新生兒持續性肺高壓Persistent Pulmonary Hypertension

導論 Introduction

• 定義：PPHN 是出生時未能達成或維持肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）的正常下降。
• 流行病學：可見於多種心肺疾病，發生率為每 1000 活產 0.4–6.8 例；晚期早產兒為每 1000 活產 5.4 例。
• 早產兒的病因：通常繼發於出生後不久的低血氧性呼吸衰竭，與明顯肺部病變有關，例如呼吸窘迫症候群（respiratory distress syndrome, RDS）、早產型早期破水（preterm premature rupture of membranes, PPROM），或羊水過少（oligohydramnios）造成的肺發育不全。
• 足月兒的病因：最常見於 CDH、胎便吸入症候群（meconium aspiration syndrome, MAS）與新生兒暫時性呼吸急促（transient tachypnea of the newborn, TTN）。
• 死亡率：所有 PPHN 新生兒為 7.6%，嚴重 PPHN 為 10.7%。
• 長期罹病：存活者長期併發症風險增加，2 歲時約 25% 有神經發育障礙。
• 病理：在足月與近足月兒，嚴重肺血管病變重塑（remodeling）可造成嚴重呼吸窘迫與低血氧（Fig. 47.1）。
• 慢性肺高壓：與 BPD、CDH 等肺部疾病相關，也是先天性心臟病的常見併發症。
• 本章回顧 PPHN 的病理生理、嚴重病例的診斷與臨床治療，以及預後資料。

正常胎兒肺血管發育與出生時的轉換 Normal Fetal Pulmonary Vascular Development and Transition at Birth

胎兒期：生理性肺高壓 Fetal Physiologic Pulmonary Hypertension

• 胎兒期胎盤血管阻力低、PVR 高。這種生理性肺高壓是維持血流型態所必需，使氣體交換得以由胎盤執行。
• 人類胎兒僅 10%–20% 的合併心室輸出量（combined ventricular output）進入肺血管床；大部分右心室輸出經動脈導管（ductus arteriosus）流向降主動脈。
• 隨肺血管生長，整個妊娠期肺動脈壓（pulmonary artery pressure, PAP）與肺血流都逐漸上升。
• 儘管肺血管床截面積明顯增加，PVR 仍維持偏高；校正妊娠週數後甚至上升。
• PVR 的持續偏高由胎兒肺血管調節功能的改變所媒介：
  • 早期：胎兒肺循環對各種刺激反應差。
  • 妊娠晚期：對血管收縮劑與舒張劑的反應性都增加。
  • 這是正常的成熟變化，帶來血管張力上升，使 PVR 在妊娠晚期持續偏高。
• 對氧氣與乙醯膽鹼（acetylcholine）的血管舒張反應，要到妊娠晚期才出現。

維持胎兒期高 PVR 的因素

• 機械性：充滿液體的肺泡壓迫肺血管。
• 低氧：缺氧性肺血管收縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction）。
• 血管收縮物質增加：循環中的內皮素-1（endothelin-1）、血栓素（thromboxane）、白三烯（leukotrienes）。
• 血管舒張物質偏低：一氧化氮（nitric oxide, NO）、前列環素（prostacyclin, PgI₂）。
• 平滑肌因素：平滑肌細胞反應性異常，使肌源性張力（myogenic tone）增強。

出生時的循環轉換 Circulatory Transition at Birth

1. 出生時PVR 快速且劇烈下降，一半的合併心室輸出量改流向肺部，肺血流增加 8–10 倍。
2. 卵圓孔關閉肺血流增加使肺靜脈回流與左心房壓上升，促成卵圓孔（foramen ovale）單向瓣膜的功能性關閉。
3. 斷臍夾住臍帶移除低阻力的胎盤循環，體循環血管阻力（systemic vascular resistance, SVR）上升。
4. 出生後不久PVR 與 PAP 的最大降幅發生在此時；兩者在生命最初數個月持續下降，直到接近一般成人循環的壓力水準。
5. PVR 低於體循環經開放動脈導管的血流反轉。
6. 出生後數小時動脈導管功能性關閉，主要是對新生兒氧分壓上升的反應。肺循環與體循環自此有效分隔，建立正常的出生後循環模式。

