新生兒心血管功能不全Cardiovascular Compromise in the Newborn Infant

導論：新生兒低血壓與休克的概念 Introduction

盛行率與診斷上的不確定性 Prevalence and Diagnostic Uncertainty

• 進入加護照護的新生兒中，低血壓的盛行率並不清楚。在緊接的過渡期，最多 50% 的極低出生體重兒（very low birth weight, VLBW）血壓值被視為偏低；但 VLBW 只占 NICU 所有被診斷低血壓病人的約 25%。
• 資料不明的主因：依胎齡與出生後年齡而定的正常血壓下限不確定。各加護單位在過渡期對早產兒使用升壓劑／強心劑（vasopressor/inotrope）的比例差異很大，正反映這點。
• 同一血壓值的意義會變：取決於病人代償心血管功能不全的能力，同一病人同一血壓值，某時可能代表全身與器官血流適當，另一時點卻可能代表組織灌流已受損。
• 因此只看血壓與不太準確的組織灌流間接徵象，很難（甚至不可能）及時準確診斷新生兒休克；而及時診斷是啟動有效治療的基石之一。

休克的定義 Definition of Shock

• 依此定義：氧輸送不足以應付氧需求時，器官開始衰竭；若矯正措施無效，將造成不可逆器官傷害，最終死亡。
• 器官氧輸送受多種因素影響，但根本上由兩者驅動：血液氧含量與流向器官的血量。
• 氧含量主要由血紅素濃度與血氧飽和度決定，溶解氧貢獻較少，在 NICU 相對容易評估與監測。
• 相對地，要在床邊可靠評估全身與器官血流、組織氧輸送與氧消耗很困難：重症新生兒血行動力變化快，需要以絕對數值連續監測關鍵血行動力參數（Fig. 46.1）。

Fig. 46.1 的內容整理

• 全身血壓：受全身血流與全身阻力影響；以動脈導管壓力傳感器或血壓壓脈帶監測。
• 全身血流：受自主神經、內分泌、旁分泌、自分泌的心功能調節因子，以及 pH、PaCO₂、PaO₂、電解質（鈣）與病理因子（細胞激素、趨化激素）影響；以心臟超音波、阻抗心動描記、壓力波形分析監測；以強心劑治療。
• 全身阻力：受自主神經、內分泌、旁分泌、自分泌的血管功能調節因子，以及 pH、PaCO₂、PaO₂、電解質（鈣）影響；以雷射 Doppler、可見光技術監測；以升壓藥、舒張促進劑治療。
• 血液檢查：SaO₂、SvO₂、PaO₂；血小板、血紅素、白血球；乳酸、血氣、pH、鹼過剩（base excess, BE）。
• 周邊：微循環氧合狀態／血流、CRT、中心—周邊溫差（Delta T）、膚色。
• 器官功能：腦電活動（振幅整合腦電圖，amplitude-integrated EEG, aEEG）、呼吸速率與型態、收縮力、尿量與清除物質、肝酵素、凝血因子、血氨、肌肉酵素。
• 器官血流：腦、腸、腎、肌肉。

監測現況與典範轉移 Current Monitoring and the Paradigm Shift

• 目前臨床常規以心率、血壓、微血管再充填時間（capillary refilling time）、酸鹼狀態、血清乳酸與尿量評估組織灌流。
• Doppler 超音波與 NIRS 的資料卻顯示：這些參數對重症新生兒器官血流與組織氧輸送的急性變化，都是相對差的指標。
• 再加上「治療新生兒心血管功能不全與低血壓能改善預後」的證據非常有限，本章主張對新生兒休克的病生理、診斷與治療需要典範轉移（paradigm shift）：評估應納入血流與血壓之間、以及組織氧輸送與氧消耗之間的複雜交互作用。
• 監測全身與器官血流、組織氧合與重要器官（腦）功能的床邊能力有所進步，可望讓我們更了解心血管功能不全的複雜血行動力變化，並發展出更符合病因、病生理與休克分期的治療，從而改善具臨床意義的結果；部分進展用於治療後的影響仍在研究中。
• 綜合性、即時的血行動力監測與資料擷取系統已經開發，但目前僅限臨床研究。不過已有多個中心把床邊心臟超音波與 NIRS 整合進循環功能不全的臨床處置，初步結果令人鼓舞。

發育期心血管生理原則、病生理、分期與病因 Principles of Developmental Cardiovascular Physiology and Pathophysiology, Phases, and Etiology of Neonatal Shock

氧輸送原則 Principles of Oxygen Delivery

• 氧氣是粒線體呼吸所必需，但體內不貯存。供氧中斷可造成不可逆傷害（有時在數分鐘內），腦與心肌等重要器官尤其如此。
• 心肺系統的主要功能是提供組織足夠的氧輸送；因此休克定義為全身組織氧輸送不足。

氧輸送公式

每跳輸出量的決定因子

SV 是前負荷、後負荷與收縮力複雜交互的結果（Fig. 46.2）；這三者目前都無法在床邊可靠且連續地監測。

• 前負荷（preload）：心室舒張末期容積，是收縮前心肌纖維長度的三維反映。在一定範圍內，前負荷愈大，SV 愈大（Frank-Starling 關係）。
• 後負荷（afterload）：心室對抗全身或肺血管阻力必須產生的力。只要灌流壓適當，後負荷愈低，CO 愈高。
• 收縮力（contractility）：單位時間產生力量的內在能力；可用心臟超音波非侵入但非連續地評估。目前多數收縮力指標都依賴前負荷與後負荷，因此收縮力並非真正獨立的變數。
• 心率的角色：與兒童或成人相比，新生兒增加 SV 的能力有限，因此其 CO 被認為更依賴心率而非收縮力。

急性代償的方向不對稱

• 若 CaO₂ 急性下降（血紅素濃度或 SaO₂ 下降），CO 會上升以維持 DO₂。
• 反過來，血紅素濃度與 SaO₂ 都無法在生理上快速上升；因此除了增加組織氧擷取與選擇性血流分配之外，收縮力或前負荷下降造成的低 CO 沒有急性代償途徑。

Fick 原理與氧供需關係

• VO₂ 的算式來自 Fick 原理：已知流速與某示蹤物的動靜脈含量差，就能算出該物質的攝取或移除速率（此處示蹤物為氧）。
• 正常時 DO₂ 與 VO₂ 匹配良好，氧擷取約 25%；若 SaO₂ 為 100%，SvO₂ 預期約 75%。
• CO 下降時，可靠微血管床血管擴張與徵召、以及組織增加氧擷取來維持 VO₂。氧擷取增加表現為 CvO₂ 較低、CaO₂ − CvO₂ 差值變大（Fig. 46.3）。
• 氧擷取達最大、到達臨界 DO₂ 閾值（critical DO₂）後，開始無氧代謝，造成乳酸酸中毒；若不逆轉，氧債累積，接著器官衰竭與死亡。
• 能量差距：一般而言，有氧代謝每 1 mol 葡萄糖產生 38 mol ATP；無氧代謝則產生 2 mol ATP 與 2 mol 乳酸。

SvO₂ 與 ScvO₂：DO₂ 的替代指標

• 在進入「VO₂ 依賴輸送」階段之前，SvO₂ 可作 DO₂ 的替代指標。假設短時間內 VO₂、血紅素濃度與 SaO₂ 不變，SvO₂ 下降即代表 CO 下降。
• SvO₂ 可經靜脈導管間歇測量；為取得真正的混合靜脈血，導管理想上放在肺動脈，且病人無心內分流。
• 中心靜脈血氧飽和度（ScvO₂）也可作替代，導管尖端位於上腔靜脈—右心房交界。尖端位置很關鍵：若位於右心房較低處，會抽到較多來自冠狀竇及／或肝靜脈的低飽和血。
• 基於多種原因，NICU 並不常規測 ScvO₂，僅部分先天性心臟病新生兒在矯正手術後例外。
• 上述原則有助理解與處理全身性 DO₂、VO₂，但不易評估個別器官的 DO₂，而且測 VO₂、DO₂ 甚至僅 ScvO₂ 都有實際限制。NIRS 的非侵入性區域組織氧飽和度（regional tissue oxygen saturation, rSO₂）監測進展，使腦、腎、腸、肌肉等組織的評估日益可行。

Qp:Qs：Fick 原理在先天性心臟病的應用

有心內分流的先天性心臟病新生兒，其肺循環與體循環血流比（Qp:Qs）可能失衡，此時 Fick 計算對指引治療很關鍵。無分流、兩循環串聯時，Qp:Qs = 1。

• 兩個假設（除非如心導管室般直接測量飽和度）：SpvO₂ 為 95% 至 100%；中心靜脈導管測得的 SvO₂ 可反映混合靜脈血。
• Qp:Qs < 1：提示右向左分流，且通常肺循環減少，兩者都使進入體循環的含氧血變少，造成發紺。
• Qp:Qs > 1：提示左向右分流，造成肺血流過多。
• 任一方向的變化，都會影響器官的氧含量及／或氧輸送。

心輸出量及其決定因子的發育調節 Developmental Regulation of Cardiac Output and Its Determinants

• CO 是 SV 與心率的乘積，由回心血量（前負荷）、心肌收縮力、心臟要對抗的負荷（後負荷）決定。
• 後負荷較難概念化，常被與較簡單但較不精確的「血管阻力」混用。血管阻力改變會影響後負荷，但後負荷另有其他決定因素。
• 後負荷的影響因素：中央血管的阻抗（impedance）、周邊血管床的阻力、心室質量、血壓、血液慣性；此外也受心肌收縮力與前負荷影響。
• 心肌功能完整時，CO 僅依 Starling 曲線描述的關係，由前負荷與後負荷決定。
• 低 CO／低全身血流可來自三個決定因子的各種異常組合：前負荷低、收縮力差、後負荷高。
• 反方向的極端值（前負荷高、收縮力增加、後負荷低）也可造成心血管功能不足，只是較少見；原因是這三個變數與心率彼此互相影響。
• 例子：糖尿病母親之嬰兒合併肥厚性心肌病變時，收縮力增加與後負荷降低反而會減少前負荷、加重左心室流出道阻塞，使全身血流更受損。

