先天性心臟病兒童的長期神經學預後Long-Term Neurologic Outcomes in Children With Congenital Heart Disease

導論：為什麼要談 CHD 的神經學預後 Introduction

流行病學的轉變 Changing Epidemiology of CHD

• 需要矯正手術的重度 CHD，發生率為每 1000 活產 6 至 8 例；其中最多一半必須在新生兒期開刀才能存活。
• 手術技術進步使 CHD 死亡率穩定下降。美國的 CHD 成人人數已超過 CHD 兒童人數。
• 因應這個變化，研究重心轉向評估病人的 ND 預後與生活品質。

從明顯失能到多領域的細微缺損 From Overt Dysfunction to Multidomain Deficits

• 證據顯示，CHD 兒童雖可能不再有明顯的神經功能異常徵象，卻可能在多個領域出現缺損：
  • 視覺空間能力（visual-spatial skills）
  • 記憶（memory）
  • 執行功能（executive function）
  • 語言與言語（speech and language）
  • 粗大與精細動作（gross and fine motor function）
• 長期追蹤資料提示，這些缺損會延續到青少年與年輕成人期，對其社會貢獻可能造成重大影響。

觀念轉變：不只是手術造成的傷害 Beyond the Operating Room

• 過去的自然推論是：不良預後直接來自新生兒心臟手術介入時受到的腦傷。
• 近年則逐漸明白兩件事：
  • 病人本身的危險因子（patient-specific risk factors）在決定最終 ND 預後上扮演關鍵角色。
  • 腦與循環之間的交互作用很複雜，發生在胎兒與出生後發育的許多層面。

CHD 的腦部結構與發育異常 Structural and Developmental Abnormalities of the Brain in Congenital Heart Disease

心臟與腦的發育時程不同

• 人類心臟發育大致在妊娠第 7 週完成。
• 腦部發育時程長得多：
  • 形態學事件（細胞增生、遷移、軸突尋路 axon pathfinding、目標選擇 target selection）主要發生在前兩個妊娠期。
  • 接著是漫長的神經迴路精修期，從妊娠第三期開始並延伸到嬰兒期。
• 精修階段包括腦部快速生長、髓鞘化（myelination）與神經元電活動增加，仰賴足夠的營養與氧氣供應。
• 因此，供應發育中腦部的血流會增加，妊娠第三期估計占合併心室輸出量（combined ventricular output）的四分之一。這說明心與腦之間獨特的交互作用，對正常腦發育十分關鍵。

胎兒循環對腦血流的影響 Fetal Circulation in Congenital Heart Disease: Effects on Cerebral Blood Flow

正常與異常的血流路徑

• 正常胎兒：來自靜脈導管（ductus venosus）的高含氧血，優先經卵圓孔（foramen ovale）流向左心房與左心室，再供應腦部。
• TGA：主動脈與肺動脈位置對調，含氧較高的血流向肺血管床，而不是腦血管床。
• HLHS：左心結構不足，導致卵圓孔血流逆轉，含氧血與缺氧血在右心室混合；若合併主動脈閉鎖（aortic atresia），升主動脈會出現逆行血流。

圖 51.1 的機轉細節

• 共同起點：缺氧血經臍動脈（umbilical artery）流向胎盤；含氧較高的血經臍靜脈（umbilical vein）與靜脈導管回到下腔靜脈（inferior vena cava, IVC）。
• 正常：下腔靜脈的高飽和血優先導向卵圓孔，進入左心室、升主動脈與頭頸部血管；缺氧血回到右心，再經動脈導管（ductus arteriosus）導向降主動脈。
• d-TGA：主動脈出自右心室，所以腦部得到含氧較低的血；較高飽和度的血經動脈導管導向降主動脈。
• HLHS：左心室射血減少或消失，使左心房壓升高，限制或逆轉卵圓孔血流，缺氧血與高飽和血在右心房、右心室完全混合。頭頸部血流可能由動脈導管經主動脈峽部（aortic isthmus）逆行供應。

