新生兒胃食道逆流Neonatal Gastroesophageal Reflux

流行病學 Epidemiology

定義：GER 與 GERD GER versus GERD

• 無併發症的 GER（uncomplicated GER）是嬰兒的正常生理過程，部分原因是：
  • 每次餵食攝入的液體量相對大。
  • 仰臥姿勢使胃食道交界處浸在液體環境中。
• 早產兒的逆流風險特別高，因為不成熟影響了胃腸蠕動並使胃排空延遲。
• 無併發症的 GER 不應引發進一步檢查或治療。
• 新生兒的「困擾徵象」多半不具特異性且主觀，所以在 NICU 很難區分 GER 與 GERD；醫療人員與家長常把兩個名詞混用。

過度診斷與處置差異 Overdiagnosis and Practice Variation

• GERD 診斷困難，可能造成過度診斷與過度治療，以及明顯的臨床處置差異。
• 一項涵蓋 33 家學術兒童醫院 NICU 的研究：GERD 的診斷與治療比例相差 13 倍（2% 至 26%）。
• 同一研究中，有 GERD 診斷的病人住院時間較長、費用較高。
• 帶著抗逆流藥物出院的嬰兒，常在出院後持續用藥好幾個月，所以 GER 不只是 NICU 內的問題，也延伸到出院之後。
• 本章範圍：NICU 非外科病人的 GER 生理、診斷與治療。

病理生理 Pathophysiology

新生兒期有多種病理生理機轉會提高 GER 風險，整理如 Fig. 63.1。

下食道括約肌的解剖與神經控制 Anatomy and Innervation of the LES

下食道的定義

• 解剖上：食道與胃的交界處。
• 功能上：下食道括約肌（lower esophageal sphincter, LES）高壓區下緣與胃內較低壓力的交界處。

抗逆流屏障的構成

• LES 由兩層平滑肌組成：環行肌與縱行肌纖維，中間隔著肌間神經叢（myenteric plexus）。
• 胃食道交界的功能另由三個結構加強：橫膈腳纖維（diaphragmatic crural fibers）、腹內段食道（intra-abdominal esophagus）、胃的懸帶纖維（sling fibers）。這些結構共同構成對抗 GER 的主要屏障。

神經支配

• 食道的外在神經支配涉及腦幹與脊髓的神經元。
• LES 同時受副交感（迷走神經）與交感（主要為內臟神經，splanchnic）神經支配。
• LES 平時維持張力性收縮，功能上處於關閉狀態。
• 迷走神經路徑是 LES 反射性鬆弛的中樞神經路徑。
• 副交感迷走路徑經背側運動核（dorsal motor nucleus）與孤束核（nucleus tractus solitarius）協調，由吞嚥及食道擴張誘發週期性反射鬆弛，讓食團從上段食道通過。
• 吞嚥相關的 LES 鬆弛，以及維持食道胃閉合能力的 LES 張力，即使在極早產兒也已存在。

短暫下食道括約肌鬆弛 Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation

• 傳出路徑看來與吞嚥反射相同；傳入路徑可能來自咽、喉或胃。
• 與吞嚥相關的 LES 鬆弛相比，TLESR 通常持續較久，且 LES 壓力較低。
• 正常功能：定期把胃內氣體排出，防止胃脹氣。
• 觸發：餐後胃脹刺激胃壁平滑肌的牽張受器，引發血管迷走反應（vasovagal response），接著出現 TLESR。
• 隨成熟變化：新生兒每日 TLESR 次數看來隨成熟而減少；早產兒一天有數十次，其中許多伴隨 GER。
• 新生兒的 GER 與溢奶很常見，由餵食後胃脹引發的反射性 TLESR 造成。因此，某種程度的亞臨床或臨床可見逆流，在生理上屬於新生兒的正常現象。
• 純液體飲食與這個年齡特有的姿勢會使 GER 加重。

體位的影響 Body Positioning

• 新生兒大部分睡眠時間採仰臥，因為仰臥對嬰兒猝死症候群（sudden infant death syndrome, SIDS）的發生率有已知的保護作用。
• 仰臥與右側臥的 TLESR 及 GER 次數，都多於左側臥；不過右側臥的胃排空較快。
• 俯臥的 GER 次數比仰臥少，可能是 LES 相對於充滿液體的胃位置較理想，而不是 TLESR 減少。