前負荷 Preload

• 前負荷下降使 SV 與 CO 減少，最常因有效循環血量低。
• 絕對低血容（absolute hypovolemia）：出血後循環血量流失。
• 相對低血容（relative hypovolemia）：循環血量相對血管空間不足，如血管擴張性休克（vasodilatory shock）或使用舒張促進劑（lusitropes）的副作用。
• 任一時間約 75% 的循環血量在靜脈側，因此靜脈擴張造成的靜脈容量增加，對相對低血容貢獻很大。
• 呼吸與心血管系統的交互作用複雜，正壓呼吸支持會改變此交互作用：
  • 平均氣道壓過高，尤其肺順應性好時，會增加肺血管阻力、減少肺血流，連帶減少全身血流。
  • 前負荷本來也靠每次自主吸氣的胸內負壓增強；正壓通氣的胸內正壓會減少靜脈回流，因而減少前負荷與 CO。
  • 不過，肺順應性低且通氣設定適當的新生兒，這項影響看來不大。

收縮力 Contractility

• 心肌收縮強度取決於充填容積與壓力，以及心肌的成熟度與完整性。
• 會降低收縮能力、進而降低 CO 的因素：前負荷下降（低血容、心律不整）、早產（尤其極度不成熟）、缺氧傷害、感染原（病毒或細菌）。

後負荷 Afterload

• 後負荷過高時，心肌收縮與泵血能力可能受損，CO 可能下降。
• 出生後緊接的適應期，這種後負荷上升與內生性兒茶酚胺釋放增加、低阻力胎盤循環消失有關。
• 低血容、低體溫，或對心血管腎上腺素受體反應完整的病人使用不當高劑量升壓強心劑，也會出現類似的後負荷上升。
• 高後負荷可影響任一心室；一側心室輸出下降也會影響另一側，尤其胎兒通道已關閉時。例：肺血管阻力高造成右心室輸出低，經肺到左心室的血量減少，導致全身血流低且血液滯留於全身靜脈系統。

過渡期前負荷、收縮力與後負荷的變化 Changes in Preload, Contractility, and Afterload During Transition

• 出生與胎盤分離後，胎兒循環開始轉為成熟（成人型）循環：體循環與肺循環串聯，胎兒分流關閉後左右心輸出相等。
• 轉換有快有慢：移除胎盤循環相當突然，動脈導管與卵圓孔血流的停止則較漸進。
• 開始呼吸、肺擴張使肺血管阻力急降；胎盤分離使全身血管阻力上升。隨之而來的左心室（LV）後負荷上升可能降低心肌收縮力，在部分脆弱早產兒可能使 CO 下降。
• 上述阻力變化使導管血流由純右向左，演變為雙向，最後成為純左向右。
• 健康足月兒：出生後幾分鐘內 LV 每跳輸出量與輸出上升，同時淨左向右導管分流增加。導管分流增加 LV 前負荷，可能解釋 LV 輸出上升；而 LV 輸出上升可能抵銷左向右分流對體循環的潛在影響，所以健康新生兒通常沒有循環受損證據。其後絕大多數足月兒的動脈導管在 24 至 48 小時內收縮並關閉，快速收縮的導管防止了具血行動力意義的左向右分流。
• 早產兒，尤其極早產兒：轉換到成人型循環的過程延長，可能造成循環受損。出生胎齡 <26 週者，到 2 個月大時自行關閉導管的比例不到 50%；隨右側壓力下降，血液由體循環左向右分流回肺循環。
• VLBW 的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）：多數最初相對快速下降，原因有生理與非生理兩類。
  • 生理：開始呼吸對 PVR 的機械效應；出生後氧合增加帶來的直接、旁分泌與內分泌血管擴張。
  • 醫源性：給予表面張力素、不當追求較高動脈血氧飽和度。

出生後轉換時間軸（整理自本節）

1. 出生當下胎盤移除、開始呼吸；肺血管阻力急降，全身血管阻力上升，LV 後負荷增加。
2. 最初幾分鐘健康足月兒導管分流轉為以左向右為主，LV 每跳輸出量與輸出上升。
3. 20 分鐘小型研究：多數早產兒已是純左向右分流。
4. 5 小時較大研究：絕大多數早產兒為完全或主要左向右分流。
5. 6 至 12 小時低 SVC flow 早產兒的 PDA 較大，是 PDA 影響 CBF 最脆弱的可能時期。
6. 12 至 36 小時未收縮的 PDA 分流增加，左心房容積與壓力上升，常出現顯著 PFO 左向右分流。
7. 24 至 48 小時絕大多數足月兒動脈導管關閉。
8. 2 個月出生胎齡 <26 週者，自行關閉導管的比例不到 50%。

分流如何讓心輸出量「失真」

• 左向右導管分流使肺血流過多時，左心室輸出（left ventricular output, LVO）這個床邊評估全身灌流的黃金標準就不能再當全身灌流指標（Fig. 46.4），因為此時 LVO 同時量到全身灌流與導管血流。
• 早期探討過渡期後全身灌流變化及／或血管活性藥效果的研究常未顧及這點，部分結論需要重新評估。
• 較新的研究改用右心室輸出（right ventricular output, RVO）評估 VLBW 過渡期全身灌流。但 RVO 只有在卵圓孔左向右分流不顯著時才代表全身灌流。
• 許多早產兒在未收縮的開放性動脈導管（patent ductus arteriosus, PDA）左向右分流於最初 12 至 36 小時增加時，左心房容積與壓力上升，常導致卵圓孔出現顯著左向右分流；此時 RVO 代表全身回流加上開放性卵圓孔（patent foramen ovale, PFO）血流，也不再準確。
• 結果是這類新生兒沒有可接受的傳統全身血流指標。
• 為了繞過此問題，在胎兒通道開放的早產兒以上腔靜脈血流（superior vena cava flow, SVC flow）作為上半身血流指標。它帶來新的見解，例如許多 VLBW 的腦室內出血（intraventricular hemorrhage, IVH）發生在全身血流改善、腦部再灌流之時。
• 但 SVC flow 量測易受誤差影響、技術困難，所以作為全身血流替代指標仍以研究用途為主。

全身血壓的發育調節 Developmental Regulation of Systemic Blood Pressure

• 全身血壓是全身血流與全身血管阻力的乘積。早產兒的低血壓與中樞神經系統傷害有關聯。
• 然而在胎兒通道開放的出生後適應期，早產兒血壓與血流只有弱相關。因此在出生第一天：
  • 血壓可能因阻力（血管運動張力）低而偏低，血流卻正常或偏高（Fig. 46.5）。
  • 血壓也可能因阻力高而正常或偏高，血流卻正常或偏低。
• 過渡期血壓與全身血流關係不明，至少部分源於無法適當定義正常血壓範圍與全身血流，也無法描述早產兒器官血流的發育調節與重要器官分派（vital organ assignment）。
• 近期研究發現：單純（無症狀）低血壓的早產兒，接受治療者比未治療者有較高的無嚴重病症存活率，且嚴重 IVH 與腦損傷率較低。這顯示過渡期血壓與血流交互作用的複雜。
• 這些發現也挑戰「允許性低血壓（permissive hypotension）」策略；該策略源於對過渡期血壓與全身血流關係的不確定，以及升壓強心劑（尤其未妥善滴定時）的潛在副作用。

器官血流、自動調節與重要器官分派的發育調節 Developmental Regulation of Organ Blood Flow and Its Autoregulation and Vital Organ Assignment

腦血流自動調節 Cerebral Blood Flow Autoregulation

• 即使非常不成熟的早產兒也能自動調節腦血流（cerebral blood flow, CBF）。但一般認為其自動調節的血壓範圍狹窄，「正常」血壓非常接近自動調節曲線的下彎點（lower elbow）。
• 部分資料顯示，自動調節在心動週期中有差異：胎齡 <34 週早產兒的 CBF 主要在舒張期呈壓力被動（pressure-passive）。
• 病情較重及／或較不成熟的早產兒，器官血流自動調節受損：血壓變化以高一致性反映在 CBF 變化上，這些嬰兒腦損傷風險較高。同樣地，自動調節系統緩衝血壓變化的能力受損，也可能增加腦損傷風險。
• 損害腦及其他器官血流自動調節的因素：出生窒息、酸中毒、感染、低血糖、組織缺氧與缺血、動脈二氧化碳分壓（PaCO₂）突然改變。
• CO₂—CBF 反應性比壓力—CBF 反應性更強：PaCO₂ 每變化 1 mm Hg，CBF 約變化 4%；血壓每變化 1 mm Hg，CBF 僅約變化 1% 至 2%。這點具臨床重要性。
• 有人提出，出生後早期 CBF 自動調節受損且血管對血壓與 CO₂ 的反應性喪失，會促成腦損傷；但自動調節受損也可能是先前缺血傷害的結果，使因果特別難釐清。

重要器官分派 Vital Organ Assignment

• 灌流壓及／或氧輸送下降時，重要器官血管擴張（高優先血管床），非重要器官血管收縮（低優先血管床）。
• 人類新生兒與發育中動物的多方證據顯示：前腦循環被分派為高優先血管床，在出生時可能尚未完成。例如新生犬暴露於缺氧時，前腦血管像非重要器官一樣收縮，後腦血管則擴張。
• CBF 自動調節也是先出現於腦幹，妊娠較後期才出現於前腦；這支持前腦與後腦在自動調節功能及重要器官分派特性上，存在發育調節的時序差異。
• 決定重要與非重要器官血流調節地位的細胞機制所知甚少。
• 原文提出的推測：
  • 非常早產兒在出生後複雜的心血管過渡中，前腦血管擴張能力下降，可能促成前腦灌流不足。
  • 這些新生兒血壓可能落在被認為正常的範圍，卻處於休克代償期；此階段在出生後難以辨認，前腦灌流不足可能被忽略。
  • 隨心血管系統逐漸適應子宮外環境而進入再灌流期，臨床上也可能測不到。
  • 這種與重要器官分派相關的「低灌流—再灌流」循環，可能促成非常早產兒的腦損傷。

