新生兒腦病變Neonatal Encephalopathy

新生兒腦病變總論 Neonatal Encephalopathy

定義與病因範圍 Definition and Causes

• 病因多樣：感染、中風、遺傳疾病、代謝疾病、腦部畸形等（Table 55.1）。
• 發生率：高收入國家為 2 至 6:1000 足月活產，合併平均 3.9:1000。
• 確切發生率難以判定，因為臨床表現異質性高；實際數字可能遠高於目前文獻所述。
• 相關因素很多，可依來源分為母體、子宮胎盤、胎兒三類（Table 55.2）。

胎盤病理的線索 Placental Pathology

近期胎盤病理研究讓我們更了解新生兒腦病變的病理生理變化。常見發現可為急性或慢性，包括感染、發炎變化與血管病變，尤其是改變胎兒血管灌流的病變。

• 判斷急性程度：符合胎兒血管灌流不良（fetal vascular malperfusion）的變化至少需 48 小時才形成，因此可作為新生兒腦病變急性程度的指標。
• 全面性胎兒血管灌流不良：包括無血管絨毛（avascular villi）與胎兒血栓性血管病變（fetal thrombotic vasculopathy, FTV），見於 20–24% 的新生兒腦病變個案，是對照新生兒的 3 至 4 倍。
• 臨床腦病變的嚴重度可與胎盤胎兒血管變化的嚴重度相連結。
• 部分系列中，至多 50% 的周產期動脈缺血性中風個案可見胎盤血管血栓與胎兒血管灌流不良。
• 胎盤發炎的影響較不明確：
  • 影響胎兒側者（組織學上稱臍帶炎，funisitis）：腦病變新生兒較健康足月兒高六倍（31.4% vs. 4.4–5.4%）。
  • 影響母體側者（絨毛膜羊膜炎，chorioamnionitis）：只高兩倍。
• 綜合這些觀察：胎兒血管灌流異常與發炎變化可與新生兒腦病變相關。

缺氧缺血性腦病變 Hypoxic-Ischemic Encephalopathy

流行病學 Epidemiology

• 出生窒息（birth asphyxia）是全球新生兒死亡的主因之一，估計占新生兒死亡的 20–30%。
• HIE 估計占新生兒腦病變的 25–45%，是新生兒最常見的急性腦損傷。
• 發生率：高資源國家約 1–3:1000 足月／近足月活產；低資源地區可高達 31:1000 活產。
• 長期問題：中重度 HIE 存活者常見動作障礙與長期神經發展障礙（neurodevelopmental impairment, NDI），涵蓋認知、神經心理、癲癇、教育與行為問題。
• 治療進步後仍有明顯負擔：31–55% 的中重度 HIE 新生兒仍有重大後遺症：
  • 未能活過新生兒期：17–38%。
  • 重大神經發展障礙：14–35%，包括智能障礙、腦性麻痺（13–32%）與癲癇發作。
• 足月出生的腦性麻痺兒童中，至多 24% 可見產程缺氧缺血造成的腦損傷。
• 情緒與經濟衝擊相當大：美國 CDC 估計 2000 年出生的所有腦性麻痺者終生花費為 147 億美元（US $14.7 billion），約每人 120 萬美元（US $1.2 million）。

病理生理 Pathophysiology

起因：前哨事件與危險因子

• HIE 來自顯著的產程缺氧缺血前哨事件（急性或延長性）。促成因素分為母體、子宮胎盤、胎兒三類（見 Table 55.2）。
• 母體與子宮胎盤原因常突然而嚴重，估計見於三分之一的 HIE 個案。
• 增加前哨事件風險的因素：
  • 影響胎盤灌流的母體疾病：慢性高血壓、糖尿病、自體免疫疾病、子癲前症。
  • 源自胎盤本身、造成發炎變化者：絨毛膜羊膜炎、絨毛炎（villitis）、血管炎、臍帶炎。
• 產程臨床發炎因素（母體發燒、絨毛膜羊膜炎、破水過久）也可能增加 HIE 的風險與嚴重度。
• 不論原因為何，顯著缺氧缺血會造成心臟血管受損，繼而腦灌流與氧化代謝下降、能量衰竭、細胞死亡；依時間長短與範圍，可能形成缺氧缺血性腦損傷。

損傷的四個時相

急性缺氧缺血事件後的病理生理變化依序為原發性損傷期、潛伏期、次發期、第三期（Fig. 55.1）。

1. 原發性損傷期 Primary injury腦灌流受損，立即造成腦部氧與葡萄糖輸送下降。
2. 潛伏期 Latent（損傷後 1–6 小時）再灌流，腦代謝受主動抑制。這段時間是開始治療性低溫的最佳窗口。
3. 次發期 Secondary（最早約 6 小時起，通常持續多日）次發性能量衰竭、持續發炎、氧化損傷與興奮毒性。
4. 第三期 Tertiary（可持續數週至數年）修復與重建過程。

原發性損傷期的細胞事件

• 低氧環境下的醣解導致ATP 耗竭與乳酸堆積。
• 依賴 ATP 的機制（如 Na⁺/K⁺ ATPase 幫浦）無法維持功能，神經細胞膜去極化，細胞內鈉與鈣上升，形成跨膜的滲透與電化學梯度，造成細胞毒性水腫（cytotoxic edema）。
• 同時誘發破壞性酵素，如磷脂酶、蛋白酶與核酸內切酶。
• 活化的磷脂酶（如 phospholipase A2）水解細胞膜磷脂，釋出花生四烯酸等游離脂肪酸，進而增加麩胺酸釋放、延續膜過氧化，並活化 NMDA 受體（N-methyl-D-aspartate receptor），使細胞內鈣更高。
• 過高的細胞內鈣對胞器（尤其粒線體）有毒性，並活化一氧化氮合成酶，增加包含一氧化氮（NO）在內的活性氧物質（reactive oxygen species, ROS）。
• NO 傷害粒線體膜，造成嚴重粒線體功能失常。結果是誘發壞死與細胞凋亡路徑，並刺激發炎級聯反應。

潛伏期

• 神經元氧化能量代謝部分回升，以滿足下降的需求；細胞毒性水腫改善，腦組織氧合上升。
• 神經毒性級聯在此期受抑制，但灌流與氧合增加仍持續產生額外 ROS。

次發期

• 潛伏期有部分能量來源回補，次發期再度快速耗竭，導致細胞毒性水腫、粒線體衰竭、興奮毒素與細胞激素堆積，最後是延遲性細胞死亡。
• 次發性能量衰竭期的持續損傷，被認為與原發性能量衰竭的程度直接相關，部分由早期神經元死亡後的神經膠質活化所媒介。
• 促發炎細胞激素與 ROS 釋放，吸引周邊免疫細胞經破損的血腦屏障進入腦實質，促進細胞死亡。
• 次發性能量衰竭與細胞能量缺口的程度，決定神經元死亡的範圍與路徑（壞死、凋亡、自噬），三者呈連續光譜。