轉換的分子調控 Vasoactive Mediators of the Transition

• 肺血管的正常轉換由肺部通氣與氧分壓上升啟動，並由出生前與出生後立即發生的多種血管活性物質改變所媒介。

NO–cGMP 路徑

• 胎兒在妊娠晚期就開始準備：增加肺血管中 NO 合成酶（NO synthases）與可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase, sGC）的表現（Fig. 47.2）。
• 出生時，肺內皮 NO 產量大增，部分是對氧分壓上升與剪應力（shear stress）的反應。
• NO 經由 sGC 提高環鳥苷單磷酸（cyclic guanosine monophosphate, cGMP），cGMP 是血管舒張的核心媒介。
• 磷酸二酯酶 5（phosphodiesterase 5, PDE5）催化 cGMP 分解；它與 sGC 相似，表現與活性都在新生兒即刻期達到高峰。

花生四烯酸–前列環素路徑 Arachidonic Acid–Prostacyclin Pathway

• 此路徑在出生時的肺血管轉換同樣扮演重要角色（Fig. 47.2）。
• 環氧合酶（cyclooxygenase）作用於花生四烯酸，生成前列腺素內過氧化物（prostaglandin endoperoxides）。
• 前列腺素活化腺苷酸環化酶（adenylate cyclase），提高血管平滑肌細胞內的環腺苷單磷酸（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）；與 cGMP 上升相似，結果是血管舒張。
• 磷酸二酯酶 3A（phosphodiesterase 3A）催化 cAMP 分解。

病理生理 Pathophysiology

從「持續性胎兒循環」到 PPHN 症候群 Concept and Definition

• 發生 PPHN 的嬰兒，表現為正常心肺轉換失敗。
• 最早的報告描述足月新生兒嚴重低血氧，但 X 光沒有肺實質疾病、心臟超音波沒有結構性心臟病。
• 這些病人的頑固性低血氧來自 PVR 持續升高與肺血流偏低，導致未氧合血經開放動脈導管（patent ductus arteriosus, PDA）或開放卵圓孔（patent foramen ovale, PFO）發生右向左肺外分流（extrapulmonary shunting）。
• 因為 PVR 持續偏高、血流仍走這些「胎兒分流」，最初稱為持續性胎兒循環（persistent fetal circulation）。
• PPHN 生理可使足月或早產兒多種低血氧性心肺衰竭的病程更複雜，例如胎便吸入、敗血症、肺炎、窒息、CDH 與 RDS。
• 因此 PPHN 現在指一種症候群：PVR 持續升高，加上血流經動脈導管或卵圓孔右向左肺外分流造成低血氧。

臨床表現 Clinical Presentation

• 血氧不穩定（labile hypoxemia）：常見動脈導管前（右上肢）與導管後血氧飽和度差距大於 10%；差距超過 10% 提示動脈導管層級有右向左肺外分流。
• 血氧大幅擺盪：極輕微的刺激就可使 PVR 急性改變，肺血流與右向左分流隨之快速變化，動脈血氧飽和度因此大幅波動。
• 理學檢查：常不明顯，但可能有響亮的第二心音與三尖瓣逆流的收縮期雜音。
• 胸部 X 光：有助區分原發性肺實質疾病（MAS 或 RDS）與其他非肺部病因。
  • 特發性 PPHN 的典型表現：肺血管稀少（pulmonary vascular oligemia）、肺容積正常或輕度過度充氣、無肺實質浸潤。
  • 原發性 PPHN 的低血氧程度，與影像上肺部疾病的嚴重度不成比例。

病因與分類 Etiology and Classification

• PPHN 與多種心肺疾病相關（Table 47.1）。
• 預後數字：所有 PPHN 新生兒的 1 年死亡率為 7.6%，嚴重 PPHN 升至 10.7%；存活者 2 歲時約 25% 有神經發育障礙。