腦氧需求—輸送偶聯的發育調節 Developmental Regulation of Cerebral Oxygen Demand-Delivery Coupling

• 新生兒（尤其過渡期）氧需求—氧輸送偶聯的調節所知甚少。
• 多方證據顯示，非常早產兒無法把腦氧需求與血流偶聯，氧需求增加時改以增加氧擷取因應。
• 這現象可能與出生後前腦重要器官分派的發育延遲有關。

休克的分期 Phases of Shock

從病生理角度，依嚴重度遞增分為三期。

1. 代償期（compensated phase）複雜的神經內分泌與自主神經代償機制，以犧牲其餘器官（非重要器官）灌流為代價，維持重要器官（腦、心、腎上腺）灌流與氧輸送於正常範圍：灌流壓及／或氧輸送下降時，重要器官血管擴張、非重要器官血管收縮。血壓維持正常，心率上升。常見尿量減少等非重要器官功能受損徵象，以及四肢冰冷、微血管再充填時間延長等周邊灌流差的徵象。
2. 非代償期（uncompensated phase）若未及時適當治療，代償機制開始耗竭，出現低血壓。全身灌流（CO）下降，包括重要器官在內的所有器官灌流受損，發展出乳酸酸中毒。
3. 不可逆期（irreversible phase）若非代償期治療無效，發展為多重器官衰竭，休克可能進入不可逆期：各器官系統產生永久傷害，進一步介入已無法逆轉病況。

新生兒休克的致病機轉 Pathogenesis of Neonatal Shock

病因因子 Etiologic Factors

新生兒休克的病因包括低血容、心肌功能不全、周邊血管調節異常，或其中兩項、三項的組合。

低血容 Hypovolemia

• 分為絕對（血管內容積流失）、相對（靜脈容量增加）或兩者合併；合併型常見於敗血性休克（Fig. 46.6）。
• 低血容主要因前負荷下降、CO（全身血流）下降而造成心血管功能不全。若主因是失血，攜氧能力下降也會促成循環受損。
• 傳統看法的修正：低血壓早產兒的血壓與血量關係弱，過去認為低血容是相對少見的循環受損主因，尤其在出生第一天。但血管內容積難以評估（尤其過渡期），低血容臨床上不易偵測，因此其真實貢獻仍不確定。
• 延遲斷臍的證據：比較延遲臍帶夾閉（delayed cord clamping）或擠壓臍帶（cord milking）與立即夾閉的研究，發現前兩者血壓較高、升壓強心劑使用較少，提示血行動力較佳；延遲夾閉者血量較高、接受輸血者較少。這暗示接受立即夾閉標準照護的早產兒，低血容可能比過去認為的更常見。

絕對低血容的臨床情境

• 產程中胎兒失血：通常來自胎盤胎兒側的開放性出血，因此容易被察覺。
• 閉鎖性出血較難診斷：急性胎母出血（fetomaternal hemorrhage）或急性胎兒胎盤出血（fetoplacental hemorrhage）。
• 胎兒胎盤出血的機轉：分娩時臍帶受壓（臀位、繞頸）。臍靜脈較易壓扁，比動脈先阻塞，血液持續被打入胎盤；若過早夾臍，多餘血液就留在胎盤。緊繞頸的嬰兒多少都可能發生，這群嬰兒的血紅素較低；部分新生兒緊繞頸也可能造成嚴重循環受損。
• 出生後急性失血：可來自任何部位，常與周產期感染或嚴重窒息引起的內皮傷害及隨後的瀰漫性血管內凝血有關。
• 體液流入間質：急性腹部外科問題，以及伴隨非特異性發炎反應症候群（nonspecific inflammatory response syndrome）、微血管滲漏增加、液體流入間質的情況，都可明顯減少循環血量。
• 醫源性：非常早產兒不顯性失水增加時補液不足；腹裂（gastroschisis）閉合前補液不足；不當使用利尿劑。

相對低血容的臨床情境

• 相對低血容即有效循環血量下降，發生於造成血管擴張的病理情況，如非特異性發炎反應症候群相關狀況：敗血症、壞死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）、窒息、重大手術、使用葉克膜（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）。
• 後負荷降低藥物（如 milrinone、PGE₂）可能造成明顯血管擴張（尤其靜脈擴張），減少有效循環血量。
• 絕對與相對低血容合併，最常見於伴隨非特異性發炎反應症候群的情況，如敗血症、窒息與重大手術。

心肌功能不全 Myocardial Dysfunction

• 舒張功能不全（diastolic dysfunction）：心臟超音波評估舒張功能複雜且未完全建立，除極端案例外常被漏掉。它被認為是糖尿病母親之嬰兒肥厚性心肌病變引起循環衰竭的主因；心包膜積液演變為填塞、張力性氣胸等外在因素也會造成舒張功能不全。
• 收縮功能不全（systolic dysfunction）：較容易用心臟超音波診斷。
• 後天性心臟病以循環受損表現者：心肌病變、缺氧缺血傷害造成的窒息後心肌功能不全、病毒性心肌炎、敗血性休克晚期的心肌功能不全。結構性心臟病與心肌病變詳見第 50 章。
• 先天性心臟病：依賴動脈導管供應體循環的結構異常，如左心發育不全症候群、重度主動脈縮窄、重度主動脈瓣狹窄；若未在產前或出生後立即診斷，典型表現是導管開始關閉時急性循環受損：蒼白、呼吸急促、脈搏摸不到、肝腫大。初期可能被誤診為敗血症。

周邊血管調節異常 Abnormal Peripheral Vasoregulation

• 周邊血管擴張使灌流壓下降而造成循環受損。心肌功能完整者為了代償器官血流下降，通常表現為正常或偏高的 CO。
• 新生兒病理性周邊血管擴張主要見於非特異性發炎反應症候群相關狀況：敗血症、NEC、嚴重窒息、重大手術、使用 ECMO、早產兒呼吸窘迫症候群。
• 臨床重點：母親有絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis）的早產兒，尤其有臍帶炎（funisitis，胎兒血管發炎）證據者，出生時或不久後常出現低血壓與高動力、血管擴張性心血管功能不全。

三大病因的血行動力比較

極早產兒的過渡期循環功能不全 Transitional Circulatory Compromise of the Very Preterm Neonate

Clinical Presentations of Shock in Neonates Associated With Multiple Etiologic Factors

此節與下兩節屬原文「多重病因相關的新生兒休克臨床表現」。

• 出生時與出生後 12 至 24 小時的過渡循環變化，是特有的循環脆弱期，尤其對極早產兒。
• 夾臍時機對容量狀態與全身血行動力有顯著影響。
• 正常適應期：肺血管阻力下降；胎盤移除使全身血管阻力上升；動脈導管關閉；心房壓力梯度反轉使卵圓孔關閉。此時左心室輸出必須加倍。
• 非常早產兒的心血管系統適應於低阻力子宮內環境，心肌不成熟，在此期出問題並不意外。前腦重要器官分派與腦氧需求—血流偶聯等發育因素，使適應更複雜。
• 出生後心血管適應與不成熟、器官發育、心肌與血管調節功能、重要器官分派之間的複雜交互作用，仍有許多待了解之處。

低前負荷與立即臍帶夾閉 Low Preload and Immediate Umbilical Cord Clamping

• 自 1960 年代以來，立即夾臍一直是早產兒的標準照護；但此做法可能使胎盤到新生兒的血液轉移不足，夾臍時機的做法近年已改變。
• 延遲夾臍的益處（動物與人類研究）：增加血量（前負荷）、使左心室後負荷上升較和緩、出生後最初幾分鐘心肺過渡較平順。這可能解釋延遲夾臍早產兒的腦組織氧飽和度與 CBF 指標高於立即夾臍者。
• 開始呼吸似乎是促成有效胎盤血液轉移的關鍵因素。
• 擠壓臍帶與立即夾臍相比也能改善血行動力與 CBF 指標，因此改善全身血流、減少過渡期循環受損最重要的因素，似乎是胎盤輸血本身，而非維持胎盤連接一段時間的過程。

• 胎盤輸血改善全身血行動力（含 CBF），至少部分解釋了延遲夾臍早產兒整體腦室周圍／腦室內出血（periventricular/intraventricular hemorrhage, P/IVH）發生率低於立即夾臍者。此發現加上其他益處，使美國婦產科醫學會（American College of Obstetricians and Gynecologists）與新生兒復甦計畫（Neonatal Resuscitation Program）支持延遲夾臍。
• 但最佳夾臍時機、最受益族群、嬰兒相對於胎盤的位置、夾臍前的較佳呼吸支持方式，所知仍少。
• 剖腹產早產兒擠壓臍帶的血行動力反應看來優於延遲夾臍，但較高的 IVH 率使其可能有害。如何促進早產兒胎盤輸血，仍有待釐清。

心肌功能不全與高後負荷 Myocardial Dysfunction and High Afterload

• 低阻力胎盤突然移除造成左心室後負荷陡升，對不成熟心肌可能有害。
• 心率校正後的環周縮短速度（heart rate-corrected velocity of circumferential shortening, VCFC，收縮力指標）與壁應力（wall stress, WS，後負荷指標）之間，正常呈反向線性關係。
• 即使足月兒，心肌對後負荷上升也特別敏感：其 VCFC 與 WS 的反向關係比年長兒童成熟心臟更陡。
• 早產兒心肌在解剖與功能上都不成熟，特別容易收縮功能不全；這被認為是部分高風險早產兒過渡期低 CO 的關鍵因素之一。