胃排空與胃內容物組成 Gastric Emptying and Composition of Contents

• 胃蠕動受損與排空延遲，看來並不是嬰兒期 GER 的促成因素：有症狀 GER 的嬰兒，胃排空並未比其他嬰兒延遲。
• 不過胃內容物的組成確實會影響胃排空速度，可能因此影響 GER 頻率：
  • 提高熱量密度的餵食（尤其是添加脂肪）常用於早產兒，會減慢胃排空。
  • 擠出的母乳（expressed breast milk）排空速度幾乎是配方奶的 2 倍。

早產與生長受限的腸道蠕動異常 Gut Dysmotility in Preterm and Growth-Restricted Infants

• 早產兒，尤其合併子宮內生長受限（intrauterine growth restriction）者，腸道蠕動異常的風險較高；由此造成的餵食不耐，可能被評估為 GER 的徵象。
• 早產兒小腸蠕動不如足月兒有組織，部分原因是腸神經系統本身不成熟，使腸道通過變慢。
• 生長受限的嬰兒：子宮內長期缺氧可能傷害腸道，進而調節出生後運動、分泌與黏膜功能的發育，蠕動異常與滯留的風險可能較高。

食道與呼吸道的保護機轉 Protective Mechanisms

保護食道與呼吸道免受 GER 影響的機轉，看來即使在最早產的嬰兒也完整：

• 胃內容物撐開食道時，引發反射性順向蠕動（reflex antegrade peristalsis）。
• 上食道括約肌（upper esophageal sphincter）關閉，防止逆流物到達咽部。
• 若逆流物仍到達上段食道，上食道括約肌會反射性打開，讓逆流物進入咽部以保護喉部結構。這就是嬰兒常見的「吐奶（spitting）」或嘔吐。

評估 Evaluation

目前有多種方法用來診斷嬰兒逆流，北美與歐洲胃腸學會的聯合臨床指引有完整回顧。方法包括顯影劑透視、下食道 pH 監測、直接喉鏡與支氣管鏡評估呼吸道發炎，以及 MII 合併 pH 測量。

顯影劑透視 Contrast Fluoroscopy

• 能顯示是否發生逆流，也能判定逆流物在食道上升的高度。
• 無法區分有臨床意義與無臨床意義的 GER。
• 因此一般不建議作為診斷 GER 的唯一方法。

下食道 pH 監測 Lower Esophageal pH Monitoring

• 原理：探頭置於下食道，連續監測數小時。酸性胃內容物逆流時，下食道會短暫出現酸性 pH。這種方法已用於較大兒童與成人的 GER 診斷。
• 胃腸科醫師發展的評分系統可判定檢查「正常」或「異常」，測量項目包括：
  • 記錄期間的逆流總次數。
  • 記錄到的最長酸化時間。
  • 逆流指數（reflux index, RI）：總記錄時間中，食道 pH < 4 所占的百分比。

唾液胃蛋白酶 Salivary Pepsin

• 一種可能較不具侵入性的方式：測量唾液胃蛋白酶（salivary pepsin），作為 GER 的食道外生物標記。
• 一項小型研究：疑似 GER 的嬰兒 44.5% 測得唾液胃蛋白酶，對照組為 29%。
• 敏感度與特異度有限，部分原因是缺乏嬰兒的正常參考值。
• 除研究外，目前並未常規使用。

呼吸道檢查與逆流發現分數 Airway Examination and the Reflux Finding Score

• 耳鼻喉科醫師發展出「逆流發現分數（reflux finding score）」，以直接喉鏡與支氣管鏡評估疑似由 GER 引起的呼吸道發炎，並常據此建議抗逆流藥物治療。
• 一項針對有逆流樣症狀兒童的前瞻性橫斷面世代研究：此分數與 pH、MII 等其他確認性檢查沒有相關。
• 該研究作者的結論：兒童的呼吸道檢查無法預測 GERD，不應作為開立治療的依據。
• 這在嬰兒期雖未經系統性研究，但很可能同樣成立。

多通道阻抗合併 pH 監測 Multichannel Impedance with pH Monitoring

• 偵測嬰兒 GER 最準確的方法：MII 合併同步 pH 測量。
• 原理：測量食道導管上間隔排列電極之間的電阻抗變化，追蹤食道內液體與空氣的移動。
• 能分辨液體團是順向（吞嚥）或逆向（逆流），也能判定逆流高度。
• 合併 pH 探頭後，還能判定逆流屬於酸性、輕度酸性或鹼性。
• MII 的正常參考資料顯示：健康早產兒的逆流多為輕度酸性，且在餵食後較常發生。
• 缺點是有一定侵入性、技術上有難度；但它仍是嬰兒期將推定的 GER 症狀與徵象，對應到實際測得逆流事件的建議實證方法。