缺氧之外的可能機轉

• 這些異常血流型態對腦發育的影響尚不確定，且可能涉及不同機轉；兩者都會降低送往腦部血液的含氧量。
• 其他可能機轉：灌注壓與腦血流下降，造成受質（葡萄糖）輸送不足。
• 灌注與搏動性的差異：
  • d-TGA：原文一處指出腦循環的搏動性（pulsatility）與灌注壓正常。
  • HLHS：發育不良的主動脈峽部與主動脈弓可能像阻力器（resistor），可能降低腦循環的搏動性與灌注壓。
  • d-TGA：原文另一處指出，因肺血管阻力低於平常，血流優先流向肺血管床，可能造成腦部搏動性與灌注下降。

腦部都卜勒超音波與「腦保護」現象

• 腦部都卜勒超音波可評估胎兒中大腦動脈（middle cerebral artery, MCA）的腦血管阻力，幫助了解胎兒腦血流型態。
• 藉由計算 MCA PI，研究在子宮內生長遲滯（intrauterine growth restriction）與胎盤功能不全的胎兒身上，辨識出「腦保護」（brain-sparing）型態，這是胎兒腦血流自動調節（autoregulation）的結果。
• 腦／臍動脈 PI 比值（cerebral/umbilical PI ratio）：
  • 正常妊娠：大於 1.0
  • 許多生長遲滯胎兒：小於 1.0，且可預測不良的周產期與神經學預後
• 也就是說，在胎兒生長遲滯的情境下，這個自動調節機制反而是預後不佳的前兆。

CHD 胎兒的血流研究

• 數項人類胎兒研究顯示：心內混合最多的病灶（如 HLHS），MCA PI 較低。
• 各類 CHD 之中，HLHS 胎兒的腦／臍動脈 PI 比值最低。
• 可能原因是送往腦部的血液含氧量較低，加上主動脈峽部發育不良造成腦灌注異常。

腦血流特徵能否預測 ND 預後？

• 一項回溯性多中心 HLHS 嬰兒研究：胎內 MCA PI 較低，可預測 14 個月大時較佳的 ND 預後（以 Bayley 嬰兒發展量表第二版，BSID II 評估）。
• 這提示在 HLHS 的慢性低血氧狀態下，腦血管擴張的自動調節反應可能足夠且具適應性，與胎兒生長遲滯的情形相反。
• 要了解 CHD 胎兒腦血流型態的預測價值，仍需要更大型的前瞻性研究。

MRI 顯示手術前腦發育已延遲 Preoperative Evidence of Delayed Brain Development by Magnetic Resonance Imaging

結構性腦畸形

• 即使沒有明確的遺傳症候群，CHD 新生兒也有結構性腦畸形的報告。
• HLHS 新生兒的屍體解剖研究發現多種先天腦部異常：
  • 小頭症（microcephaly）
  • 大腦皮質層（cortical mantle）形成異常
  • 明顯的中樞神經系統畸形，如胼胝體發育不全（agenesis of the corpus callosum）或前腦無裂畸形（holoprosencephaly）

定量 MRI 工具

CHD 新生兒的主要發現

• d-TGA 與單心室病灶的新生兒，在矯正手術前就呈現腦部不成熟的表現：
  • DTI：ADC 高 4%、FA 低 12%
  • MRS：NAA/Cho 比值低 10%
• 與沒有 CHD 的早產新生兒資料比較，足月 CHD 新生兒的腦部看起來約延遲 1 個月。
• 半定量形態評分也重現了這個結果：足月 d-TGA 與 HLHS 新生兒的腦部總成熟度評分（total maturation score, TMS）顯著低於正常新生兒族群。
• 形態測量研究顯示，CHD 新生兒的全腦與區域腦體積都低於對照組。
• 這些發現有助於解釋 CHD 新生兒異常的體格生長：d-TGA 與 HLHS 新生兒的頭圍偏小，且與體重不成比例。
• 這些在任何矯正手術前就看到的新生兒腦部 MRI 發現，形成一個理論：腦發育異常與對後天損傷的易感性，始於子宮內。