開放性動脈導管 Patent Ductus Arteriosus

• 相當比例的早產兒動脈導管無法收縮關閉。長期左向右分流對肺循環的影響與造成的全身低灌流見第 48 章。
• 即使短時間暴露於顯著 PDA 左向右分流，易感早產兒在過渡期也可能發生肺出血、全身低灌流與低血壓。
• 導管分流可能在臨床偵測得到之前就有明顯血行動力影響。
• 分流方向的時序：健康足月兒出生後幾分鐘內轉為以左向右為主；早產兒出生當下沒有資料，一項小型研究顯示出生後 20 分鐘多數受試者已是純左向右；較大研究中，出生後 5 小時絕大多數已是完全或至少以左向右為主。
• 心臟會明顯增加輸出以代償左向右分流；部分早產兒在出生後早期這種代償可能不足。
• 低 SVC flow 的早產兒 PDA 大於 SVC flow 正常者，但只限出生後 6 至 12 小時。這表示出生早期對導管分流適應不良，可能促成腦部低灌流；就 PDA 分流對 CBF 的負面影響而言，最脆弱時期可能是出生後最初 6 至 12 小時。

呼吸支持與血行動力 Respiratory Support and Hemodynamics

• 極早產兒過渡期常需呼吸支持；其胸內正壓可能不利靜脈回流，降低前負荷與 CO。
• 肺順應性差時（如呼吸窘迫症候群給表面張力素之前），對靜脈回流影響極小；肺順應性好時，靜脈回流可能嚴重受損。因此須了解呼吸支持對肺與全身血行動力的可能不良影響，才能採用最適當的設定與脫離策略。
• 允許性高碳酸血症（permissive hypercapnia）是常用策略，目的在減少呼吸器需求與呼吸器相關肺傷害；但其安全性與最佳 CO₂ 範圍所知甚少。
• 除了對腦血行動力的直接影響，由於早產兒腎臟代償機制不成熟，過渡期允許性高碳酸血症必然造成較嚴重的呼吸性酸中毒。
• 酸中毒對新生兒（尤其早產兒）心血管系統的影響大多未知。
  • 成人：呼吸性酸中毒降低心肌收縮力與 SVR，但推測因後負荷下降，CO 反而增加。
  • 血行動力穩定的早產兒：一項觀察性研究顯示，出生後前 3 天酸性 pH 與心肌功能、收縮力指標及 SVR 無關聯。結果令人稍感安心，但酸性 pH 對血行動力不穩定新生兒的影響仍未知。

缺血—再灌流 Ischemia-Reperfusion

• 早已知道出生後早期 CBF 低的早產兒發生 P/IVH 風險較高，不同技術都記錄到 CBF 下降。
• 部分低 SVC flow 病人的 P/IVH 發生在 SVC flow 改善之後。同樣地，近期報告指出 P/IVH 偵測前 24 小時，早產兒腦區域氧飽和度（cerebral regional oxygen saturation, CrSO₂）較高、氧擷取較低。這些發現可能表示腦再灌流導致 P/IVH；但並非一致，也有報告僅記錄到出生後持續超過一週的低 CBF。
• NIRS 使 CBF 指標的連續監測可行。極早產兒在出生前 3 天接受全面評估（含 NIRS 連續監測 CrSO₂，及超音波定期評估心功能、全身與腦灌流），記錄到最初腦缺血與全身灌流較低的時期（Fig. 46.7A、46.7B），之後是再灌流期，隨後才偵測到 P/IVH（Fig. 46.8）。腦低灌流與再灌流分別和低 CO、CO 改善同時發生。

• 心肌功能不全可能促成低 CO，但此發現並非一致。
• 產房就可能有徵兆：一項病例對照研究發現，後來發生 P/IVH 的早產兒 CrSO₂ 較低。這可能源於胎盤輸血不足（血比容較低與 P/IVH 風險增加有關）；產房較高的平均氣道壓也可能經由對 CO 或 CBF 的不利影響而降低 CrSO₂。
• 最初低 CO 可能是多因子：前負荷下降（尤其立即夾臍及／或平均氣道壓過高）；心肌收縮力差（心肌不成熟、高後負荷、未代償的導管分流）。
• 再灌流期可能是心功能恢復的結果，並受高碳酸血症及／或休克藥物滴定不當所加強。
• CO₂ 上升使 CBF 增加，允許性高碳酸血症可能放大再灌流期。一項近期 RCT 以兩種高碳酸血症目標閾值來降低支氣管肺發育不全（bronchopulmonary dysplasia, BPD）或死亡率，高目標組 P/IVH 未增加；但流行病學資料顯示高碳酸血症與 P/IVH 有關聯。
• PaCO₂ 高於低至中段 50 mm Hg 時，與 CBF 增加的指標強相關，提示較極端的允許性高碳酸血症會讓 CBF 明顯上升。高碳酸血症也削弱 CBF 自動調節，可能使早產兒更容易發生失控的 CBF 上升。
• 低血壓早產兒的 CBF 自動調節也受損；不當使用升壓藥／強心劑造成血壓過度、驟然上升時，CBF 可能突然過度增加，進而可能加重再灌流傷害。
• 允許性高碳酸血症的安全閾值未知，超過輕度數值者的風險與效益，尤其在最脆弱族群的出生後前 3 天，應審慎考量。

重要器官分派 Vital Organ Assignment

• 腦的血管特性使其血液供應在缺氧時相對受保護，因此被視為重要器官；但這種能力有成熟過程，非常早產兒在出生後早期，前腦（含大腦皮質與基底核）血管反應如同非重要器官。
• 此發育現象意義重大：多數極早產兒出生後處於代償或非代償休克、全身血流較低。此時前腦血管不擴張反而收縮，就像腎或腸等非重要器官。
• 因此前腦重要器官分派不成熟，可能促成出生後早期、甚至血壓不低的極早產兒所觀察到的腦缺血。

升壓劑抗性低血壓 Vasopressor-Resistant Hypotension

• 前述過渡期血行動力異常可有或沒有低血壓（代償或非代償期）；另有一群早產兒發展出對傳統升壓強心支持有抗性的持續低血壓，其全身血行動力變化也已被描述。
• 高危險群：極早產（≤27 週）及／或病情危重、曾有某種程度周產期窒息者。
• 時間：對皮質類固醇有反應的頑固低血壓一般出現在出生後前 2 週，也可能較晚；最早可在出生第一天出現並持續下去。
• 血行動力：血管擴張性休克，全身血流正常至偏高，CO 可能超常。與成人血管擴張性休克有驚人的類似之處，尤其是對升壓強心劑無反應。
• 失控血管擴張的可能機轉：細胞激素釋放失調、一氧化氮過度合成、血管平滑肌細胞膜 K_ATP 通道因組織缺氧而過度活化、心血管腎上腺素受體下調。
• 在早產兒，這些機轉會因不成熟相關的相對腎上腺功能不足（relative adrenal insufficiency）或先前窒息而加重，也可能繼發於過渡期循環衰竭。
• 近期顯示，糖皮質素受體基因多型性與早產兒頑固低血壓有關。足月兒的先天性橫膈疝氣則與相對腎上腺功能不足及頑固低血壓有關。

敗血症 Sepsis

• 循環受損是許多新生兒感染的主要表現，但新生兒敗血性休克的血行動力資料有限。
• 較年長者有兩種型態：
  • 溫休克（warm shock）：血管張力喪失、全身血流增加、血壓低。
  • 冷休克（cold shock）：血管張力增加、全身血流低，最終血壓下降。
• 冷休克在新生兒已有清楚描述；溫休克除非密切監測血壓與整體心血管狀態，否則臨床較難辨認。
• 一項早產兒研究顯示高 CO、低 SVR，符合溫休克。另一項發現敗血性休克早產兒 LVO 高於對照組，提示血管擴張是主要病生理；但敗血症組 PDA 比例顯著較高，LVO 增加可能至少部分來自左向右分流，而非全身血流真的較高。
• 新生兒敗血性休克合併心肌功能不全有多常見仍未知。年長兒約一半有收縮或舒張功能不全，在對輸液與兒茶酚胺都無效的敗血性休克中盛行率更高。
• 新生兒溫性敗血性休克的媒介不清楚。成人敗血症中，細胞激素釋放失調、一氧化氮生成上調以及血管加壓素（vasopressin）生成不足扮演重要角色；這對新生兒敗血症的意義不明，但可能與早產兒的升壓劑抗性低血壓有關。

循環功能不全的診斷 Diagnosis of Circulatory Compromise

• 新生兒循環功能不全的診斷沒有公認黃金標準，但血壓仍是最常用的診斷與開始治療依據。
• 只依賴血壓可能造成診斷不準或明顯延遲，尤其是非常早產兒的出生後早期。另一方面，由血管擴張性休克的觀察可知，連續血壓監測不可或缺。
• 其他常用徵象：心率增加、皮膚微血管再充填時間（capillary refill time, CRT）變慢、中心—周邊溫差增加、尿量低、乳酸增加造成的酸中毒。這些有助建立診斷，但都有明顯限制。
• 生醫科技進步使床邊心肺監測工具增加，可間歇及／或連續評估全身與區域灌流（Table 46.1）；這些工具多用於研究，但也開始愈來愈常用於常規照護。

心率與血壓 Heart Rate and Blood Pressure

心率

• NICU 中可連續、準確、常規監測。但許多非心血管調節因素也會影響心率，因此它在診斷循環受損上的角色有限（雖然被廣泛使用）。

血壓的量測與正常範圍

• 有侵入性動脈導管的嬰兒可連續準確測量；非侵入性示波法（oscillometric）的準確度較不確定，尤其發生嚴重低血壓時。
• 文獻已定義各胎齡嬰兒的血壓「正常範圍」（流行病學定義的低血壓），胎齡與出生後年齡顯然是最主要的影響因素。
• Nuntnarumit 等人資料的列線圖（Fig. 46.9）呈現不同胎齡、不同出生後年齡的平均血壓第 10 百分位。
• 但真正依胎齡與出生後年齡的正常血壓範圍仍未知，主因是還受疾病嚴重度、周產期傷害史、感染或導管分流、個體差異影響。