第三期

• 免疫反應轉向神經發炎的癒合：微膠細胞發揮吞噬能力，周邊巨噬細胞也進入腦內協同。
• 吞噬死亡細胞會觸發抗發炎細胞激素釋放與神經生長因子產生，這是重塑過程的必要元素；重塑包括神經新生、血管新生與軸突萌發。

臨床表現 Clinical Presentation

病史

缺氧缺血受損的新生兒常以腦病變表現，也可能影響其他器官。仔細詢問孕產史，找出併發於待產或分娩的急性前哨事件，例如胎動減少、胎心音異常（心搏過緩或第 III 類圖形）、產前排出胎便，可能提供損傷時間點的重要資訊。

出生後表現與實驗室指標

• 呼吸：常見呼吸衰竭，需要較長時間（≥10 分鐘）的正壓通氣，常需氣管內插管與輔助通氣。
• 循環：缺氧也造成心臟血管受損，可持續心搏過緩甚至心搏停止（asystole），需要心肺復甦，包括給予腎上腺素（epinephrine）。
• Apgar：心肺受損反映於持續偏低的 Apgar 分數（到 10 分鐘時仍 ≤5）。
• 生化指標：明顯胎兒酸血症（pH ≤ 7.0 及／或鹼缺失 ≥12）與血清乳酸上升；檢體可為臍帶動脈或靜脈血，或出生後第一小時內的新生兒動脈或靜脈血。

神經學檢查的時序

• HIE 新生兒出生時通常呈抑制狀態，並有符合神經損傷的症狀；臨床樣貌在出生後最初幾小時明顯演變。
• 評估是否介入時，出生後 1 至 6 小時之間最差的一次檢查，對判定 HIE 嚴重度與治療性低溫的適應症最有參考價值。
• 檢查在第一週內持續演變，到第一週末對長期預後的預測力更高。
• Modified Sarnat Exam（Table 55.3A）與 Thompson Encephalopathy Score（Table 55.3B）是評估 HIE 嚴重度與低溫治療資格的標準化神經評估工具，也可在第一週內連續追蹤神經狀態變化。

依嚴重度的臨床樣貌

• 輕度：過度警覺、易激躁，眼睛睜大，常呈「愣住」或空洞凝視，瞳孔擴大；肌張力上升，Moro 反射對觸覺與感覺刺激反應增強。
• 中度：嗜睡、張力低、吸吮弱、瞳孔收縮、Moro 反射減弱。
• 重度：木僵（stuporous）、軟癱、去大腦姿勢，吸吮、嘔吐與 Moro 反射消失，瞳孔反應差。
• 中重度 HIE 也常有呼吸異常，多數受影響新生兒有週期性呼吸與呼吸暫停。

癲癇發作

• HIE 是新生兒期癲癇發作最常見的原因。
• 發作常為亞臨床或表現細微，可呈呼吸暫停事件或生命徵象不穩定；較少見的是刻板動作：
  • 眼部：強直性水平眼球偏移（可伴或不伴抽動）、眨眼。
  • 口頰舌：吸吮、咂嘴。
  • 肢體：手指彈動、游泳樣動作、踩腳踏車樣動作。
• 數據：癲癇發作見於 56–88% 的 HIE 病人；其中亞臨床占 43–67%；進展為癲癇重積（status epilepticus）者 23–67%。

其他器官受累

常見心臟功能失常、呼吸衰竭、急性腎損傷、血糖恆定異常、抗利尿激素分泌不當症候群（SIADH）、肝功能失常與瀰散性血管內凝血（DIC）。

評估 Evaluation

由於多重器官受累常見，實驗室與輔助檢查對評估與治療疑似 HIE 的新生兒很重要。

神經監測 Neuromonitoring

腦電圖 Electroencephalography

• 因癲癇發作發生率高且常缺乏明確臨床表現，美國臨床神經生理學會（American Clinical Neurophysiology Society）建議：所有接受治療性低溫的 HIE 新生兒在降溫與回溫全程接受 EEG 監測，優先採連續錄影腦電圖（cEEG）。
• 無 cEEG 的中心可改用振幅整合腦電圖（aEEG）。
• 為何要及時辨識與治療：
  • 癲癇負荷（seizure burden）增加與 MRI 腦損傷加重及較差長期預後相關，且獨立於 HIE 嚴重度。
  • 急性症狀性發作持續越久越難治療，可能增加抗癲癇藥物暴露與其副作用（呼吸抑制、血行動力受損），並加重腦損傷。
• 重度 HIE 的發作時間較長、較頻繁，癲癇負荷高於中度 HIE。
• 治療性低溫不影響發生率（54% vs. 60%），但顯著降低癲癇負荷，尤其在中度 HIE。

近紅外光譜 Near-Infrared Spectroscopy

• 原理：NIRS 在床邊非侵入、連續監測腦血行動力與氧合，測量皮質組織中氧合與去氧血紅素在近紅外光區（700 至 1000 nm）的吸收光譜。
• 腦氧合（cerebral oxygenation）：氧合血紅素占總血紅素（氧合加去氧）的百分比。
• 接受低溫治療的 HIE 新生兒中，MRI 測得的區域腦血流與 NIRS 測得的混合靜脈飽和度有強相關。
• 時間變化：腦氧合在出生後 4 至 6 小時下降，之後於 24 小時內緩慢上升。
• 較嚴重者初始下降較不明顯，可能因嚴重受損的腦缺乏代謝活性。
• 預後：24 小時後腦組織氧合持續偏高者，MRI 損傷較顯著，2 歲神經發展預後較差。

神經影像 Neuroimaging

超音波 Ultrasound

• 頭部超音波（CUS）可在床邊為不穩定的重症新生兒施行，可作第一線影像工具。
• 限制：腦外（extra-axial）結構顯示差；對 HIE 的敏感度與特異度低，與長期預後相關性差。
• 早期 CUS 見到白質高回音，提示產前事件，而非出生時的急性損傷。
• CUS 的準確度在第一週中後段提升。
• 明顯腦水腫的表現：腦實質局部或瀰漫性回音增強、裂隙狀腦室、腦外腦脊液（CSF）空間與大腦縱裂消失。腦水腫可繼發於 HIE、代謝性腦病變、癲癇發作或感染等。
• CUS 雖不易偵測 HIE 徵象，但可提供腦部畸形或其他類似 HIE 病因的初步資訊。
• CUS 是有價值的工具，但 MRI 才是診斷評估 HIE 的首選檢查。