Table 47.1 重點整理

• 肺部：MAS、RDS、肺發育不全（羊水過少）、CDH、肺炎／敗血症、特發性、肺間質肝醣沉積症（pulmonary interstitial glycogenosis）、先天性肺淋巴管擴張症（congenital pulmonary lymphangiectasia）。
• 遺傳／罕見致死性肺發育疾患：先天性表面張力素缺乏（SP-B/C、ABCA3）、TTF-1/Nkx 2.1、FOXF1 突變（肺泡微血管發育不良，ACD）、CRH 受體-1 突變、TBX-4 突變、先天性代謝異常、21 三體症。
• 心血管：心肌功能不全；結構性心臟病（二尖瓣狹窄、Pompe 病、主動脈閉鎖、主動脈弓窄縮、主動脈弓中斷、大血管轉位、Ebstein 畸形）；肝臟動靜脈畸形（AVM）、腦部 AVM；全肺靜脈回流異常。
• 其他：神經肌肉疾病、紅血球增多症（polycythemia）、血小板低下、母體用藥或吸菸。

WSPH 分類（2019 年更新）

• 世界肺高壓研討會（World Symposium on Pulmonary Hypertension, WSPH）小兒工作小組於 2019 年更新分類，將 PPHN 區分為小兒肺高壓的重要原因。
• Group 1.7：因其特有的解剖與生理特徵，PPHN 在 WSPH Group 1（肺動脈高壓，pulmonary arterial hypertension）中獨立成一個次分類。
• Group 3（肺部疾病或缺氧引起的肺高壓）特別列出發育性肺疾病，因為肺血管生長異常在肺發育受損與肺高壓的致病機轉中地位重要。
• CDH、BPD 及其他發育性肺疾患（如表面張力素蛋白缺乏、肺泡微血管發育不良）現在被認為是嬰兒肺高壓的重要原因。

• 特發性 PPHN 最少見，約占 10%。
• 更常見的是合併急性呼吸系統疾病（MAS、RDS、肺炎），稱為次發性 PPHN（secondary PPHN）。
• 這個稱呼並不精確，因為許多病人 PVR 升高的機轉跨越多個類別：
  • CDH 相關 PPHN：除了肺血管發育不足，也有適應不良與血管反應性異常，常演變為慢性肺血管疾病。
  • MAS 繼發 PPHN：除了血管反應性異常，也可有血管過度肌肉化。
• 許多病例難以區分慢性子宮內血管重塑與肺實質疾病造成的急性肺血管收縮。

危險因子 Risk Factors

• 由致死性 PPHN 的明顯血管重塑推測，子宮內事件會影響肺血管的生長、反應性與結構（Fig. 47.1）。
• 子宮內肺血管發育可被環境、胎盤、毒性或其他因素干擾（Fig. 47.3）。

流行病學危險因子

• 母體（病例對照監測研究）：黑人或亞裔母親、BMI 升高（>27 kg/m²）、糖尿病、氣喘。
• 新生兒：男性、大於妊娠年齡兒（large for gestational age）、剖腹產、妊娠未滿 37 週或超過 41 週出生。
• 與配對對照組比較，PPHN 嬰兒較可能：剖腹產出生、母親有糖尿病、高齡產婦、黑人母親、母親有氣喘或高 BMI，以及妊娠未滿 37 週出生。

母體暴露

• 近期動物與流行病學研究也提示，母體暴露可改變胎兒肺血管的發育與功能。
• 吸菸：與 PPHN 有強烈關聯。
• NSAID：妊娠第三期暴露於 aspirin 或 ibuprofen 等藥物，可使胎兒動脈導管收縮，進而引發肺血管重塑與 PPHN。近期一項流行病學研究顯示關係複雜，可能取決於藥物種類與暴露時機，但妊娠晚期使用 aspirin 仍是一致的危險因子。
• SSRI：數項族群研究顯示，妊娠後半期使用 SSRI 與 PPHN 發生率增加有關；但 PPHN 的嚴重度描述不足，也有研究未發現此關聯。
• 母體憂鬱：憂鬱本身就是不良妊娠結果的危險因子，因此孕期與產後的抗憂鬱治療，仍以母親的身心狀況為主要考量。