低血壓的病生理定義

除流行病學定義外，可依病生理現象定義嚴重度遞增的低血壓（Fig. 46.10）：

• 這些病生理指標在足月兒或過渡期後任何新生兒幾乎沒有資料。
• 也許定義低血壓最好的方法，是證明依胎齡與年齡的血壓值與死亡率或長期神經發展障礙等具臨床意義結果之間的因果關係；但這方面沒有資料，因此正常值不確定。
• 治療本身也有副作用，所以何時、如何介入疑似低血壓與循環受損的重症新生兒，仍有爭議。

臨床實務的低血壓定義

出生第一天的低血壓通常以三種方式之一定義：

1. 平均血壓 <30 mm Hg。
2. 平均血壓低於出生胎齡週數（以 mm Hg 對應週數）。
3. 較新的定義：血壓值伴隨臨床可測的循環受損證據（尿量減少、周邊灌流差及／或乳酸酸中毒）。

• 也有以「平均血壓低於胎齡週數 3 或 5 mm Hg」作為開始升壓強心劑的閾值。
• 不過，臨床無症狀低血壓（血壓值 mm Hg 低於胎齡週數）的早產兒，治療與預後改善有關聯（見治療段）。
• 目前臨床醫師必須依靠對發育血行動力、藥效學與過渡期病生理的理解及文獻，為個別病人做最適當決定。
• 如前述，胎兒通道開放的出生早期，平均血壓與 SVC flow 只有弱相關；若僅以血壓指引治療，未被辨識的代償期休克可能得不到適當治療。
• 例：出生早期平均血壓 20 至 40 mm Hg 的極早產兒，光看血壓無法判斷全身血流與 CBF 狀態。
• 阻抗式電心動圖（impedance-based electrical cardiometry）、NIRS、振幅整合腦電圖合併間歇 Doppler 血流量測，提供絕對數值的複雜連續監測，可望加深對過渡期及其後血行動力變化的了解。

微血管再充填時間 Capillary Refill Time (CRT)

• 多項研究試圖驗證此常用工具，但新生兒周邊灌流下降及其與全身血流的關係沒有已驗證標準。
• 不同休克類型周邊灌流狀態不同（溫休克血管擴張、冷休克血管收縮），因此無法客觀評估其實用性。
• VLBW：前額、胸骨、腳趾的 CRT 與平均血壓、尿量、SVC flow 相關性差。更早的研究也顯示關係不緊密，僅 CRT >5 秒才有些具臨床意義的特異度。
• 傳統以 CRT ≤3 秒為正常；但一大群健康新生兒出生後 72 小時內 CRT 為 4.23 ± 1.47 秒，範圍 1.63 至 8.78 秒。
• 健康足月兒 CRT 在出生後 72 小時內看來沒有改變。環境、腋下、手與足溫度與 CRT 呈間接關係。
• 出生 <4 小時的足月兒，按壓時間長短會影響 CRT；該研究還意外發現血壓與 CRT 中度正相關，即血壓較高時 CRT 較長。
• 一般而言觀察者間變異尚可，但不同部位（胸骨、前額、手、足）的差異可能顯著，仍需更系統性研究。

中心—周邊溫差 Core-Peripheral Temperature Difference

• 在較大嬰兒，支持此檢查準確度的資料很少。
• 胎齡 <30 週的早產兒，出生早期此指標與 SVC flow 也沒有關係。
• 但 SVC flow 本身有限制，待胎兒通道開放新生兒有更準確、連續的全身血流評估方法時，這些研究需要重做。

低尿量與高血鉀 Low Urine Output and Hyperkalemia

• 尿量常用來評估腎灌流與腎功能。
• 但出生第一天尿量本來就低：分娩相關壓力荷爾蒙（兒茶酚胺、血管加壓素、腎素—血管張力素）上升，造成腎血管收縮、腎小管鈉水再吸收增加。因此它對評估過渡期代償性休克的價值有限。
• 出生 2 至 3 天後，尿量減少可能是各胎齡新生兒代償性休克最早的臨床徵象。
• 非常早產兒中，低 SVC flow 與隨後的低尿量及高血鉀有關。
• 但高血鉀可在沒有寡尿時發生（極早產兒的非寡尿性高血鉀），也可能有其他原因（酸中毒），所以不應單以高血鉀作為全身灌流差的指標。

乳酸、pH 與鹼過剩 Lactic Acid, pH, and Base Excess

• 大型系列中，出生早期早產兒的 pH 與鹼過剩（base excess）和低 SVC flow 關係不大，可能因為新生兒 pH、鹼過剩與乳酸值之間關係不強。
• 血清乳酸可隨血氣常規連續追蹤，其變化能反映心血管狀態變化，因此這個細胞氧輸送與氧消耗的間接指標被用於臨床。
• VLBW 出生第一天，CRT >4 秒合併血清乳酸 >4 mmol/L，偵測低 SVC flow 的特異度為 97%。
• 某一乳酸值主要反映過去的血行動力事件，未必是當下心血管功能。如同尿量，等到乳酸酸中毒發生且被偵測到時，起始事件可能已不存在。
• 因此乳酸持續上升比早期高值隨後下降，更能預測不良預後。

器官血流 Organ Blood Flow

• Doppler 超音波與較新的 NIRS 可在床邊評估各器官血流。
• CBF 的評估方法已在早產與足月兒研究過：Doppler 超音波、氙清除法（xenon clearance）與 NIRS。
• 周邊動脈 Doppler：血管太小難測管徑，僅能取得流速參數，無法推導血流量；較適合評估血管大小不太可能改變的時間範圍內的變化。
• 氙清除法：研究以外不實用。
• NIRS：技術進展使床邊可連續評估重症新生兒腦、腎、腸系膜與肌肉的氧合（即血流）。

近紅外光譜 Near-Infrared Spectroscopy (NIRS)

• 原理：利用組織氧合隨時間的變化，或含氧與去氧血紅素的差異，間接評估血流。
• 它是很有用的研究工具。隨著對光在組織中物理行為的理解、軟體演算法與探頭的進步，連續 rSO₂ 評估已可用，並在新生兒加護中獲得實證應用。
• 市售監測器最多六通道；通常貼前額測腦 rSO₂、貼腰側測腎 rSO₂。
• 雖然仍需以侵入性量測進一步驗證，但顯然 CO 及／或平均動脈壓下降時，腎 rSO₂ 會下降；腦 rSO₂ 起初可能維持，但在某些條件下也能偵測到全腦血流受干擾。
• 心臟手術：體外循環中，腦 rSO₂ 陡降可能是靜脈或動脈插管位置錯誤的唯一警訊。
• 無先天性心臟病的重症足月與早產兒：新發現提示 rSO₂ 在子宮外生活過渡期，以及治療 PDA 早產兒、窒息嬰兒（無論是否低溫治療）、接受 ECMO 的足月兒時，能提供有用臨床資訊。
• 在先天性心臟病需手術以外的重症新生兒，依 rSO₂ 滴定治療能否改善預後，仍未知。
• 作者經驗：腎 rSO₂ 會在低血壓或酸中毒等非代償性休克徵象出現之前可靠地下降，使介入得以提早。

心臟超音波的全身血流指標 Echocardiographic Systemic Blood Flow Measures

• 成熟循環中，全身血流就是 CO；兩心室輸出相同，傳統以 LVO 量測。Doppler 超音波提供非侵入但非連續的方法：量肺動脈與升主動脈血流，可分別評估右、左心室輸出。
• 過渡循環中，胎兒通道分流使兩者都無法一致反映全身血流。SVC flow 作為替代指標是寶貴的研究工具。
• 驗證狀況：LVO 的 Doppler 量測已在新生兒與較大病人與較侵入性方法比對驗證；RVO 與 SVC flow 驗證較少，但在無分流干擾的新生兒與 LVO 相關良好。
• 重症病人與熱稀釋法（thermodilution）比較時，這些指標的效度曾受質疑；但熱稀釋本身有內在誤差，所需冷生理食鹽水注射量會影響 CO。
• 功能性磁振造影（functional magnetic resonance imaging）已成 CO 量測的「黃金標準」，但主要用於研究，因技術與後勤困難，床邊應用受限。能連續、以絕對數值在床邊量測 CO 的理想方法仍未出現。

Doppler 量測的誤差

• 觀察者內變異約 10%、觀察者間變異最高 20% 很常見。
• 大部分誤差來自由直徑推算的血管大小：轉換成截面積時，小差異被放大。
• 另一問題是依賴超音波設備與心臟超音波技術，許多 NICU 未必 24 小時可得。

參考值與選用

• 出生後前 2 天的早產兒，全身（及腦）灌流的間接量測如 RVO，已記錄到與血壓（及腦功能）的關係；此時期導管分流明顯降低 LVO 反映全身血流的準確度。

診斷小結

• 診斷主軸一直是血壓加上特定臨床參數，但沒有任何參數準確到足以單獨評估全身血流與組織灌流。
• 因此在血壓監測與完整連續臨床評估之外，還需加入心臟超音波與 NIRS，才能更了解器官血流與組織灌流的變化，尤其是早產兒過渡期。
• 目標：以校正胎齡與出生後年齡的正常血壓範圍為參考，在可接受血壓下維持正常全身血流（即氧輸送），並追蹤組織灌流的間接臨床與檢驗徵象（尿量、血清乳酸、CRT）。
• 若無法立即取得心臟超音波或 NIRS，只能依靠血壓監測，同時認知其限制。
• 過去十年，美國與國外數個計畫已有新生兒科醫師功能性心臟超音波的結構化訓練，但此類訓練的醫療法律影響大多未知。