磁振造影與磁振頻譜 Magnetic Resonance Imaging and Magnetic Resonance Spectroscopy

• 時機：在出生後 4 至 5 天、低溫治療回溫之後做 MRI，可評估符合 HIE 的損傷型態，並排除神經遺傳、神經血管或發炎性疾病。原文另一處指出理想上在出生後第 4 至 6 天。
• 序列組合：傳統 T1、T2 影像，加上擴散加權影像（DWI）、擴散張量影像與 MRS，可提供腦部微結構、連結與代謝資訊，協助判定損傷時間與嚴重度。
• 新生兒期 MRI 對 18 個月大時的神經障礙有高預測值，但時機很重要。
• DWI：測量體素內水分子的隨機布朗運動，可比 T1、T2 序列早數天辨識細胞毒性水腫與缺血組織。
• 假性正常化（pseudonormalization）：發生於第一週之後，可能低估基底核與視丘病灶的最終範圍。
• MRS：評估腦部代謝，興趣區最常為基底核。
  • 乳酸峰升高與長期預後不良相關。
  • N-乙醯天門冬胺酸（NAA）是神經元存活標記，神經元流失時常下降。
  • 乳酸／NAA 比值有助估計損傷嚴重度並預測長期預後。

HIE 的特徵性損傷型態

損傷型態提供發病時間、範圍與演變的資訊，也能預測預後。Volpe 依歷史上的胎猴與人類研究，歸納三大型態：（1）瀰漫型（diffuse）、（2）大腦皮質－深部核團型（cerebral cortical-deep nuclear）、（3）深部核團－腦幹型（deep nuclear-brain stem）。

電腦斷層 Computed Tomography

• CT 對足月腦病變嬰兒腦損傷的特徵與範圍敏感度不足，因此很少用於 HIE 評估。
• 相對 CUS 的優點：能偵測 CUS 難以探及區域的出血，腦外區域顯示較好。
• 相對 MRI：CT 過去的優勢是速度快，但新的限序列（快速）MRI 流程時間與費用已相近。
• MRI 以磁化率加權影像（SWI）偵測含鐵血黃素沉積，以 DWI 偵測缺血性中風，都比 CT 準確，且讓發育中的腦免於輻射暴露。

處置 Management

HIE 新生兒常為重症且有多重器官受累，初期處置重點是維持足夠的氧合、通氣、循環，並矯正代謝異常。

循環

• 心肌缺血可造成低心輸出狀態；心血管不穩定與低血壓常見。
• 連續血壓監測有助及時發現全身性低血壓並治療，避免進一步受損。
• 治療選項包括強心劑（inotropic agents）與氫化可體松（hydrocortisone）支持；因 HIE 病人腎上腺常受損，hydrocortisone 可能有益。

呼吸

• 呼吸受損來自肺部缺血效應、中樞呼吸系統受損，以及常見的胎便染色羊水暴露。
• 症狀包括呼吸暫停、週期性呼吸、氣體交換受損與肺高壓。
• 低血氧在初期特別明顯，隨酸中毒改善而好轉。
• 即使有呼吸抑制，HIE 新生兒仍常為低碳酸血症（hypocarbia），因呼吸代償代謝性酸中毒。這會進一步損害腦部自動調節並加重腦損傷，因此須嚴密管理呼吸狀態與血液生化。

體液與電解質

• 腦水腫與繼發性 SIADH 可造成失衡。
• 腎臟缺氧損傷可致 AKI，表現為少尿或無尿、體液滯留與電解質異常，尤其低血鈉。
• 嚴重低血鈉可引起癲癇發作、加重腦損傷與腦水腫。
• 體液與電解質管理對避免進一步受損很關鍵，可能需要明顯的暫時性限水。

血糖

HIE 常破壞血糖恆定。低血糖是急症，須立即矯正，因為它會加重腦損傷並誘發癲癇發作。

癲癇發作

發作可有臨床表現，但更常沒有臨床對應、只能靠 EEG 偵測。及時治療急性症狀性發作並矯正低血糖、低血鈉、低血鈣，對避免進一步損傷很關鍵。

肝臟與凝血

• 肝損傷與 DIC 常見。DIC 需監測；合併出血時須立即治療。
• 肝功能失常影響凝血因子製造，可能需額外補充維生素 K，協助製造維生素 K 依賴性凝血因子，直到肝損傷恢復或 DIC 緩解。
• 腎、肝功能異常會明顯影響常用藥物的代謝與清除（如 phenobarbital、gentamicin、furosemide）。

低溫治療 Hypothermia Therapy

作用機轉

• 細胞代謝每 °C 下降 5–8%。
• 減弱發炎反應、穩定血腦屏障、減少麩胺酸與氧自由基。
• 也已證實有抗癲癇作用。
• 在次發性能量衰竭開始前（約出生後 6 小時內）施行效果最明顯，損傷後越早越好。

全身效應與用藥

輕度降溫影響所有器官系統，開始治療後常見生理變化（Table 55.4）。藥物動力學會改變，用藥須特別留意：

• 酵素依賴性代謝：cytochrome P450，如 phenobarbital、fentanyl、midazolam、phenytoin、皮質類固醇、vecuronium。
• 酵素促進的結合反應：肝臟葡萄糖醛酸化，如 morphine。

副作用與安全性

• 腸道：動物研究描述低溫時腸道血流減少；但在人類新生兒，不論單獨低溫或低溫中開始腸道餵食，都未與壞死性腸炎風險增加相關。
• 皮下脂肪壞死（subcutaneous fat necrosis）：見於接受低溫者，尤其背部與肩部；瑞士低溫登錄資料發生率 2.8%。嚴格護理流程與提高警覺可降低頻率。

強度、時間與開始時機

評估不同時長（120 小時 vs. 72 小時）、深度（32.0°C vs. 33.5°C）或較晚開始（出生後 6 至 24 小時）的研究，都未顯示益處，反而顯示潛在傷害。

轉送與中心條件

• 6 小時內施行效果最佳，及時轉介至有低溫治療計畫的中心非常重要。
• 主動降溫前可先被動降溫，但須密切監測核心體溫。
• 轉送中偏好主動降溫：較早達目標溫度，也較少過度或不足降溫。
• 依美國兒科醫學會與加州的建議，提供低溫治療的中心應具備：cEEG 或 aEEG、受訓的小兒神經科醫師、MRI 與神經放射判讀，以及物理治療、語言治療、高危險嬰兒追蹤等輔助服務。