出生前後事件

• 多種出生後事件可干擾周產期轉換，促成 PPHN（Fig. 47.3）。
• 選擇性剖腹產：延緩肺動脈壓下降並增加 PPHN 風險；39 週前分娩可能放大此效應。
• 周產期窒息：胎兒低血氧、缺血、酸中毒與心室功能不全，妨礙必要的周產期適應，延緩 PVR 正常下降，增加 PPHN 風險。
  • 急性周產期窒息：肺血管收縮可逆。
  • 慢性子宮內窒息：可誘發血管重塑，對急性血管舒張的反應較差。

治療性低溫與 PPHN

• 足月與近足月兒新生兒腦病變採用治療性低溫後，曾有疑慮認為會增加窒息嬰兒的 PPHN 風險。
• 支持疑慮的資料：深度低溫（30°C–32°C）使新生羔羊平均肺動脈壓上升，人類研究中也與 ECMO、iNO 使用增加有關。
• 低溫使氧解離曲線左移，在相同周邊血氧飽和度（SpO₂）下 PaO₂ 較低。
• 然而標準治療性低溫（33.5°C）隨機試驗的合併分析，並未顯示治療組 PPHN 發生率增加（25% vs 20%）。

發育性肺疾病與遺傳評估

• 嚴重低血氧且對傳統治療反應不如預期者，應評估與頑固性 PPHN 相關的發育性肺疾病。
• 唐氏症（21 三體症）：常因結構性心臟缺損發生肺高壓，同時特發性 PPHN 風險增加 10 倍。一個荷蘭世代中 5.2% 唐氏症嬰兒記錄有 PPHN；其他研究顯示唐氏症嬰兒在需要 ECMO 的新生兒中比例偏高。
• 未被證實增加風險者：骨成形蛋白受體（bone morphogenetic protein receptor）或其他 TGF-β 受體、其他關鍵生長因子、血管活性酶（如 NO 合成酶、磷酸二酯酶）的基因多型性，尚未證實會增加新生兒 PPHN 風險。
• 頑固或病程延長的 PPHN，應系統性評估遺傳病因：
  • 遺傳性表面張力素功能異常：SP-B/C 或 ATP 結合匣 A3 基因（ABCA3）缺乏。
  • 破壞遠端肺發育的遺傳異常：如 TTF-1 與 Nkx 2.1。
  • 造成肺泡微血管發育不良（alveolar capillary dysplasia, ACD）的 FOXF1 突變；T-Box 轉錄因子 4 基因（TBX4）。
  • 促腎上腺皮質素釋放激素（corticotropin releasing hormone, CRH）受體 1 與 CRH 結合蛋白的基因變異。
  • 先天性代謝異常，如甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia）。
• 基因型分析的其他發現：氨甲醯磷酸合成酶（carbamoyl-phosphate synthase）多型性，此為尿素循環關鍵酶，維持內生性 NO 生成所需受質；皮質醇訊息傳遞相關基因變異（CRHR1、CRHBP），以及 17-羥孕酮（17-hydroxyprogesterone）升高。

PPHN 的肺血管調控異常 Abnormal Pulmonary Vasoregulation in PPHN

• NO–cGMP、前列環素–cAMP 與內皮素（endothelin）訊息路徑的破壞，在 PPHN 血管異常中地位重要。

NO–cGMP 路徑

• 過去二十年研究特別密集。
• 慢性子宮內肺高壓羔羊模型：內皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）表現與活性下降。
• 人類：來自胎便染色且後來發生 PPHN 嬰兒的臍靜脈內皮細胞培養，eNOS 表現下降。
• 這些發現促成 iNO 的臨床試驗，使其成為 PPHN 主要的血管舒張治療。
• 但還有許多訊息異常限制內生性或外源性 NO 的效果：
  • sGC 表現與活性下降、cGMP 磷酸二酯酶活性上升，使 cGMP 偏低，NO 誘發的血管舒張受限。
  • 血管功能不全相關的氧化壓力及／或高氧暴露，可氧化並降低 sGC 活性、提高 cGMP 磷酸二酯酶活性，加重上述異常。