床邊指標速查

電阻抗速度法測全身血流 Measurement of Systemic Blood Flow Using Electrical Impedance Velocimetry

• 電速度法（electrical velocimetry, EV）以連續、非侵入方式測胸部電生物阻抗，量測左心輸出。
• 已與侵入性 CO 量測比對，在動物與兒童相關性很好，並在出生後前 2 天的健康足月兒與心臟超音波比對驗證。
• 但其在兒科（尤其新生兒科）臨床實務的實證價值仍待建立。

新生兒休克的治療 Treatment of Neonatal Shock

• 選擇最適治療策略須先辨明致病機轉。
• 最常見病因是周邊血管調節不當（造成血管擴張或收縮）與不成熟心肌功能不全。
• 絕對低血容過去被認為是較少見的低血壓主因（尤其早產兒出生早期），但近期發現認為這個假設不正確。

低血壓、低灌流及其治療與死亡率或神經發展障礙的關聯 Association Between Systemic Hypotension, Hypoperfusion, and Their Treatment and Mortality or Neurodevelopmental Impairment

• 低血壓及／或其治療對死亡、腦損傷或神經發展障礙的影響不清楚，主因是一般假定治療會改善預後，常規都會治療；因此沒有評估「未治療低血壓」的前瞻性研究。
• 兩次含不治療組的前瞻性 RCT 都未達目標：
  • 第一項是先導研究，發現這種試驗不可行（至少在美國），主因是取得同意困難及臨床醫師偏向治療。
  • 第二項同樣收案困難，僅達目標樣本數 7.7% 即提早終止，檢定力不足以得出未治療低血壓影響的有意義結論。
• 除 RCT 資料稀少外，依胎齡與年齡、基於生理、病生理與臨床結果的低血壓定義也仍欠缺。
• 一項前瞻性 RCT：低血壓 VLBW 整體嚴重 P/IVH 率高於非低血壓者；但對滴定升壓藥／強心劑有血壓反應者，P/IVH 率與非低血壓對照相近。作者也未發現超音波異常與使用 dopamine 或 epinephrine 有關聯。2 至 3 歲追蹤，曾低血壓但治療成功者與對照組的神經異常及／或發展遲緩率無差異。
• 胎齡 <28 週早產兒中，對 dopamine 無反應者 IVH 風險較高，反應強者風險較低。
• 上述研究提示謹慎滴定的 dopamine 或 epinephrine 可能安全甚至有益，但樣本小，且 RCT 缺乏未治療低血壓對照，無法推廣。
• Dopamine 在窒息羔羊模型有神經保護作用，但需要人類新生兒證據才能確立臨床意義。另一方面，dopamine 使用與早產兒腦自動調節受損有關聯；未知這是 dopamine 所致，或僅反映須用升壓強心劑的病情嚴重度。
• 較不積極治療的趨勢：過去十年低血壓治療趨於保守，有些人甚至完全不理會血壓值，這反而提供了觀察單純低血壓影響的機會。

容量給予 Volume Administration

療效的質疑與適應症

• 輸液是新生兒低血壓最常用的介入。但低血壓常伴隨正常甚至偏高的心室輸出及低阻力指標，且 dopamine 升壓比輸液更有效，這使輸液的效果（主要指等張生理食鹽水）受到質疑。
• 因此特別在早產兒出生早期，僅建議謹慎、有限的液體復甦。延遲夾臍或擠壓臍帶擴充血量則已顯示可改善早產兒全身血行動力。
• 心肌功能不全常促成新生兒低血壓，而積極輸液會增加此族群肺、心血管、腸胃與中樞神經的病症與死亡率，應審慎輸液。
• 另一方面，敗血症及／或重大手術後的新生兒，合併相對與絕對低血容顯然是休克的主要病因。對敗血症新生兒與兒童，早期積極液體復甦已記錄可降低死亡率，國際「surviving sepsis campaign」也予以建議，該組織近期發表了兒童敗血性休克與敗血症相關器官功能不全的處置指引。

液體種類：等張生理食鹽水 vs 白蛋白

• 多數研究顯示等張生理食鹽水升壓效果與 5% 白蛋白相當。
• 白蛋白可能損害氣體交換、引起細胞內液體移動，且與死亡率增加相關。
• 考量療效相當、成本差異及白蛋白相關死亡率與病症增加的提示，等張生理食鹽水一直是新生兒的首選。
• 近期多中心研究：等張生理食鹽水是最常用的輸液；適應症最常見為低血壓，其次為灌流差與代謝性酸中毒。值得注意的是，40% 案例對食鹽水輸注反應極小或無反應。
• 膠體的血壓反應至少短期可能優於生理食鹽水：一項 RCT 顯示低血壓（多為早產）新生兒用白蛋白較可能達到血壓正常，且其後較少用升壓藥。但需重複驗證，才能考慮常規以白蛋白為初始治療。

其他液體選擇

• 乳酸林格氏液（lactated Ringer's）：氯含量低於等張生理食鹽水與 5% 白蛋白，高氯性酸中毒風險較低，但在新生兒尚未充分研究。成人敗血性休克使用與較佳結果有關；近期一項群集隨機試驗的次級分析顯示，敗血症重症成人使用平衡晶體液（乳酸林格氏液或 Plasma-Lyte A）的 30 天院內死亡率低於等張生理食鹽水。
• Plasma-Lyte A：組成很接近血漿，作為輸注液有吸引力，但沒有新生兒輸注使用的已發表資料。近期 RCT 在 6 個月以上急症兒童作為維持或補充液，比較 Plasma-Lyte A 與中度低張食鹽水，發現 Plasma-Lyte A 組電解質異常風險較高。
• 全血：尚無研究探討全血輸注治療新生兒低血壓與休克（過渡期或之後）的安全性與療效。

• 表中產品：Plasma-Lyte A（Baxter）、0.9% NaCl（Baxter）、Lactated Ringer's（B. Braun Medical Inc.）、5% albumin（Flexbumin 5%, Takeda Pharmaceutical Company）。
• 5% 白蛋白除鈉與鉀外，沒有滲透壓或其他電解質資料。

輸液無效之後與特定流失的補充

• 若謹慎給予容量仍無效，建議使用升壓強心劑或強心劑做藥物心血管支持。
• 依延遲夾臍或擠壓臍帶研究，一旦臨床實務依專家小組建議改變，過渡期早期的輸液需求可能下降。
• 有明確流失時，應補充所流失的液體種類：
  • 失血：初始晶體或膠體輸注後輸濃縮紅血球；或用懸浮於新鮮冷凍血漿、血比容約 55% 的濃縮紅血球。
  • 經皮水分流失增加：給較多自由水，不增加鈉補充。
  • 多尿：可依尿鈉與自由水流失調整補充液組成與容量；但通常以 0.45% 食鹽水補充過多尿量流失的一半即足夠。

Dopamine 與 Dobutamine Dopamine and Dobutamine

• 兩藥分別在 1980 年代早期與中期引入新生兒低血壓治療，沒有經過設計適當的隨機盲性試驗。因此沒有明確證據顯示這些（或任何）擬交感胺（sympathomimetic amines）能改善新生兒死亡或病症。
• 許多研究已不只看心率與血壓，也探討藥物對心肌收縮力、全身與器官血流的影響。但部分早期研究在有胎兒通道分流時仍以 LVO 評估全身血流，結論須謹慎重新評估。

Dopamine 的血行動力效應 Hemodynamic Effects of Dopamine

• 內生性兒茶酚胺，是早產兒低血壓最常用的擬交感胺。
• 受體：劑量依賴地刺激心血管多巴胺受體、α 與 β 腎上腺素受體、血清素受體；並經上皮與周邊神經元的多巴胺及腎上腺素受體，產生獨立於心血管作用的腎臟與內分泌效應。
• 雖影響前負荷、收縮力與後負荷三者，但提升血壓、改善心血管狀態最主要靠收縮力增加與周邊血管阻力（後負荷）增加。

劑量概念

• 原始建議劑量 2 至 20 μg/kg/min 來自無心血管功能不全成人的藥效學資料。
• 重症造成心血管腎上腺素受體表現改變、相對或絕對腎上腺功能不足與不成熟、重症時局部血管擴張物質生成失調，都會降低心血管系統對 dopamine 的敏感度，出現對傳統劑量有抗性的低血壓。
• 疾病進展時，可能需要更高劑量才有相同效果。因此應依該病人床邊的藥效反應調整，而不是依健康成人資料得來的傳統建議。
• 許多新生兒科醫師不會超過 20 μg/kg/min；但沒有證據顯示，為使血壓正常而需要高劑量 dopamine（無論是否加 epinephrine）時，會有有害的血管收縮效應。
• 然而升壓劑抗性新生兒休克對高劑量兒茶酚胺的 CO 與器官血流反應沒有資料，此療法應密切注意不當血管收縮的徵象。
• 數項早期研究顯示，低劑量 hydrocortisone 能減少多數病人對高劑量升壓藥的需求。

Dopamine 與 PDA／肺循環

• 低血壓與循環衰竭最常見於出生最初幾天，此時 VLBW 常有顯著 PDA 分流，用心臟超音波評估升壓藥效果（尤其分流大小）有困難，解讀須小心。
• 在此前提下，數項研究提示 dopamine 不會加重 PDA 左向右分流。低血壓且有顯著左向右分流的早產兒，dopamine 增加全身血壓、肺動脈壓與 SVC flow（全身血流替代指標）。
• 沒有顯著左向右分流的新生兒，dopamine 也沒有造成肺血管阻力增加與右心室輸出下降的證據。
• 這提示肺血流增加時，肺循環的血管收縮機制可能上調，使 α 受體媒介的 dopamine 肺血管收縮更有效。較早研究顯示血行動力顯著 PDA 早產兒對 dopamine 的肺阻力反應不一，也支持此想法。