胎兒腦部 MRI 辨識發育異常 Fetal Brain Magnetic Resonance Imaging Identifies Developmental Abnormalities in Congenital Heart Disease

胎兒 MRI 的技術進步，使它成為臨床評估疑似腦部異常胎兒的重要工具。

腦體積與 MRS 的比較研究

• 研究比較妊娠 25 至 37 週的正常胎兒與 CHD 胎兒，其腦體積與 MRS 結果提供胎兒腦發育延遲的明確證據。
• 妊娠第三期間，腦體積呈進行性落後，以左側阻塞性病灶（left-sided obstruction）的胎兒尤其明顯。
• 主動脈閉鎖胎兒的主動脈弓沒有順行血流，NAA/Cho 比值預期上升的延遲較大，腦體積生長受損也較嚴重。
• 這些觀察支持以下概念：胎兒期腦部發育已因腦血流、氧氣與受質輸送受損而改變，而代償機制（即腦保護效應）可能並不足夠。

胎兒心臟 MRI 與心腦交互作用

• 新的胎兒心臟 MRI 技術可測量胎兒血管內的血流與血氧飽和度。
• 一項結合胎兒腦部 MRI 與心血管磁振造影的研究，納入 30 名妊娠晚期 CHD 胎兒：
  • 估計腦重（estimated brain weight）與腦部耗氧量呈直接相關。
  • 腦部氧氣輸送與腦大小之間則為中度（modest）相關。
• 另有新穎且有效率的造影技術，用於探討腦血管生理，同時克服胎動與母親呼吸造成的明顯動作假影。結果顯示：左側阻塞性病灶與 d-TGA 胎兒的腦部氧合都低於對照組。
• 這些發現對出生後腦損傷與 ND 預後的預測價值仍屬未知。值得進一步探索，以找出可能改變 CHD ND 預後的介入目標與方法。

CHD 腦部發育的長期軌跡 Trajectory of Brain Development in Congenital Heart Disease

• 文獻多集中於胎兒與新生兒，但年長病人的研究提示：這些延遲會持續到青少年期。
• 接受 Fontan 手術的單心室病人，MRI 出現任何結構異常的頻率是常模族群的 11 倍。
• d-TGA 青少年的腦部 MRI 研究：多個白質區域的 FA 顯著低於常模族群。
• 許多學者推測，腦部發育軌跡可能取決於心臟病灶種類，以及手術處置屬於矯正性（如 d-TGA）或大致為緩解性（palliative，如 HLHS）。
• 主動脈閉鎖病人的腦部微結構發育最不理想。
• HLHS 與 d-TGA 的直接比較：
  • 手術前後時期，d-TGA 新生兒的全腦與區域腦生長速度較快。
  • 另一研究在 2.5 歲時發現，HLHS 比 d-TGA 有更多皮質萎縮與較低的腦體積，提示長期發育軌跡受病灶特異性的影響。

CHD 的後天腦損傷：特徵與危險因子 Acquired Brain Injury With Congenital Heart Disease: Characteristics and Risk Factors

• CHD 新生兒除了發育延遲，也有新發生後天腦損傷的風險。
• 腦發育延遲本身可能就是新腦損傷的危險因子，特別是手術前損傷。

損傷型態與偵測方式

• 足月新生兒的局部腦損傷，可用傳統 MRI 清楚可靠地偵測，解析度優於超音波或電腦斷層。
• CHD 新生兒最常見的腦損傷：
  • 局部白質損傷（white matter injury, WMI）
  • 小型局部中風（small focal strokes）：原文描述為動脈供血範圍「小於三分之一至三分之二」（見章末）
• 這些損傷大多沒有臨床症狀，在例行臨床篩檢的頭部超音波中可能被遺漏。