臨床表現 Clinical Presentation

許多臨床醫師仍依非特異性的行為徵象診斷 GER，早產兒尤其如此（Table 63.1）。其他常被歸因於 GER 的徵象包括餵食不耐（如腹脹、吐奶）、生長不佳、頻繁的呼吸暫停與血氧下降，以及發展中 BPD 嬰兒的肺部疾病惡化。

• 胃腸（Gastrointestinal）：溢奶（regurgitation）、吐奶（spitting）、腹脹（abdominal distention）、拒奶嘴（nipple aversion）。
• 呼吸消化道（Aerodigestive）：吞嚥問題（swallowing problems）、餵食不耐（feeding intolerance）、嗆到（choking）、咳嗽（coughing）、喘鳴（stridor）。
• 心肺（Cardiorespiratory）：呼吸暫停（apnea）、心搏過緩（bradycardia）、血氧下降事件（desaturation events）、呼吸窘迫（respiratory distress）。
• 行為（Behavioral）：躁動（irritability）、背部弓起（back arching）、哭鬧（crying）、皺眉作苦臉（grimace）。

行為與餵食問題 Behavioral and Feeding Issues

• NICU 嬰兒常出現非特異性行為徵象，臨床上常歸因於 GER：弓背、躁動、餵食相關的明顯不適，以及頻繁吐奶、拒奶嘴等餵食困難。
• 無論是其他方面健康的嬰兒，或臨床懷疑 GER 的嬰兒，支持這些徵象與 GER 相關的資料都很少。
• 多數以 MII/pH 記錄逆流並比對行為徵象時間的研究，顯示兩者沒有時間關係；嬰兒常出現被歸因於 GER 的行為，但當下並無記錄到的 GER 事件。

呼吸暫停、心搏過緩與血氧下降 Apnea, Bradycardia, and Desaturation

• 懷疑的理由：生理上有幾個理由懷疑 GER 可能誘發早產兒的這些事件。早產兒對液體刺激的喉部化學反射（laryngeal chemoreflex）過度活躍，會以呼吸暫停作為呼吸道保護機轉，因此有些臨床醫師認為頻繁的 GER 可能引起或加重呼吸暫停。
• 實際研究：分析逆流與呼吸暫停、心搏過緩或血氧下降事件時序的研究發現，兩者很少有時間關聯；測得的 GER 也不會延長或加重呼吸暫停事件。
• 可能方向相反：自發性呼吸暫停看來反而會造成 LES 反射性鬆弛（隨之出現 GER），推測與迷走神經刺激有關。
• 經驗性治療：對臨床診斷的 GER 使用降胃酸或促進胃排空的藥物，其他研究顯示對早產兒呼吸暫停或心搏過緩的發生率與嚴重度沒有影響。

呼吸道疾病 Respiratory Disease

• GER 是否在使用呼吸器的嬰兒造成臨床上無症狀的微量吸入（microaspiration）而使肺病惡化，尤其是發展中或已確立 BPD 的嬰兒，目前仍不清楚。
• BPD 嬰兒的 GER 風險可能較高，理由有二：
  • 呼吸症狀較重，腹內壓波動增加。
  • 使用可能影響 LES 張力的藥物，如咖啡因（caffeine）與 albuterol。
• 胃蛋白酶研究：小型研究報告，使用呼吸器的早產兒氣管抽吸物常可測得胃蛋白酶；發展為 BPD 者濃度較高；濃度較高也與 BPD 嚴重度相關。由此有人推測慢性微量吸入可能促成 BPD 的發生與惡化。
• 反面證據：這些結果未在較大型研究中重現，測得的胃蛋白酶是否來自胃腸道也仍有疑問。
• 其他研究以單純食道 pH 或 MII/pH 監測，檢視 BPD 嬰兒的 GER 事件是否比非 BPD 嬰兒更頻繁或更嚴重，結果為陰性。
• BPD 嬰兒也常被評估有歸因於 GER 的行為徵象；但與其他早產兒相似，這些徵象很少與 MII/pH 測得的酸性或非酸性逆流有時間關聯。
• 儘管缺乏 GER 在 BPD 嬰兒是更嚴重病理問題的證據，BPD 嬰兒仍較常被臨床診斷 GER 並接受藥物治療。