Dopamine 與器官血流

• 血管擴張性多巴胺受體主要表現於腎、腸系膜與冠狀循環。
• 腎：最早在第 23 週胎齡的早產兒，dopamine 已能選擇性降低腎血管阻力、增加腎絲球過濾率。
• 腸系膜：似乎只在出生第一天之後才降低腸系膜血管阻力，且效果可能不一。
• 心臟與全身：報告中心室功能、CO、SVR 增加幅度也有差異。最可能解釋：血管內容積狀態、胎齡與出生後年齡、受體表現的發育調節、腎上腺素受體下調程度不同。
• 腦：只要血壓在自動調節範圍內，沒有研究發現 dopamine 直接影響 CBF，看來沒有對腦部選擇性的有害血行動力效應。在低血壓新生兒，dopamine（或 epinephrine）同時增加血壓與 CBF。
• dopamine 暴露與早產兒腦自動調節受損有關聯，此處原文認為最可能反映疾病嚴重度。

Dobutamine 的血行動力效應 Hemodynamic Effects of Dobutamine

• 相對心臟選擇性的擬交感胺，經 α 與 β 腎上腺素受體有明顯直接強心作用，變時作用有限。
• 通常伴隨不等程度的總周邊血管阻力下降；至少在成人可改善冠狀血流與心肌氧輸送。
• 心血管效應有劑量依賴性，有限資料提示中至高劑量可改善心肌功能與 CO。但血行動力反應與清除率個體差異大，應個別滴定，可能時密切監測 CO 與心功能。
• 與 dopamine 不同，dobutamine 增加收縮力完全靠直接刺激心肌腎上腺素受體。新生兒心肌正腎上腺素存量不成熟且快速耗竭，加上 dobutamine 可能降低後負荷，因此原發性心肌功能不全合併周邊血管阻力升高的新生兒最可能受益。
• 主要病生理若不是收縮力差，dobutamine 的血行動力益處可能很少。近期安慰劑對照先導試驗顯示 dobutamine 對 SVC flow 沒有影響。
• 有呼吸窘迫症候群的早產兒，dopamine 加上 dobutamine 雖有效升壓，卻伴隨超常 CO 狀態與低 SVR。超常 CO 帶來全身足夠氧輸送的好處，是否勝過持續高收縮可能造成心肌傷害的風險，仍待研究。
• 新生兒 dobutamine 對腎、腦、肺血行動力的直接效應資料很少。一項非隨機研究比較早產兒 dopamine 與 dobutamine：兩者都升壓，降低腸系膜血管阻力的效果相同。dobutamine 不刺激多巴胺受體，其腸系膜血管擴張可能來自 β 腎上腺素受體誘發的選擇性血管擴張。

Dopamine vs Dobutamine Dopamine Versus Dobutamine

• 隨機研究一致顯示，早產兒 dopamine 升壓比 dobutamine 更有效；統合分析確認 dopamine 治療低血壓較成功、治療失敗者較少，但短期不良神經結果無差異。
• 缺乏長期結果資料，對早產兒出生早期低血壓的選藥無法做出明確建議；也沒有全身血流變化的資訊。
• 謹慎滴定至預定「最佳」血行動力效果時，dopamine（及 epinephrine）可增加出生第一天低血壓 VLBW 的血壓與 CBF。2 至 3 歲神經發展追蹤未見升壓強心劑獨立相關的病症增加；但原研究檢定力不足以排除此顧慮。
• 極早產兒出生早期血壓與全身血流關係弱，血壓上升不保證組織灌流同步改善。一項雷射 Doppler 研究在 dopamine >10 μg/kg/min 時仍未見周邊血管收縮；較早研究則發現部分病人在較高劑量下血壓改善但全身血流受損。

• 小結：維持適當灌流壓才能確保組織氧輸送，而低血壓與低全身血流都與神經發展受損有關，所以低血壓極早產兒的主要處置目標應是同時矯正這兩項指標。
• 過了出生早期的低血壓足月與早產兒，較可能是血管擴張性休克；除非有原發性心肌功能不全證據，依心血管反應調整劑量的 dopamine（或 epinephrine）是合理的，且看來有益。

上皮與神經內分泌效應 Epithelial and Neuroendocrine Effects

• 腎臟：dopamine 透過對腎血流、腎絲球過濾率的作用，以及對腎小管鈉、磷、水運輸與 Na⁺K⁺-ATPase 活性的直接作用，增加鈉、磷與自由水排泄（Fig. 46.11），且可能在低灌流與低血氧時提高腎小管細胞的缺氧閾值。
• 藥物交互作用：經腎血管與上皮作用，dopamine 也加強 furosemide 與 theophylline 的利尿效果。理論上能減輕 indomethacin 的腎副作用，但文獻矛盾；成熟度、疾病嚴重度、導管分流、血管內容積狀態與 indomethacin 劑量差異可能是原因。
• 內分泌：dopamine 降低血漿泌乳素、促甲狀腺素與生長激素，可能具臨床意義。
  • 泌乳素下降可能減輕早產兒水腫傾向，也可能調節免疫功能。
  • 促甲狀腺素釋放受抑制，常規新生兒甲狀腺篩檢須延到停用 dopamine 之後。
  • 與 dobutamine 比較，dopamine 使血清 TSH 與 T₄ 分別下降約 70% 至 80% 與 50%。
  • dobutamine 不刺激多巴胺受體，沒有神經內分泌效應。
• 這些神經內分泌改變對足月及早產兒長期神經發展與免疫功能的影響未知。

Fig. 46.11 的機轉細節

• Dopamine 以選擇性腎血管擴張增加腎血流（renal blood flow, RBF），並經優先擴張入球小動脈，增加繫膜細胞表面積與腎絲球靜水壓，使單腎元腎絲球過濾率（glomerular filtration rate, GFR）上升。
• 對血壓正常早產兒給 dopamine，鈉、磷與自由水排泄增加。
• 主要機轉是抑制近端腎小管的 Na⁺-K⁺-ATPase、Na⁺/H⁺ 交換器與 Na⁺/Pi 共同運輸體，以及抑制集尿管中抗利尿激素（antidiuretic hormone, ADH）誘發的水通道磷酸化。

Epinephrine、Norepinephrine 與其他心血管藥物及荷爾蒙 Epinephrine, Norepinephrine, and Other Cardiovascular Agents and Hormones

Epinephrine

• 一項 RCT 顯示，低至中劑量 epinephrine 滴定到最佳血行動力反應時，可增加低血壓 VLBW 的血壓與 CBF。
• 乳酸陷阱：epinephrine 明顯促進肝醣分解，使用時血清乳酸上升，且獨立於心血管作用。因此不能只靠追蹤乳酸判斷灌流是否改善，心血管狀態改善時乳酸仍可能上升。
• 敗血性休克：近期雙盲交叉 RCT 比較 epinephrine 與 dopamine，45 分鐘內休克逆轉與 28 天死亡率無差異；依胎齡分層時，≤30 6/7 週者似乎偏向 epinephrine。近期統合分析（小兒與新生兒敗血性休克，三項 RCT）顯示兩藥療效相近。
• 合併 epinephrine 與 dopamine，相較於把 dopamine 加到 20 μg/kg/min 以上（無論是否加 dobutamine），心血管反應及／或副作用有無差異，未知。
• 初步報告中，重症新生兒與兒童使用高劑量 epinephrine（無論是否加 dopamine）或 norepinephrine，未見有害的血管收縮效應；最佳解釋是心血管腎上腺素受體下調、對兒茶酚胺敏感度下降，因而需要逐步加強。
• 但一項 dopamine 抗性低血壓 VLBW 的回溯研究顯示，epinephrine 伴隨血壓與心臟反應上升、對尿量無影響、代謝性酸中毒惡化。升級這些強效藥物時必須極為小心，以減少不當嚴重血管收縮與組織灌流受損的風險。
• 對有相對腎上腺功能不足證據者適當使用低劑量 hydrocortisone，很少需要高劑量升壓支持。

Norepinephrine

• 是成人敗血性（血管擴張性）休克的首選藥，也愈來愈常用於兒童敗血性休克。
• 由於多種發育調節因素，新生兒的藥物動力學與藥效學不同；新生兒療效與安全性資料有限。

• 部分發現令人鼓舞，但常規用於 PPHN 合併心血管功能不全的新生兒仍需進一步研究。

Milrinone

• 磷酸二酯酶-III（phosphodiesterase-III, PDE-III）抑制劑；新生兒的藥物動力學、藥效學與心血管效應資料有限。
• 廣泛用於先天性心臟病術後低心輸出症候群新生兒，以降低後負荷。
• 無先天性心臟病的足月兒：小型病例系列顯示，出生前 2 天接受 iNO 的 PPHN 足月兒使用後，氧合指數改善且不影響全身血壓。另一小型回溯研究，晚期早產與足月肺高壓接受 iNO 者，開始後約 24 小時心功能指標改善。
• 在接受 iNO 的 PPHN 新生兒，milrinone 對肺循環的優先作用可能源於 iNO 造成肺血管 PDE-III 上調。
• Milrinone 對新生兒是否有正性強心作用不清楚。
• 不良反應：回溯研究 1446 名暴露新生兒中，42% 有歸因於藥物的不良反應；最常見為須加用升壓強心劑的動脈低血壓與血小板減少。近期病例對照研究發現，接受低溫與 iNO 的缺氧缺血性腦病變病人，開始 milrinone 後低血壓特別嚴重。
• 預防性使用：隨機安慰劑對照盲性試驗探討 milrinone 能否在 VLBW 出生第一天減少或預防疑似的全身血管阻力上升與全身低灌流；結果低 SVC flow 發生率未改善。部分可解釋為極早產兒出生後心血管功能不全病生理的複雜性；也提示全身及腦低灌流與再灌流可能不只因不成熟心肌無法對抗出生後突然上升的全身血管阻力。