白質損傷的影像特徵

• WMI 的特定影像特徵：點狀腦室周圍病灶，在 T1 加權 MRI 呈高訊號。
• 這個型態的發現出乎意料，因為過去認為它只見於有腦損傷的早產兒，即腦室周圍白質軟化症（periventricular leukomalacia, PVL）。
• 早產兒與足月 CHD 新生兒的局部 WMI 直接比較：
  • 相似處：影像表現與損傷程度相近。
  • 相異處：拓樸分布不同，早產兒較常侵犯中央區域。
• 縱向研究顯示，中度至重度的 WMI 與嬰兒晚期及兒童早期較差的 ND 預後有關。
• 因此，這類早期腦損傷雖然「臨床上無症狀」，看來仍具有臨床意義。

手術前腦損傷的危險因子 Risk Factors for Preoperative Brain Injury

• 數項大型前瞻研究以手術前與手術後腦部 MRI，探討 CHD 新生兒後天腦損傷的頻率與相關危險因子（Table 51.2）。
• 原文指出，WMI 或中風形式的手術前腦損傷見於 28% 至 39% 的新生兒。由於過去焦點都在手術相關因素，這是個令人驚訝的發現。
• 危險因子：
  • 低血氧與距手術的時間
  • 手術前鹼缺失
  • 手術前心跳停止
  • 需要球囊心房中隔造口術（balloon atrial septostomy, BAS）
• 其他病人特異性危險因子：男性，以及 HLHS 病人中的主動脈閉鎖（主動脈缺乏順行血流）。

手術中腦損傷的危險因子 Risk Factors for Intraoperative Brain Injury

被提出的手術中危險因子，主要與體外循環（cardiopulmonary bypass）及／或低溫全循環停止（hypothermic total circulatory arrest）的方法有關。

Boston Circulatory Arrest Trial

• 研究對象：接受開心手術、以大動脈交換術（arterial switch operation）修復 d-TGA 的嬰兒。這個手術屬「矯正性」，可重建正常心血管生理，死亡率低，長期心臟功能預後極佳。
• 研究背景：
  • 深低溫循環停止（deep hypothermic circulatory arrest）提供手術者空虛而鬆弛的心臟，確實使精細手術得以進行，但當時擔心晚期神經學不良預後，且循環停止的「安全」時長未知。
  • 替代方法低流量體外循環（low-flow bypass），被認為可維持部分腦部氧氣輸送，同時提供相對無血的術野。
• 設計：單中心隨機臨床試驗，納入 171 名嬰兒。

其他手術中變項

• 其他研究也指出，循環停止是 MRI 上手術後新發 WMI 的危險因子。
• 其他受檢視的變項：
  • 低溫下的血液 pH 管理（alpha-stat 對 pH-stat）
  • 血液稀釋／血比容（25% 對 35%）
  • 主動脈弓重建期間維持區域腦灌注（regional cerebral perfusion）
• 這些研究極少能確定改善神經學預後。
• 接受區域腦灌注的病人，預後傾向較差，且這項技術與手術後腦部 MRI 新損傷有關。

整體解讀

• 手術中期間雖然仍有風險，但後天損傷的主要風險負擔發生在手術期之外。
• 不過，也無法排除尚未辨識的手術中危險因子對腦損傷的貢獻。
• 合併分析 13 年間需要新生兒心臟手術的世代：存活率雖改善，早期 ND 預後並無實質進步。

手術後腦損傷的危險因子 Risk Factors for Postoperative Brain Injury

• 危險因子包括低心輸出量症候群（low cardiac output syndrome）相關的低血壓與低血氧。

• 多項研究指出，低血壓是手術後新發 WMI 的危險因子，包括：
  • 入住時收縮壓低
  • 手術後第 1 天平均血壓低
  • 手術後第 1 至 2 天舒張壓低
• 腦部近紅外光譜（near-infrared spectroscopy, NIRS）研究提示：區域腦血氧飽和度低於 45% 超過 3 小時，是新缺血性損傷的危險因子。
• 一般而言，單心室病灶病人的手術後腦損傷風險較高，這與較高的手術後血行動力不穩定、罹病率及死亡率相關。