鎮靜與預防顫抖（有爭議）

• 低溫新生兒使用藥物鎮靜與預防顫抖仍有爭議，需要更詳細的研究。
• Morphine：目前的使用並非基於實證，且可能不理想，原因是副作用（呼吸抑制、尿滯留、便秘）及無法專一預防顫抖。
• Dexmedetomidine 與 clonidine：皆為 α2 腎上腺素受體促效劑，是具潛力的替代鎮靜藥，可專一預防顫抖且不抑制呼吸。
• Dexmedetomidine 另可減少發炎、不造成腦組織學異常，並在 HIE 動物模型提供神經保護。

預後 Outcomes

• 低溫時代之前：中重度 HIE 死亡率超過 60%，重度 HIE 的失能率據述高達 100%。
• Cochrane 統合分析：納入 11 項隨機對照試驗、1505 名足月與晚期早產兒，低溫組死亡較少（25% vs. 34%，RR 0.75；95% CI 0.65–0.88），存活者神經發展較佳。
• 需治療人數（NNT）：預防一名新生兒死亡或中重度神經發展失能，NNT 為 7（95% CI 5–10）。
• 18 至 24 個月的預後在 Cochrane 回顧中由七與八項研究評估；6 至 7 歲的預後由 NICHD 與 TOBY-Xe 兩項主要研究評估（Table 55.5）。
• 基於上述益處，治療性低溫已是高資源環境中足月與近足月中重度 HIE 的標準照護。

依嚴重度與預測因子

• 預後隨 HIE 嚴重度不同。
• 輕度 HIE：現已認知 18–38% 在 MRI 上有明顯腦損傷。是否常規降溫仍有爭議；實務趨勢明顯傾向降溫，但輕度 HIE 接受低溫的效益仍在研究中。
• 有利預後的組合：臨床恢復快、EEG 背景正常、MRI 正常，且 7 至 10 天大時神經學檢查正常，通常長期預後良好。
• 早期神經學檢查異常的長期預測力有限；相對地，出院時檢查異常與不良預後顯著相關。
• 結合早期實驗室資料、抗癲癇藥與升壓藥需求，以及 MRI 對皮質、基底核／視丘、白質與內囊後肢的評估，對 18 至 24 個月預後有極佳預測力。

腦電圖發現與癲癇發作 Electroencephalogram Findings and Seizures

癲癇發作的預後意義

• HIE 新生兒常見癲癇發作，且獨立與較差預後相關。
• 重度 HIE 發作較頻繁，總癲癇負荷約為中度的 2.5 倍，單次發作時間也較長。
• 中重度 HIE 的發作約在出生後 13 小時開始；約 10% 的病人在回溫時才首次發作。
• 最大癲癇負荷通常出現在發作開始後約 4 小時。
• Kharoshankaya 等人計算：癲癇發作每增加 1 分鐘，預後異常的勝算增加 2.2%。
• 這群病人的發作屬急性症狀性，發作緩解後不需長期使用抗癲癇藥。
• 然而 4–16% 的 HIE 合併急性症狀性發作新生兒，日後會發展為兒童期癲癇或嬰兒痙攣（infantile spasms）。

EEG 背景的預後價值

EEG 背景活動與出生後前幾天的演變，因反映損傷嚴重度，對長期神經發展預後有預測價值；出生 48 小時當下或之後的評估特別有幫助。

MRI 與頻譜的預測價值 Predictive Value of Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy

• 第一週內 MRI 正常與良好預後相關；MRI 見分水嶺或基底核損傷時，預後較不確定。
• 分水嶺型與較不嚴重的預後相關。
• 深部灰質（視丘、基底核）受累與內囊後肢異常，與 2 至 3 歲時的動作及神經認知障礙相關（Fig. 55.2）。
• MRS 也有助判斷預後：在基底核測得 NAA 峰低、乳酸峰高，對應嚴重損傷與 ≥12 個月大時的神經發展預後。

低溫治療外加的輔助神經保護治療 Adjunctive Neuroprotective Treatments Plus Therapeutic Hypothermia

治療性低溫有明確而重要的益處，但 HIE 不良預後的風險仍高，因此研究者持續尋找輔助治療。在有低溫治療的國家，這些療法是與低溫合併評估；在沒有低溫治療的國家，部分療法可能被考慮作為單一療法（見 Fig. 55.1）。

紅血球生成素 Erythropoietin

• 背景：Epo 是原以造血作用聞名的醣蛋白，對 CNS 也有顯著神經保護與修復作用。
• 機轉：缺氧缺血時 Epo 受體表現快速上調。若有 Epo 結合，促進細胞存活；若缺乏 Epo，則以程序性細胞死亡路徑為主。這是給予外源性 Epo 的重要理論基礎。
• 作用時程：早期有抗凋亡與抗發炎作用；晚期增加神經新生、可塑性與缺氧缺血後組織重塑。
• 臨床前：多項研究顯示組織學與功能上的明確益處。非人靈長類接受低溫治療 HIE 時，Epo 減少死亡或腦性麻痺的合併結果，並改善神經功能。
• 第 I、II 期試驗：證實安全與可行；並提示第一週接受多劑 Epo 的 HIE 嬰兒，神經預後較佳（以早期 MRI、生物標記、6 個月及 12 至 24 個月結果衡量），即使 MRI 已見明顯腦損傷。
• 第 III 期試驗：國際間已近完成，包括 PAEAN（澳洲，NCT03079167）與 HEAL（美國，NCT02811263）。

氙氣 Xenon

• 機轉：可通過胎盤與血腦屏障的惰性氣體，結合 NMDA 麩胺酸受體並抑制其功能，減少神經元凋亡。
• 臨床前 HIE 研究顯示顯著益處。
• 英國小型多中心試驗（作為低溫輔助）：無嚴重不良事件，但兩組 MRI 無顯著差異。依結果判斷，30% 氙氣 24 小時、於出生 6 小時後開始併用低溫，不太可能比單獨低溫改善臨床預後。
• 抗癲癇：對麩胺酸受體的抑制具抗癲癇作用，在 TOBY-Xe 試驗五名中重度 HIE 繼發發作新生兒的小次族群中顯示臨床有效；動物研究也顯示缺氧損傷後抗癲癇有劑量依賴效應，因而帶來次級神經保護。
• 時機、劑量與療程等多種因素可能影響吸入氙氣的結果，需進一步研究。
• CoolXenon3 研究（NCT02071394）：低溫併 50% 氙氣吸入 18 小時，結果待公布。

氬氣 Argon

• 惰性氣體，在新生兒腦病變的體外與體內臨床前模型中，作為低溫輔助顯示潛力。
• 比氙氣含量多、便宜，也更實用，不需氙氣那種複雜的再呼吸／回收裝置。
• 目前尚無以氬氣治療任何神經損傷的臨床試驗報告。