前列環素–cAMP 路徑

• 前列環素在正常肺血管轉換中很重要，但 PPHN 中此路徑異常的了解較少。
• 動物模型資料提示前列環素合成與下游腺苷酸環化酶反應減少，類似 NO–cGMP 路徑的異常。
• 血管收縮性花生四烯酸代謝物血栓素的生成，在慢性缺氧造成的肺高壓中也扮演角色。

內皮素路徑

• PPHN 羔羊與新生兒的循環內皮素-1（endothelin 1, ET-1，強效血管收縮物質）升高。
• 兩種受體：平滑肌細胞上的 ET_A 媒介血管收縮；內皮細胞上的 ET_B 媒介血管舒張。
• PPHN 時受體平衡偏向血管收縮的 ET_A 路徑。
• 內皮素也可能經由兩種方式影響血管張力：增加具血管收縮作用的活性氧物質（如超氧化物、過氧化氫）；降低過氧化體增殖活化受體 γ（peroxisome proliferator–activated receptor γ）的表現與活性，此受體維持胎兒肺的血管舒張平衡。

出生時合併肺高壓的疾病 Disorders Associated With Pulmonary Hypertension at Birth

先天性橫膈膜疝氣 Congenital Diaphragmatic Hernia

流行病學與解剖

• 全球每 10,000 活產約 2.3 例。
• 包含橫膈膜發育異常、腹腔臟器疝入胸腔，以及不同程度的肺發育不全。
• 疝氣最常發生於橫膈膜後外側節段；80% 缺損在左側。

肺部與血管發育異常

• 嚴重 CDH 在肺發育早期就已形成，雙側肺的正常呼吸道分枝型態停滯，導致肺容積減少與肺泡化受損。
• 遠端血管與氣腔生長異常，可能因橫膈膜破壞使胎兒呼吸動作受損，失去牽張刺激對肺發育的促進作用。
• 肺血管表現：血管重塑疊加於肺血管床發育不全或修剪（pruning），出生後血管張力上升且反應性改變。

出生後的肺血管病理生理

• PVR 常維持在超過體循環的水準，造成肺高壓、經卵圓孔與動脈導管的右向左肺外分流，以及嚴重低血氧。
• 高 PVR 的多重因素：肺動脈截面積小、結構性血管重塑、血管收縮合併反應性改變。
• 血管反應性改變的媒介仍在研究中，大量證據指向 NO–cGMP 與 ET-1 訊息路徑的破壞。
• 死亡的 CDH 嬰兒肺中，血管新生關鍵刺激因子血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor）增加；這被解讀為對 eNOS 表現與 NO 生成減少的代償。
• 部分嬰兒的慢性肺高壓會持續數月或數年，同側與對側肺的肺循環都有結構與功能異常。
• 長期肺高壓嬰兒的心導管發現多種血管異常：左肺動脈發育不全或狹窄、肺靜脈狹窄、靜脈回流延遲。

左心室的角色

• 除肺血管疾病外，左心室的結構與功能異常造成相對性左心室發育不全，妨礙充填並造成肺靜脈高壓。
• 嚴重 CDH 新生兒常見型態：動脈導管右向左分流（嚴重肺高壓），但心房層級左向右分流（左心室功能不全使左心房壓高）。
• 這種循環型態會削弱出生後最初數天對 iNO 的臨床反應，並造成明顯的肺循環與體循環血流動力學不穩定。
• 部分嬰兒左心室功能不全極嚴重，體循環灌流須依賴右心室。這群病人可能受益於以下處置：維持動脈導管開放、降低左心室後負荷，並延後使用 iNO 至左心室功能改善。
• 左心室功能不全除在急性期有影響，也可在 CDH 晚期與慢性病程加重肺高壓。