腦部不成熟作為腦損傷危險因子 Brain Immaturity as a Risk Factor for Brain Injury

文獻探討過腦部不成熟與腦損傷的關係，但結果不一。

• 兩類研究都提示腦部不成熟可能是腦損傷的危險因子，只是結果略有不同。
• 差異可能與測量腦發育的方法有關：MRS 與 DTI 會隨腦發育改變，也可能受後天腦損傷的嚴重度、時間點與機轉影響。
• 胎兒期雖未發現明顯腦損傷，但可能存在隱性腦損傷（indolent brain injury），影響發育變化及手術前後的進一步損傷。

神經發育預後 Neurodevelopmental Outcomes

• 各類 CHD 短期與長期 ND 預後的文獻持續增加。
• 這些報告在追蹤年齡、評估工具與心臟病灶類型上都有異質性，但仍提供有用的知識，也是理解胎兒及新生兒期影像與臨床資料的基礎。
• 仍需要縱向研究，評估這些孩子成長時腦部生長的典型軌跡與損傷型態。

手術修復後的立即神經學預後 Immediate Neurologic Outcomes After Surgical Repair

• 手術後明顯神經功能異常的盛行率已下降，但仍有一小部分嬰兒出現神經學異常：臨床癲癇發作、肌張力低下（hypotonia）、肌張力不對稱。
• 綜合數篇報告：手術後亞臨床癲癇（subclinical seizures）盛行率約 4% 至 11%；在手術後立即期，以連續腦電圖監測可偵測到的比例最高達 20%。
• 一項較新的研究顯示，很大比例的小嬰兒在手術前就有 ND 異常證據，提示胎兒與新生兒因素在腦損傷和腦發育上扮演重要角色。
• 接受心臟手術的新生兒，餵食異常（吞嚥或吸吮功能障礙）的盛行率較高，這可能是日後神經發育異常的早期指標。

手術修復後的短期與長期神經學預後 Short-Term and Long-Term Neurologic Outcomes After Surgical Repair

雖然有數篇混合 CHD 類型的 ND 報告，但預後可能因心臟病灶不同而有明顯差異。預後研究主要針對兩個高風險族群：d-TGA，以及需要單心室緩解手術的缺損（如 HLHS）。

d-TGA：大動脈交換術後

• Boston Circulatory Arrest Trial 顯示，8 歲與 16 歲時智商（IQ）雖低於全國平均，但落在正常範圍內。
• 16 歲時仍有多項缺損：學業成就、記憶、執行功能、視覺空間能力、注意力、社會認知（social cognition）。
• 父母與老師判定有行為問題的孩子比例高。
• 37% 需要補救教育服務；10% 曾留級。
• 多變項迴歸模型中，社經地位是這些病人 16 歲 ND 預後的強預測因子。
• 這些研究說明：對有細微但瀰漫性腦損傷的人，早期 ND 測驗可能低估最終的功能障礙負擔。

單心室病灶（特別是 HLHS）

• 因其潛在生理、血行動力與手術修復的複雜度，這群孩子的 ND 異常風險最高。
• 必須接受一系列緩解手術，通常以 Fontan 手術作為終點。
• 多項研究顯示，HLHS 兒童的 IQ 傾向較低（通常低於一般族群平均），並有視覺動作技能、表達性語言、注意力與外化行為（externalizing behavior）方面的問題。
• 目前最大型的系列：HLHS 兒童 12 個月大時，MDI 中位數 90（範圍 50–129），PDI 較低，為 73（範圍 50–117）。
• 不良預後的危險因子主要是病人特異性的：遺傳症候群、分娩時妊娠週數較早、手術前後不穩定。
• 生長與餵食問題的影響：需要輔助裝置餵食，以及 3 個月大時體重、身長與頭圍較低的嬰兒，在 6 個月與 12 個月大時 ND 遲緩風險增加。
• 長期研究：Fontan 生理的青少年有持續的 ND 異常，包括 IQ 較低，以及神經心理測驗較常模族群異常。