褪黑激素 Melatonin

• 機轉：抗凋亡與抗氧化。
• 小豬 HIE 模型：靜脈褪黑激素加低溫，顯著改善質子 MRS 所見的腦能量代謝，減少深部腦結構凋亡，並在損傷後 48 小時減少皮質微膠細胞活化。
• 未降溫足月 HIE 新生兒（n = 10）：口服褪黑激素（8 劑，每劑 10 mg，間隔 2 小時）於出生 6 小時內開始，與未治療、未降溫對照（n = 10）相比，12 與 24 小時的血清丙二醛（malondialdehyde，脂質過氧化產物）及亞硝酸鹽／硝酸鹽下降，提示可能減少氧化傷害。
• 前瞻試驗：足月 HIE 新生兒，褪黑激素（10 mg/kg 每日 × 5 次腸道給藥）加低溫（n = 15）對比單獨低溫（n = 15），EEG 發作減少、2 週大後 MRI 白質異常較少，6 個月大無神經或發展異常的存活較佳。
• 近期統合分析：併用低溫時有死亡率下降的趨勢。
• 尚無較大型隨機對照試驗發表；兩項進行中（NCT03806816、NCT02621944）。

幹細胞 Stem Cells

• 特性：神經保護（抗凋亡、抗發炎、旁分泌神經營養）與再生（細胞分化、取代或再生受損細胞）。
• 治療窗口可能寬得多，因作用目標延伸到 HIE 次發期與第三期。
• 臍帶血含多種幹細胞族群：間質幹細胞（mesenchymal stem cells）、內皮前驅細胞、臍帶血單核球。
• 間質幹細胞：具抗發炎與免疫抑制特性，進而媒介抗凋亡作用，並有神經再生功能；臨床前研究顯示改善神經功能的正面結果。

• 其他幹細胞類型（胚胎、神經、誘導性多能、骨髓間質、羊水來源）都有潛在益處，但下列問題使其對 HIE 新生兒較不可行：
  • 取得細胞的倫理問題（如胚胎或胎兒組織）。
  • 尋找、製備與給予配對細胞的時間限制。
  • 來源多非自體而有免疫疑慮。
• 由重編程誘導性多能幹細胞衍生的神經幹細胞，可能提供自體使用。
• 給藥時機有待研究，因為低溫可能減弱幹細胞效果。

大麻素 Cannabinoids

• 活化內源性大麻素系統可減少麩胺酸興奮毒性、減弱微膠細胞活化並減少細胞死亡。
• HIE 小豬全身給藥改善氧合與 EEG 特徵。
• 目前沒有進行中的人體臨床研究。

Allopurinol Allopurinol

• 黃嘌呤氧化酶抑制劑，減少自由基與超氧化物生成。
• HIE 大鼠模型中，缺血後不久給藥顯示神經保護作用。
• 小型臨床試驗：出生 4 小時內給中重度 HIE 新生兒，效果不明確，但有改善趨勢，尤其中度 HIE。
• 在再灌流損傷前給藥可能更有效，目前第 III 期試驗評估中（NCT03162653）。

Azithromycin Azithromycin

• 透過免疫調節特性具抗發炎的神經保護作用。
• HIE 大鼠模型顯示劑量依賴性減少腦損傷並改善感覺動作功能。
• 研究其單獨或併用低溫於中重度 HIE 新生兒的臨床試驗仍在早期階段。

新生兒腦病變的其他原因 Other Causes of Neonatal Encephalopathy

包括周產期中風與大腦靜脈竇血栓在內的神經血管疾病，詳見第 56 章（Chapter 56）。

以下各節依序討論代謝、遺傳與感染病因。原文特別點出，有幾種疾病的臨床表現可與 HIE 相似，鑑別時要留意。

代謝性病因 Metabolic Causes of Neonatal Encephalopathy

新生兒低血糖 Neonatal Hypoglycemia

生理

• 症狀性低血糖是已知的神經損傷原因，但造成損傷的確切血糖濃度或持續時間仍不清楚。
• 胎兒血糖為母體的 70%，出生後第一小時快速下降，可低至 25 mg/dL，之後數小時至數天逐漸上升。
• 腦內葡萄糖濃度約為全身血液濃度的 30%，由第 1 型葡萄糖轉運蛋白（GLUT1）嚴密控制，因為完整的血腦屏障阻止葡萄糖自由擴散。

原因與表現

• 可為暫時性、生理性，或繼發於潛在代謝或內分泌疾病。
• 延長及／或症狀性低血糖的危險因子：小於或大於妊娠年齡、母親糖尿病、周產期窒息、呼吸窘迫、敗血症、代謝疾病、先天異常（尤其中線缺陷）。
• 症狀：可無症狀，或表現為發紺、顫抖、呼吸暫停、癲癇發作、意識改變、易激躁、高音調哭聲、肌張力改變、餵食問題。

損傷機轉與影像

• 目前提出的機轉：低血糖引起神經元去極化，突觸前麩胺酸增加，NMDA 受體過度活化，細胞內鈉與鈣上升；鈣流入改變粒線體功能並產生自由基；ATP 製造受阻，導致凋亡與神經元壞死。
• 可能造成腦腫脹、壞死與白質去髓鞘，尤其在富含 NMDA 受體的區域。
• MRI 受累區：大腦皮質（以頂枕葉為主）、胼胝體、基底核、視丘、內囊後肢。
• 損傷程度可能與低血糖的深度、持續時間及合併症（尤其 HIE）直接相關。

長期後遺症

• 相關後遺症：視覺障礙、癲癇、認知缺損。
• 2 歲時低血糖與非低血糖新生兒的神經認知結果相近，差異到兒童中期才較明顯，神經發展異常的勝算為 3.62。

先天代謝異常 Inborn Errors of Metabolism

多數在新生兒早期表現的先天代謝異常都伴隨全身症狀與神經學發現。腦病變的來源有二：相關代謝物（如氨）的原發或繼發毒性；或高能量需求器官（腦、心）持續能量耗竭，如粒線體疾病、呼吸鏈疾病、丙酮酸脫氫酶缺乏。

毒性代謝物堆積造成的代謝性腦病變 Metabolic Encephalopathies due to Toxic Metabolite Accumulation

• 此類涵蓋多種代謝疾病與路徑。症狀常在新生兒期快速進展，與毒性代謝物堆積有關。
• 許多疾病現在已有一定程度的治療方法，但初發時代謝物大量堆積可影響存活，也損害存活者的神經發展。
• 因此在造成永久傷害前快速移除毒性產物至關重要。
• 診斷：血漿與尿液胺基酸、尿液有機酸、醯基肉鹼（acylcarnitines）評估可具診斷性。