肺泡微血管發育不良 Alveolar Capillary Dysplasia

• 與小兒及成人肺高壓不同，PPHN 已知的遺傳因素很少。顯著例外是合併肺血管錯位的肺泡微血管發育不良（alveolar capillary dysplasia with misalignment of lung vessels）：罕見，但為一律致死的新生兒肺高壓病因。
• 臨床表現：出生後不久出現發紺、肺實質病變輕微，呼吸窘迫對所有已知治療（包括體外支持）皆無反應；也有較晚（數週或數月大）表現的病例。
• 合併異常：超過 50% 嬰兒有其他異常，最常影響泌尿生殖、心血管與胃腸系統。
• 診斷：以肺切片或屍體解剖直接檢查肺組織確立。
• 組織特徵：肺結構簡化、肺泡中隔增寬且細胞稀少伴微血管缺乏、小動脈明顯肌肉化。
• 「錯位肺靜脈」：描述為與肺動脈位於同一外膜鞘內；近期確認這些其實是充血的支氣管靜脈，代表肺內血管吻合，形成右向左肺內分流與嚴重頑固性低血氧。
• 遺傳：約 10% 報告病例有家族關聯；40% 嬰兒可找到轉錄因子 forkhead box F1 基因（FOXF1）突變或缺失，或其上游缺失。FOXF1 缺乏的小鼠模型顯示此基因對肺血管胚胎發育的重要性。

早產兒肺高壓 Pulmonary Hypertension in Premature Infants

早期 PPHN

• 妊娠 23–26 週出生與高 PPHN 發生率相關，通常繼發於出生後不久明顯肺部病變造成的低血氧性呼吸衰竭，如 RDS、PPROM 或羊水過少所致肺發育不全。
• 日本新生兒研究網（Neonatal Research Network of Japan）資料提示，極早產兒 PPHN 發生率上升：2003 年 54 例，2012 年增至 147 例；年度增加主要見於 22–24 週出生者。
• 一項大型前瞻性研究：約 40% 的極低出生體重兒在出生 7 天時，心臟超音波有提示肺高壓的發現（心室中隔壁變平、右心室擴大），且可預測 BPD 與晚期肺高壓。
• 過去二十年早產兒仿單外使用 iNO 大幅增加，以極早產（23–26 週）增幅最大。
• 觀察性研究顯示，極早期 PPROM 與隨後羊水過少的早產兒對 iNO 反應良好。

BPD 相關慢性肺高壓

• BPD 已成為慢性肺高壓的重要原因，BPD 嬰兒發生率 16%–25%。
• 嚴重或長期肺高壓使晚期罹病、加護病房再入院與死亡的風險升高到近 50%。
• 致病機轉：產前因子（生長遲滯、子癇前症、羊水過少、胎兒發炎）與出生後傷害（呼吸器引起肺損傷、高氧、血流動力壓力、感染）複雜交互作用，結果是血管新生受損、血管訊息異常與血管修剪，肺泡–微血管表面積減少。
• 篩檢：辨識需要高度警覺與系統性縱向評估。心臟超音波仍是最實用的篩檢工具；對持續有發紺發作或矯正妊娠 36 週仍需氧氣者，應考慮安排。
• 確認嚴重度：心臟超音波顯示明顯肺高壓者，心導管可更準確量化嚴重度，並可做血管反應性測試（vasoreactivity testing）。

臨床評估與診斷 Clinical Evaluation and Diagnosis

臨床辨識 Clinical Recognition

• 典型表現為出生後數小時內的呼吸窘迫與發紺，可能合併多種肺部及／或心臟疾病（Table 47.1）。
• 臨床上最常見於足月或近足月新生兒；但早產兒若發紺程度超出肺實質疾病所能解釋，也應考慮。
• PPHN 常伴隨周產期窘迫徵象（窒息、Apgar 分數低、胎便染色）；特發性 PPHN 則可沒有急性周產期窘迫徵象。
• 特徵是不穩定且對給氧反應差的低血氧。
• 初步評估的重要目標：排除發紺性心臟病，並判斷低血氧嬰兒是否屬於 PPHN 型生理。

差異性發紺與血氧監測 Differential Cyanosis and Oximetry

• 生命早期 PFO 與 PDA 本就開放，新生兒 PVR 升高時血液會經這些胎兒通道分流，造成嚴重且可能治療無反應的低血氧。
• 經 PDA 右向左分流時常出現差異性發紺（differential cyanosis）：理學檢查不易看出，但可由右橈動脈與降主動脈部位的 PaO₂ 及／或血氧飽和度梯度偵測。
• 左鎖骨下動脈可能源自主動脈的導管前或導管後位置，因此導管後血氧探頭應放在足部。
• 飽和度差距大於 5%–10% 一般表示 PPHN。
• 但動脈導管依賴性心臟病也可有相同的導管後血氧下降型態，包括左心發育不全症候群、主動脈弓窄縮、主動脈弓中斷。

