎囊腫見於 6% 的 OFD 兒童與至多 70% 的成人；病人腎功能不全漸進惡化，於成年早期進入 ESRD。
• 病例系列提示，OFD1 病人的腎囊腫與神經結構異常強烈相關。

顱外胚層發育不良 Cranioectodermal Dysplasia

• 又稱 Sensenbrenner 症候群，體染色體隱性或散發的纖毛病變。
• 與 IFT122、WDR35、IFT43、WDR19、IFT52 突變有關，其蛋白皆定位於纖毛；IFT43 與 WDR35 參與初級纖毛內運輸。
• 表現：前額突出、長頭、低位耳、眼距寬合併內眥贅皮、牙齒小而疏、頭髮稀疏、指甲異常、身材矮小、窄胸、肱骨短、短指；肝與眼也可能受累。
• 超過一半的病人發展為腎元癆並進展至 ESRD。

腎－肝－胰發育不良 Renal-Hepatic-Pancreatic Dysplasia

• RHPD 又稱 Ivemark 症候群，體染色體隱性，與 NPHP3 突變有關；其編碼的 nephrocystin 3 定位於初級纖毛。
• 常在子宮內即以寡羊水表現，由腎發育不良合併周邊皮質囊腫引起。
• 也有肝與胰纖維化，臨床表現可能類似 Alagille 症候群。
• 多數病人發生寡羊水序列，出生後不久死於呼吸衰竭；少數報告在兒童早期接受肝腎聯合移植後存活。

腎絲球囊性腎病 Glomerulocystic Kidney Disease

• 體染色體顯性，與 UMOD 或 HNF1β 突變有關；也可見於纖毛病變、腎發育不良，或與嚴重胎兒腎損傷相關。
• HNF1β：編碼對腎、胰、肝與穆勒氏管胚胎發育至關重要的轉錄因子；其突變也與青年發病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young）有關，如「腎囊腫與糖尿病症候群（renal cysts and diabetes syndrome）」。
• UMOD：編碼尿調節素（uromodulin），與泌尿道防禦有關，在腎臟可能還有其他未明功能。
• 常於幼兒期以超音波腎臟高回音表現，但也可能延遲到成年才發病；病人可能有高尿酸血症。
• 腎臟一般會進展至 ESRD，但速度差異很大。

腎小管發育不全 Renal Tubular Dysgenesis

• 體染色體隱性，與腎素－血管張力素系統基因（AGT、REN、ACE、AGTR1）突變有關，導致近端小管發育失敗。
• 子宮內腎血流中斷也可能造成類似病理，例如重大心臟異常、腎動脈狹窄、雙胞胎輸血症候群，或妊娠第二、三期使用 ACE 抑制劑或血管張力素受體阻斷劑。
• 妊娠 20–22 週即出現嚴重寡羊水，導致寡羊水序列。
• 超音波上腎臟可能正常，或呈高回音、皮髓質分界減少；顱骨可能有大囟門與寬顱縫。
• 確診：腎切片顯示已分化的近端小管缺失或數目大幅減少。
• 多數病人在子宮內或新生兒期死於肺發育不全，以及對標準藥物治療無反應的低血壓。
• 難治性低血壓時，fludrocortisone 可能改善血壓；血管張力素原突變者，新鮮冷凍血漿也可能有幫助。
• 報告的 150 名病人中，至少 10 名存活超過 18 個月，其中 4 名為 ESRD、5 名為 CKD。

纖毛病變腎臟表現速查 Ciliopathies at a Glance

腎臟致畸胎因子 Kidney Teratogens

多種常用藥物與腎臟發育異常有關。

• 母親糖尿病與腎臟及泌尿道異常有關，尤其是妊娠第一期即存在時。

先天代謝異常 Inborn Errors of Metabolism

多重醯基輔酶 A 去氫酶缺乏症 Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency

• MADD 又稱第二型戊二酸血症／尿症（glutaric acidemia／aciduria type II），是粒線體電子傳遞鏈的體染色體隱性缺陷，由 ETFDH、ETFA 或 ETFB 突變引起。
• 以脂肪酸為主要能量來源的細胞（包括腎小管上皮細胞）發生退化。
• 新生兒期表現：嗜睡、嘔吐、「汗腳」氣味、非酮性低血糖、代謝性酸中毒與有機酸尿。
• 部分合併其他先天異常：高前額、低位耳、眼距寬、中臉小、腎發育不良與腎囊腫。
• 出生前後發病者，即使嘗試飲食介入、riboflavin 與 L-carnitine，多數在數週至數月內死亡。
• 另有較輕微的晚發型，與腎臟異常無關，可能可用 riboflavin 治療。

Smith-Lemli-Opitz 症候群 Smith-Lemli-Opitz Syndrome

• 體染色體隱性的膽固醇合成疾病，與 DHCR7 突變有關，影響每 20,000 至每 70,000 人 1 例。
• 臨床光譜廣，從無症狀到周產期致死。
• 可有生長遲緩、小頭合併雙顳狹窄、眼瞼下垂、短鼻合併鼻孔前傾、小下巴、內眥贅皮與低位耳。
• 智能障礙、顎裂、心臟缺陷、生殖器異常與第二、三趾併趾常見。
• 四分之一的病人有腎臟異常，包括腎發育不全或腎缺如、腎皮質囊腫，或泌尿道異常。
• 因無法合成類固醇，可能有不同程度的腎上腺皮質激素缺乏，但以急性腎上腺危象表現者罕見。

Zellweger 症候群 Zellweger Syndrome

• 又稱腦肝腎症候群（cerebrohepatorenal syndrome），體染色體隱性，與 12 個 pexin 基因中任一突變有關，通常為 PEX1，導致過氧化體功能異常。
• 患嬰有嚴重低張力、反射消失、高前額與大前囟、眶上脊小、三角形嘴、低位耳合併耳垂異常。
• 通常有小型腎囊腫與骨骺鈣化點（calcific stippling）。
• 嚴重肝功能異常通常在 3 個月後出現；部分病人因神經元遷移異常而以癲癇表現。
• 1 歲前死亡常見，部分病人存活較久，發展結果不一。

先天性醣基化異常 Congenital Disorders of Glycosylation

• CDG 是一群體染色體隱性疾病，缺陷在醣蛋白聚醣（glycan）的合成。
• 症狀多樣：發展遲緩、癲癇、低張力、肝病、蛋白質流失性腸病與臉部異形。
• 超音波可見腫大高回音腎臟，並可有腎小管微囊腫。
• 也有先天性腎病症候群合併瀰漫性腎絲球繫膜硬化（diffuse mesangial sclerosis）病理的報告。
• 因病情差異大，處置依病人的具體臨床表現個別化。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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