尿素循環異常 Urea Cycle Disorders

• 定義：任一尿素循環酵素的功能喪失缺陷。尿素循環是氨解毒的主要途徑，將多餘的氨轉為可排泄的尿素，並產生精胺酸。
• 遺傳：體染色體隱性；鳥胺酸氨甲醯基轉移酶（OTC）缺乏例外，為 X 連鎖。
• 流行病學：估計 1:35,000 新生兒受影響，27% 在新生兒期出現症狀。
• 表現：尿素循環酵素活性完全缺乏者，典型於出生 24 小時後出現餵食困難與進行性嗜睡甚至昏迷，由氨快速堆積及隨後的細胞毒性水腫與癲癇發作造成。
• 原文述高血氨導致代謝性酸中毒，新生兒起初常試圖代償，臨床可見呼吸急促、血氣呈過度換氣；血糖常正常。
• 診斷：血漿胺基酸常見麩醯胺酸與丙胺酸上升、瓜胺酸與精胺酸下降；之後以標靶基因檢測確認個別酵素缺陷。
• 治療：預後與高血氨的時間及程度強烈相關，初期須快速有效降氨（藥物及／或透析），並防止再堆積（停止外源性蛋白質，提供高能量以避免內源性蛋白質異化）。
• 氨有致癲癇作用，可有癲癇發作，建議 EEG 監測。
• 影像：MRI 急性期最常見腦水腫，也可見累及腦島深部腦溝與 Rolando 周圍分水嶺區的白質變化；MR 頻譜可直接測量代謝物。
• 預後：死亡率約 24%；神經認知併發症依缺陷而異，全面發展遲緩與粗大動作異常並不少見。

甲基丙二酸血症 Methylmalonic Acidemia

• 定義：粒線體酵素 methylmalonyl-CoA mutase（MCM）缺乏、其輔因子 adenosyl-cobalamin 缺乏（cblA 或 cblB-MMA），或 methylmalonyl-CoA epimerase 缺乏；造成甲基丙二酸堆積。
• 流行病學：約 2:100,000 活產，約 50% 在新生兒期出現症狀。
• 表現：出生後一天至數週健康，之後餵食差、嘔吐、進行性嗜睡與肌張力下降。
• 實驗室：明顯代謝性酸中毒、高血氨、血漿與尿液酮體，可伴或不伴低血糖。
• 血液檢體：醯基肉鹼異常（C3-carnitine），非特異性胺基酸上升，最常為甘胺酸與丙胺酸。
• 尿液有機酸：大量甲基丙二酸、2-methylcitrate、丙酸、3-羥基丙酸與 triglycine。
• 確診：基因突變檢測；原文列出 MMUT（編碼 MCM）、MMAA（編碼 cblA）、MMAB（編碼 cblB）。
• 影像：典型為雙側基底核受累與白質病灶，蒼白球選擇性受影響。
• 治療：清除氨、限制飲食前驅胺基酸、充分補水促進尿液排出 MMA；原文另列「建立異化狀態」（見章末留意事項）。
• 預後：嬰兒早期死亡率約 30%，存活者常有神經認知失能。肝臟移植可明顯減少高血氨發作，從而改善預後。

鉬輔因子缺乏 Molybdenum Cofactor Deficiency

• 定義：含硫胺基酸代謝異常，發生於 0.5 至 1:100,000 活產。
• 分型：A 型為 MOCS1 基因突變；B 型為 MOCS2 突變；C 型與 gephyrin（GPHN）突變相關。
• 機轉：缺乏鉬輔因子使依賴它的酵素功能缺失（亞硫酸氧化酶、黃嘌呤脫氫酶、醛氧化酶、mitochondrial amidoxime reducing component），其代謝物亞硫酸、牛磺酸、S-sulfocysteine 與 thiosulfate 堆積，造成嚴重神經症狀。
• 表現：出生後不久出現頑固性癲癇發作與腦病變，往往快而深，臨床外觀可與 HIE 無法區分。
• 影像：皮質擴散受限與皮質下壞死，晚期有多囊性白質病灶與萎縮（Fig. 55.3）。
• 診斷：受影響基因的標靶基因檢測。血清尿酸常升高；尿液檢查見尿酸、S-sulfocysteine、黃嘌呤與次黃嘌呤升高。
• 治療：B、C 型為支持性治療，通常於嬰兒早期死亡；A 型近期已有治療：環狀吡喃蝶呤單磷酸（cyclic pyranopterin monophosphate, cPMP）於出生後不久使用，使這原本致死的疾病顯著改善。

非酮性高甘胺酸血症 Nonketotic Hyperglycinemia

• 定義：典型 NKH 發生於 1:76,000 活產，由 GLDC 及／或 AMT 基因突變造成；這些基因編碼甘胺酸裂解酶系統的蛋白成分，活性消失或明顯下降。
• 機轉：甘胺酸堆積於全身，尤其腦部，過度刺激 NMDA 受體。
• 表現：通常於新生兒早期出現進行性腦病變與頑固性癲癇發作；頻繁打嗝常見，且常於產前即有。
• 診斷：胺基酸分析見血漿、CSF 與尿液甘胺酸上升；CSF 甘胺酸高度提示 NKH。以定序 GLDC（80% 病人受影響）與 AMT 確認。
• 影像：MRS 可見高甘胺酸峰；偶見非特異性腦部異常，如胼胝體異常、水腦、小腦發育不全。
• 預後與治療：典型 NKH 預後一律不佳，新生兒期死亡率至多 30%，存活者有明顯發展遲緩與頑固性癲癇。治療多為症狀與支持性，著重清除甘胺酸與阻斷 NMDA 受體。

能量缺乏疾病 Energy Deficiency Disorders

• 能量供應不足，缺陷在生成或運輸。
• 新生兒腦約消耗全身 30% 的能量，因此影響能量供應的疾病常有神經症狀，尤其張力低下與癲癇發作。
• 腦影像可見多種結構發育異常：大腦發育不全（cerebral dysgenesis）、胼胝體變薄、大腦及／或小腦異位（heterotopia）。
• 其他常見表現：心肌病變、肝衰竭、腎上腺功能不全。