Vasopressin

• 圖中另標示的下游效果：ACTH 上升帶動皮質醇上升；胰島素上升；血管平滑肌收縮帶動血壓上升；腎出球小動脈收縮帶動利尿增加；水通道蛋白 2（AQP 2）徵召促進水再吸收；心率下降。

• 外源性 vasopressin 在全身循環的主要心血管效應是血管收縮。
• 肺循環：成人低劑量可引起血管擴張。新生兒肺高壓（含先天性橫膈疝氣）數個病例系列報告低劑量後氧合改善、肺動脈壓下降；但受體表現受發育調節，新生兒是否真有選擇性肺血管擴張不清楚。
• 適合的病生理：主要為血管擴張的循環衰竭，如無心肌功能不全的敗血性休克或心臟手術後全身發炎反應。但只有病例系列報告早產與足月頑固低血壓或敗血性休克的全身血行動力改善。
• 成人：部分 RCT 顯示敗血性休克用 vasopressin 死亡率下降。
• 隨機先導研究：低血壓早產兒以 vasopressin 對比 dopamine 為第一線，血壓與尿量改善相近，vasopressin 組心搏過速較少。
• 統合分析：小兒年齡層三項 RCT 與五項前瞻性臨床試驗顯示，vasopressin 或 terlipressin 對死亡率與住院天數無臨床益處，且相較傳統升壓強心劑，可能增加缺血事件風險。
• 肥厚性心肌病變：低血壓新生兒增加收縮力會加重左心室流出道動態阻塞與全身低灌流。除了輸液與 β 阻斷劑，無明顯強心作用的純升壓藥（phenylephrine、vasopressin）可能有幫助；近期病例系列報告用 vasopressin 後血壓與氧合改善。
• 安全性：成人 RCT 未見 vasopressin 組心臟不良反應或凝血問題增加；但成人 RCT 統合分析顯示指端缺血風險增加。成人有低血鈉報告，新生兒有限經驗顯示低血鈉是常見副作用。
• 在納入血管擴張性休克重症新生兒常規照護之前，需要更多安全性與療效資料。

類固醇 Steroid Administration

主要或救援治療 Steroid Administration as Primary or Rescue Treatment

• 第一線：二十多年前一項小型 RCT 顯示，低劑量 hydrocortisone 可改善低血壓早產兒血壓，但不如 dopamine。考量類固醇（主要是 dexamethasone）長期不良影響與療效資料不足，不建議作低血壓早產兒的第一線治療。
• 救援：描述性研究與隨機盲性前瞻試驗有壓倒性證據：短期類固醇可穩定升壓劑抗性低血壓重症早產及足月兒的心血管狀態，降低升壓強心支持需求。
• 為何不用 dexamethasone：早期及／或中高累積劑量對發育中腦有害的證據壓倒性；且礦物性皮質素對心血管系統也有顯著作用。近年連低劑量 dexamethasone 也已不用於升壓劑抗性低血壓，本節只討論 hydrocortisone。
• 證據強度：低劑量 hydrocortisone 提升血壓、減少升壓強心劑需求的證據非常強；分別需要 74 與 188 項未來無效研究，才能抵銷目前結果在血壓上升與升壓藥需求下降方面的統計檢定力。

Hydrocortisone 治療的理由 Rationale for Hydrocortisone Treatment

多數病人單用升壓強心劑及／或強心劑，過一段時間也能穩定，而 hydrocortisone 有自身副作用，所以須了解使用理由。

1. 愈早恢復愈好（廣為接受但未證實）：尤其 VLBW 出生早期。但出生 24 小時內血壓正常不保證腦灌流正常，低血壓與不良預後之間只記錄到關聯而非因果；因此以極小血壓波動穩定心血管，是直覺上想要、但直接證據不多的目標。
2. 針對根本病因（更重要）：重症時，心血管腎上腺素受體與第二傳訊系統下調，使系統對兒茶酚胺去敏感；糖皮質素調控受體與第二傳訊系統表現，可減輕或預防此過程。此外：
   • 礦物性皮質素直接增加心肌與血管平滑肌收縮力。
   • 皮質類固醇有助維持微血管完整性。
   • 抑制兒茶酚胺代謝與交感神經末梢再攝取正腎上腺素。
   • 增加心肌第二型血管張力素受體表現。
   • 抑制前列環素生成與誘導型一氧化氮合成酶的誘導。
   以上都有助於在急性壓力或重症時維持心血管對兒茶酚胺的敏感度。
3. 升壓劑抗性本身可能代表相對腎上腺功能不足：重症早產與足月兒因腎上腺功能及下視丘—腦下垂體軸不成熟，容易出現。看來 VLBW 主因是腎上腺對內生或外源性 ACTH 無反應；晚期早產與足月兒主因是下視丘—腦下垂體軸對壓力無反應。這些病人內生類固醇適應性增加有限，無法防止受體下調與去敏感；因此類固醇也算荷爾蒙替代治療。

Hydrocortisone 的臨床應用 Clinical Applications of Hydrocortisone

• 不建議作為低血壓早產兒的主要治療；長期影響雖仍待研究，作為次線救援治療有其正當性。
• 時序：治療開始 2 小時內血壓上升（非基因體效應，non-genomic）；第一劑後 8 至 12 小時內升壓藥需求下降（基因體效應，genomic）（Fig. 46.13）。
• 一項無 PDA 早產兒研究顯示，血壓改善伴隨心血管功能各面向改善，包括 SV 與組織灌流（Fig. 46.14）。
• hydrocortisone 清除率下降，較低且較不頻繁的劑量即足以在早產與足月兒引起所需血行動力效果。

兩張圖的閱讀要點

• Fig. 46.13（23 位早產兒）：給藥前血壓持續偏低，dopamine 劑量卻已明顯增加。第一劑後 2 小時血壓顯著上升，持續上升到治療 6 小時，之後穩定；dopamine 劑量到 12 與 24 小時顯著下降。圖中兩格 P <0.05。
• Fig. 46.14（15 位早產兒）：時點為第一劑後 1、2、6 至 12、24、48 小時，以 Bonferroni 校正與 0 小時配對比較。圖中顯著水準：平均血壓 P <0.01、dopamine 劑量 P <0.001、SVR 與 SV 皆 P <0.03、心率 P <0.001。

短期副作用 Short-term Side Effects

• 自發性腸胃道穿孔：已反覆記錄，早產兒出生第一週同時暴露 indomethacin 與 hydrocortisone，自發性腸胃道（主要迴腸）穿孔風險顯著增加。這限制了 hydrocortisone 在 VLBW 第一週的使用，而這正是升壓劑抗性低血壓與相對腎上腺功能不足最常見的族群與時期。
• 其中一項研究的初步發現可能提示，基礎血清皮質醇低的 VLBW 在出生最初幾天接受低劑量 hydrocortisone 與環氧酶抑制劑時，迴腸穿孔風險較低；但需要驗證，才能單以基礎皮質醇預測穿孔可能性。
• 感染：一項較早研究發現全身黴菌感染增加，其他研究都未記錄到細菌或黴菌感染顯著增加。
• 其他：文獻中少數案例報告暫時性高血糖與高血壓。

長期副作用 Long-term Side Effects

最迫切的問題：低至中劑量 hydrocortisone 是否干擾神經發展，尤其在早產兒。

• 整體而言 hydrocortisone 看來比 dexamethasone 安全；但 RCT 檢定力不足、觀察或回溯研究的性質，都要求謹慎，還不能宣告早產兒早期或晚期、低至中劑量 hydrocortisone 在神經發展上是安全的。

葉克膜循環支持 Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) for Circulatory Support

ECMO（或體外生命支持，extracorporeal life support, ECLS）用於傳統處置無效的新生兒心肺衰竭已數十年。

• 過去二十年，因心臟適應症接受 ECMO 的新生兒增加。存活率差異大，取決於主要診斷，整體約 50%，低於呼吸適應症者。
• 新生兒預後傾向優於年長兒童。例如 191 名 B 群鏈球菌敗血症新生兒接受 ECMO，存活率 71%。
• 各種 ECMO 治療策略對結果的影響所知甚少。近期研究（30 天以上兒童、頑固敗血性休克）顯示，ECMO 早期採高血流（>150 mL/kg/min）策略存活率較高。
• 小結：新生兒循環衰竭的 ECMO，在有經驗的新生兒中心，是最重症、最複雜病人相對有效的最後手段。

一般支持措施 General Supportive Measures

• 維持正常血管內容積、動脈 pH 與血清游離鈣濃度，才能得到對兒茶酚胺的最佳心血管反應。
• 代謝性酸中毒：先前研究發現低於 7.25 可能損害早產兒心肌功能，因此建議有明顯代謝成分的酸中毒時，動脈 pH 維持於此範圍或以上。
• 呼吸性酸中毒：對血行動力穩定早產兒過渡期的心功能、收縮力與 SVR 影響很小或沒有；但對腦血行動力有明顯影響，對接受心血管支持新生兒的心血管效應未知。需要更多資料界定接受呼吸支持者的最佳 pH 與酸鹼狀態。
• 鹼性藥物：碳酸氫鈉，或嚴重合併呼吸與代謝性酸中毒時用 tromethamine，可快速改善動脈 pH。但其療效與短長期不良影響未在新生兒研究；碳酸氫鹽用於組織低灌流造成的代謝性酸中毒有益的證據非常少。
• 正壓通氣的正反面：
  • 可能升高肋膜壓、減少靜脈回流。
  • 也可能經降低跨壁壓、減少或消除呼吸功而降低左心室後負荷；呼吸功減少也使分流到呼吸肌的 CO 減少或消失。
  • 因此淨血行動力效應是全身氧輸送改善，獨立於肺氣體交換的潛在改善。
  • 但過高正壓與肺過度擴張會使肺與全身血流下降。

全章藥物比較

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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