處置 Management

• NICU 嬰兒常因臨床診斷 GER 而接受非藥物與藥物治療，但治療對症狀負擔或長期結果的影響，資料仍很少。
• NICU 嬰兒缺乏 GER 治療的隨機安慰劑對照試驗，因此無法判斷改善究竟來自治療，還是 GER 隨成熟而好轉的自然病程。

非藥物處置 Nonpharmacologic Approaches

體位調整

• 廣泛用於臨床診斷 GER 的嬰兒，方式包括：頭部抬高、餵食後左側臥，以及俯臥取代仰臥；這些做法可能促進胃排空並減少 TLESR。
• 這些操作也許無害，但未被證實能減少推定逆流的行為表現，如頻繁哭鬧或躁動。

餵食量與頻率

• 若 GER 部分由大量團注餵食（bolus feedings）造成胃脹所誘發，理論上少量多餐可能減少 GER。
• 有些證據支持這個假說，但 GER 減少是否對其他結果有益仍未知。

經幽門餵食

• 相對於胃內餵食，連續經幽門餵食（continuous transpyloric feedings）也有人使用，特別是 BPD 嬰兒。
• 一個重度 BPD 嬰兒的小型世代中，以 N-of-1 交叉試驗比較，經幽門餵食比胃內餵食伴隨更多間歇性低血氧事件。

增稠餵食與特殊配方

• 增稠方式：加入三仙膠（xanthan gum）、澱粉或米麩等不同製劑；市面也有在胃中遇酸才變稠的配方產品。
• 這兩種做法都不建議用於早產兒。
• 一篇足月兒 GER 增稠配方隨機對照試驗的系統性回顧：能減少吐奶與溢奶，但未減少酸性 GER 的頻率。
• 元素配方或深度水解蛋白配方（elemental or extensively hydrolyzed protein formulas）能增加胃排空、縮短胃腸通過時間，可能減輕足月兒的 GER 症狀。

藥物處置 Pharmacologic Management

嬰兒 GER 的藥物包含促腸胃蠕動藥（prokinetic agents）與減少胃酸分泌的藥物。本章未列出任何藥物劑量。

促腸胃蠕動藥

• 嬰兒使用的藥物：metoclopramide 與 erythromycin。
• 作用：改善胃排空，看來也能增強 LES 張力。
• 偶爾用於早產兒其他功能性蠕動異常：胃排空延遲造成的頻繁溢奶，以及極早產兒腸道蠕動緩慢而無法增加餵食量。
• Erythromycin：
  • 曾作為早產兒餵食不耐的預防與救援用藥進行研究。
  • 是競爭性胃動素促效劑（motilin agonist），模擬胃動素對近端胃腸道的作用，增強腸道平滑肌收縮，推動養分在小腸向前移動。
  • 使用時機、劑量（高或低劑量）、給藥途徑（靜脈或腸道）及最適合的族群，研究都仍不足。
• Metoclopramide：未被證實能減少早產兒的 GER 症狀。
• 使用須謹慎，兩者都可能有明顯不良反應：嬰兒幽門狹窄風險增加（erythromycin）、心律不整（erythromycin）、神經學副作用（metoclopramide）。

降胃酸藥物

• 第二型組織胺受體阻斷劑（histamine2 receptor blockers）：如 ranitidine、famotidine。在胃壁細胞與組織胺競爭 H2 受體，減少鹽酸分泌、提高胃內 pH。
• 質子幫浦抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）：如 omeprazole、lansoprazole。阻斷胃質子幫浦，使壁細胞的基礎與受刺激胃酸分泌都減少。
• 臨床醫師常把疑似 GER 的徵象（躁動、哭鬧、餵食後不適）等同於下食道受酸刺激，所以這些藥物過去常開給臨床診斷 GER 的嬰兒。
• 然而，沒有研究評估過抑酸對臨床疑似 GER 嬰兒症狀表現的療效。
• 降胃酸藥物可能與較高的不良事件率有關，尤其長期使用時，包括感染與肺炎風險較高。
• 隨著對嚴重併發症可能性的認識增加，NICU 開立抑酸藥物已不如以往普遍。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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