粒線體疾病 Mitochondrial Disorders

• 能量缺乏疾病中最嚴重的形式，包含有氧葡萄糖氧化缺陷、粒線體呼吸鏈疾病（含呼吸鏈、粒線體能量轉運分子或輔酶 Q10 合成）及脂肪氧化缺陷。
• 機轉：粒線體 DNA 或核 DNA 上編碼粒線體蛋白的基因突變，造成電子傳遞鏈及／或氧化磷酸化缺陷，無法供應足夠能量維持器官功能。腦、肌肉、肝、心、腎上腺常明顯受累。
• 表現：腦病變症狀（張力低下、餵食困難、癲癇發作）、心肌病變、肝功能失常、腎上腺功能不全。
• 實驗室：常見乳酸酸中毒與低血糖；酮體可正常或升高；可能有肝功能失常與繼發性高血氨。
• 治療與預後：治療仍屬症狀性，至今只有極少數缺陷能以藥物改善。預後一般不佳，新生兒期存活者常有改變人生的失能與癲癇。

遺傳性病因 Genetic Causes of Neonatal Encephalopathy

遺傳症候群與疾病常同時影響腦部發育。遺傳性癲癇（見第 58 章，Chapter 58）在出生後前幾天到數週出現，症狀類似新生兒腦病變。新生兒早期表現的腦部畸形常在孕期就被懷疑，但也可能到出生後出現神經症狀才被發現。

神經元遷移缺陷：無腦回 Neuronal Migration Defects—Lissencephaly

• 定義：無腦回（lissencephaly）指 MRI 上腦部外觀平滑，源於簡化的腦回型態（厚腦回，pachygyria）。
• 遺傳：典型無腦回常與 LIS1 基因異常有關，該基因影響微管功能與細胞內運輸；多種拷貝數變異及其他基因突變（TUBA1A、TUBB2B、ACTB、ACTG1、DCX 等）也與之相關。
• 表現：依結構異常程度，新生兒期可出現癲癇發作、張力低下與餵食困難。

全前腦症 Holoprosencephaly

• 定義：前腦（prosencephalon）分裂成兩半球的過程異常所造成的腦發育偏離，發生率 1:16,000 活產。

遺傳基礎

• 染色體異常：至多占 50% 個案；盛行率以 13 三體最高（70%），18 三體與三倍體（triploidy）也相對常見。
• 拷貝數變異：約 25%，包括多種常涉及全前腦症相關基因的缺失與重複症候群。
• 單基因突變：SHH（sonic hedgehog）與 ZIC2（編碼鋅指蛋白 2）最常見，約占 10%；其他相關基因隨檢測進步持續增加。

臨床與預後

• 顏面特徵：獨眼（cyclopia）、單鼻孔、腭裂；顏面畸形嚴重度與全前腦症程度相關。
• 神經：異位與皮質發育異常常造成頑固性癲癇，以及張力低下、易激躁等症狀。
• 內分泌：腦下垂體可缺如或發育不全，視丘也可有結構缺陷，都可能導致明顯內分泌病變，如全腦下垂體功能低下（panhypopituitarism）。
• 預後取決於嚴重度與型態：單純無葉型新生兒常活不過第一年，較輕型可活到成年早期；合併細胞遺傳異常者，第一年存活率可低至 2%。

神經元增生缺陷 Neuronal Proliferation Defects

• 包括皮質發育不良光譜（cortical dysplasia spectrum），如局部皮質發育不良（focal cortical dysplasia）與半邊巨腦症（hemimegalencephaly）。
• 受累明顯者可在新生兒期表現，最常見頑固性癲癇與餵食困難。
• 發作常對藥物治療反應不佳，可提供手術選項，包括大腦半球切除術（hemispherectomy）。

遷移後發育缺陷：多小腦回 Postmigrational Development Defects—Polymicrogyria

• 發生於神經元遷移末期與皮質發育期間，造成皮質摺疊異常與結構紊亂，使病人易有癲癇發作。
• 相關因素：先天感染（巨細胞病毒）、血管異常、遺傳症候群（如 Zellweger 症候群、22q11.2 或 1p36 缺失症候群）與單基因突變。
• 表現取決於範圍與位置，新生兒常見癲癇發作、張力異常與餵食困難。

1p36 缺失症候群 1p36 Deletion Syndrome

• 最常見的缺失症候群之一，影響 1:5000 新生兒。
• 特徵：構成 1p36 區域的 30 Mb DNA 內，有末端與間質缺失。表型隨缺失大小、位置與涉及基因而差異很大；多個相關基因與腦發育、癲癇發作及先天性心臟缺陷有關。
• 常見臨床特徵：
  • 神經：癲癇發作、胎兒運動不能（fetal akinesia）、張力低下、神經發展障礙、神經精神異常、智能障礙、發展遲緩。
  • 腦部結構：皮質與海馬發育異常、髓鞘形成延遲、腦室擴大、小頭症。
  • 感官：視力問題、聽力損失。
  • 心臟：先天性心臟缺陷、心肌緻密化不全（noncompaction cardiomyopathy）。
  • 其他：口面裂、小下頜後縮（retrognathia）、腎臟異常、身材矮小。
• 周產期：多數受影響胎兒有周產期窘迫徵象，59% 的足月兒需要某種形式的復甦，18% 以心跳停止表現。
• 許多個案的臨床表現符合新生兒腦病變，甚至可模仿 HIE。

低磷酸酶症 Hypophosphatasia

• 定義：罕見的礦化缺陷疾病，原文述由 APLP 基因突變造成，該基因編碼組織非特異性鹼性磷酸酶（TNSALP）。
• 遺傳：尤其嚴重型最常為體染色體隱性，也有顯性型態。
• 產前或周產期的兩種型態：
  • 嚴重型：骨骼礦化極少或沒有，造成骨骼變形、肺發育不全與癲癇發作；發生率估計 0.2 至 1:100,000 活產。
  • 良性型：餵食差、張力低下、易激躁與癲癇發作，骨骼變形不一定存在；較輕型發生率 1 至 5:10,000 活產。
• 病人可於新生兒早期以新生兒腦病變症狀表現，類似 HIE。
• 癲癇機轉：神經細胞內 TNSALP 將 pyridoxal-5′-phosphate（PLP）轉換為 pyridoxal（PL）的過程受阻。PL 能穿過細胞膜，在細胞內再磷酸化為 PLP；PLP 是抑制興奮性神經傳導物質活性的輔因子。CNS 的 PLP 下降，興奮性傳導物質活性上升，癲癇閾值下降。
• 發作通常對 pyridoxine 有反應，但 pyridoxine 減輕細胞內 PLP 缺乏的確切機制尚未完全了解。
• 診斷：血漿 PLP 升高、鹼性磷酸酶下降並見低血鈣時可懷疑；以分子基因檢測確診。
• 治療：嚴重型過去於新生兒期致死，現有酵素替代療法 asfotase alfa，可恢復 TNSALP 濃度。原文述 1 歲存活率改善「from 42–95%」，存活者呼吸器依賴降至 25%。