神經發育異常的遺傳易感性 Genetic Susceptibility to Neurodevelopmental Abnormalities

遺傳共病

• 約三分之一的 CHD 兒童有潛在遺傳疾病，如非整倍體（aneuploidy）或缺失症候群（如 22q11.2 缺失症候群）。
• 與沒有遺傳共病的 CHD 兒童相比，這些孩子在認知、IQ、動作、聽力與視覺技能的損害更大。

22q11.2 缺失症候群

• 此微缺失涵蓋 3 百萬鹼基（three megabases）的 DNA，相當於 30 至 40 個基因；症候群高度異質，表型多變。
• 也有精神疾患的報告，如焦慮、注意力不足過動症與精神病（psychosis）。
• 值得注意的是，有無 CHD 並不改變這些精神異常的盛行率。

修飾 ND 預後的遺傳因子

• 載脂蛋白 E（apolipoprotein E, APOE）對偶基因：
  • 成人：ApoE ε4 與許多疾病的不良預後有關，如阿茲海默症、創傷性腦損傷、中風與蜘蛛網膜下腔出血。
  • CHD 嬰兒：與較差預後相關的是 ApoE ε2。
• 外顯子定序（exome sequencing）：一項涵蓋多種 CHD 兒童的大型研究，以含父母的三人組（trio）樣本定序，發現在心臟與腦部皆高表現的基因中，新發（de novo）有害突變負擔較高，尤其見於有任何程度發展障礙者。

整體遺傳負擔

• 整體而言，超過 30% 的 CHD 新生兒有遺傳異常。
• 10% 的新生兒有造成 CHD 的新發單核苷酸變異（single nucleotide variants, SNV）；合併神經發育障礙時，這個比例增加到超過 20%。
• SNV 最常見於與初級纖毛（primary cilia）或染色質修飾（chromatin-modifying）路徑相關的基因。
• 因此，影響這些病人 ND 預後的，很可能是多個基因與環境因子。

CHD 的神經發育特徵 Neurodevelopmental Signature of Congenital Heart Disease

• 這些孩子表現出行為與注意力問題，標準化測驗常測不出來，卻造成學校表現不佳。
• 一個大型前瞻世代（嬰兒期接受心臟手術後追蹤）：
  • 入學時神經學檢查異常：28%，其中嚴重者少於 5%；多數異常涉及精細動作協調與肌張力。
  • 認知困難與行為問題：30%。
• CHD 存活者呈現一種會隨人生各階段變化的「發展輪廓」（developmental profile），影響生活品質與日常任務的執行能力。

美國心臟協會建議：高風險 CHD 兒童連續 ND 評估

American Heart Association 發表聲明，建議對高風險 CHD 兒童做連續 ND 評估（serial ND assessments），適用對象如下。

早產合併 CHD

• 合併 CHD 的早產兒人數增加，也是神經學異常風險升高的族群。
• 早產新生兒的 CHD 發生率較高，CHD 的死亡率與罹病率隨出生週數下降而上升。
• 早產與 CHD 都是神經發育異常的獨立危險因子。
• 隨著手術技術演進，可以為更早產、更小的新生兒介入，必須關注其神經學預後（包括腦損傷發生率與 ND 預後），才能為這個特殊族群找出最佳處置策略。

結論 Conclusion

• 產前診斷與照護、心血管手術技術的進步，提高了 CHD 新生兒的整體存活率。
• 存活改善之後，重點愈來愈轉向改善 ND 預後。
• 了解胎兒與新生兒影像檢查的預測價值，有機會發展潛在的介入試驗，以改善這群病人的預後。
• 隨著 CHD 產前偵測增加，告知家庭可能的非心臟不良預後非常重要，才能確保及時發現 ND 異常並及時介入。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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