中樞神經系統感染與新生兒腦病變 Central Nervous System Infections and Neonatal Encephalopathy

細菌性腦膜炎 Bacterial Meningitis

易感性與病原

• 新生兒腦膜炎風險高於其他年齡，原因是替代補體路徑效率差、嗜中性球遷移與吞噬不足、T 與 B 細胞活性下降，易受莢膜菌感染。
• 足月新生兒腦膜腦炎病原：B 群鏈球菌（Streptococcus agalactiae, GBS）占 50%，其次為大腸桿菌（30–40%）與李斯特菌（5–7%）。
• 發生率：0.3:1000 活產。

損傷機轉

• 原發：病原或其毒素直接傷害。
• 繼發：急性感染的發炎反應，造成腦部自動調節受損、血管炎（含微血栓）與氧化損傷。
• 血腦屏障通透性上升，進一步促成細胞毒性水腫與腦灌流受損。

表現與診斷

• 症狀：體溫不穩、呼吸暫停或心搏過緩、低血壓、餵食困難、肝功能失常、易激躁與嗜睡交替、癲癇發作。
• 腰椎穿刺：任何有敗血症徵象或不明神經症狀的新生兒都應做 CSF 檢查。至多三分之一血液培養陰性的嬰兒 CSF 培養為陽性，顯示不做腰椎穿刺可能漏診。
• 沒有單一 CSF 參數能可靠排除新生兒腦膜炎。
• 即時 PCR（RT-PCR）：辨識細菌成分的 DNA，診斷準確度優於傳統培養，尤其已開始使用抗生素時。

併發症

• 癲癇發作：至多 40%，因此需 EEG 監測。
• 腦膿瘍：13%。有新發癲癇、顱內壓升高徵象或新局部神經徵候時應考慮，確診需含顯影劑的腦影像。
• 腦室炎：至多 20%，使感染隔離於全身抗微生物藥物難以到達的區域。
• 水腦：腦室室管膜發炎常阻塞 CSF 流動，至多 24% 的嬰兒可發生。

治療

• 依可能病原、穿透血腦屏障的能力及當地抗藥型態選擇抗生素。
• 療程通常 14 至 21 天，但取決於菌種與感染範圍（如膿瘍形成）。
• 多數專家建議治療 2 至 3 天時重複腰椎穿刺。

預後

• 存活者有白質損傷與神經發展後遺症的明顯風險；最常見為動作缺損（含腦性麻痺）、癲癇、耳聾與神經發展障礙。
• 前瞻樣本：超過 1500 名存活至 5 歲的新生兒中，55% 預後正常，29% 輕度神經發展障礙，16% 中重度障礙。

人類副腸孤病毒 Human Parechovirus

• 近數十年隨 PCR 診斷能力提升，人類副腸孤病毒（HPeV）腦膜腦炎（尤其第 3 型）成為新辨識的病毒；新生兒於出生後前幾週出現癲癇發作、餵食差、易激躁與類敗血症症狀。
• CSF 常無至輕度白血球增多（pleocytosis）。
• 機轉：HPeV RNA 誘發發炎物質釋放，損害前寡突膠質細胞與軸突；特徵為發炎變化，尤其在腦室周圍白質。
• MRI：幕上白質徑路瀰漫異常合併視丘受累，之後演變為囊性腦軟化（cystic encephalomalacia）。
• 預後：神經發展受損風險高，包括腦性麻痺、視覺缺損與發展遲緩。

巨細胞病毒 Cytomegalovirus

• CMV 是最常見的先天病毒感染，美國發生率 6 至 7.5:1000 活產。
• 母親初次感染或潛伏感染再活化，在任何妊娠週數都可能傳給胎兒。
• 先天感染可造成：子宮內生長遲滯、血小板減少、水腫（hydrops）、黃疸、肝脾腫大、小頭症、腦室周圍鈣化、癲癇發作與感音神經性聽損。
• 出生時有症狀的新生兒約 40–58% 日後有後遺症，包括感音神經性聽損、智能障礙、癲癇、腦性麻痺、視覺缺損或發展遲緩。
• 診斷：尿液、血液或唾液 PCR。抗體效價不可靠，因母體 CMV IgG 會穿過胎盤，新生兒 IgM 反應弱。
• 聽力：所有先天 CMV 嬰兒都應做聽力評估。感音神經性聽損（SNHL）影響超過 70% 的有症狀新生兒，其中 80% 早期即出現，但出生時可能尚無、隨時間演變；因此整個兒童期都需頻繁評估，以發現晚發聽力惡化。
• Ganciclovir：早期治療可改善 SNHL。
  • 一項隨機研究：84% 的治療組在基線到 6 個月間聽力改善或維持正常，對照組僅 59%。
  • 治療組無人在基線到 6 個月追蹤間聽力惡化，對照組 41% 惡化。
  • 治療組在 6 與 12 個月時發展遲緩較少。

茲卡病毒 Zika Virus

• ZIKV 是蚊媒傳播的黃病毒科（Flaviviridae）成員。WHO 於 2016 年 2 月 1 日宣布其快速蔓延為「國際關注公共衛生緊急事件」，依據是新證據顯示病毒可能造成嚴重胎兒腦損傷，特別是較其他先天病毒感染更明顯的重度小頭症。
• 機轉：多種細胞株都可被感染，而神經前驅細胞（neural progenitor cells, NPCs）是直接目標。正常腦發育高度依賴 NPC 分化、遷移與成熟。受感染的 NPC 細胞死亡增加、增生下調、神經球生成改變，導致小頭症與先天性攣縮。
• 預後：先天茲卡症候群兒童有明顯長期併發症，包括癲癇（約 50%）、聽力損失、失明、張力低下與明顯全面性神經發展遲緩。

弓形蟲症 Toxoplasmosis

• 先天弓形蟲症由 Toxoplasma gondii 引起，發生率 0.1 至 1:1000 活產。
• 傳播：人類因攝入受污染的肉或土壤感染，可經胎盤擴散至胎兒。孕婦應避免接觸未煮熟的肉與貓糞。
• 機轉：胎盤與胎兒感染引起的免疫反應，加上寄生蟲直接作用，造成軟腦膜與大腦壞死，可致基底核與腦室周圍營養不良性鈣化、白質病灶，並繼發水腦。
• 表現：神經症狀（小頭症、癲癇發作、餵食困難）及全身受累（黃疸、肝脾腫大、脈絡膜視網膜炎、瘀點或紫斑、子宮內生長遲滯）。
• 治療：pyrimethamine、sulfadiazine 與 leucovorin，療程至多 1 年；產前開始時，減少 CNS 受累與嚴重神經後遺症的效果最佳。
• 長期後果：黃斑受累造成的視力障礙最常見，另有認知與動作障礙。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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