與肺實質疾病的區分 Distinguishing From Parenchymal Lung Disease

• 並非所有低血氧新生兒都有 PPHN 生理。許多嬰兒的主要異常是肺實質疾病造成的肺內分流或通氣–灌流不匹配（ventilation–perfusion mismatch），而非經 PDA、PFO 的分流。
• 此時低血氧來自肺動脈血灌流未充氣的肺區；PVR 雖常升高，但對低血氧的貢獻不大。
• 對給氧或提高平均呼吸道壓迅速改善，提示原發性肺部疾病的通氣–灌流不匹配；嚴重肺實質疾病時此現象可能不明顯。
• 大多數 PPHN 嬰兒對高濃度氧及／或機械通氣也至少有短暫的氧合改善，所以這些臨床發現只能提示、不能確認診斷。
• 目前沒有任何單一生化標記，具足夠的敏感度與特異度可用於 PPHN 的診斷與處置。

影像與檢驗 Radiographic and Laboratory Findings

• X 光表現依合併的原發疾病而異。
• 典型特發性 PPHN：肺血管稀少、肺容積正常或輕度過度充氣、無肺實質浸潤。
• 一般而言，低血氧程度與影像上肺部疾病嚴重度不成比例。
• 檢驗可能發現低血糖、低血鈣、紅血球增多症與血小板低下。

心臟超音波 Echocardiography

• 是確診的黃金標準，也是監測治療反應的重要工具。
• 初次評估三件事：
  • 排除造成低血氧或導管分流的結構性心臟病（如主動脈弓窄縮、全肺靜脈回流異常）。
  • 判定 PFO 與 PDA 的主要分流方向。
  • 評估心室功能。
• 確定診斷：觀察到經卵圓孔或動脈導管的雙向或以右向左為主的分流。
• 其他提示徵象：心室間隔變平或左偏、三尖瓣逆流速度、右心室擴大增加。
• 左心室角色的線索：部分嬰兒動脈導管以右向左為主，卵圓孔卻是左向右，表示左心室功能不全對病理生理有明顯貢獻。
• 嚴重左心室功能不全合併肺高壓時，單用肺血管舒張可能無法改善氧合，必須同時以標靶治療增進心臟表現、降低左心室後負荷。
• 因此仔細的超音波評估能提供病理生理的關鍵資訊，引導治療方向。

右心室功能評估

• 傳統評估著重三尖瓣逆流束（tricuspid regurgitation jet, TRJV）與 PDA 分流方向。
• 但持續的右心室後負荷或長時間低血氧，可使 PPHN 嬰兒心臟功能明顯下降。
• TRJV 雖可升高，但不一定能可靠測量，測不到也不見得與臨床預後相關。
• Malowitz 等人顯示，三尖瓣環平面收縮位移（tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE）與右心室整體縱向尖峰應變（global longitudinal peak strain, GLPS），加上 PDA 以右向左為主的分流，較能預測進展至死亡或 ECMO。

一般處置 General Management

• 美國心臟協會（American Heart Association）與美國胸腔學會（American Thoracic Society）於 2015 年發表小兒肺高壓處置指引，包含 PPHN（Box 47.1）。

基本支持與呼吸器策略 Supportive Care and Ventilation

• 一般原則：維持正常體溫（接受治療性低溫者除外）、電解質（特別是鈣）、血糖、血紅素與血管內容積。
• 通常需要機械通氣以最佳化肺容積，但標準化呼吸器處置的指引很少。
• 「溫和通氣（gentle ventilation）」：部分學者主張避免使用肌肉鬆弛劑，血氣目標為 PaO₂ 50–70 mmHg、PaCO₂ 40–60 mmHg。此策略從未經嚴格驗證，但對仍在疾病早期的嬰兒可能是最佳策略。
• 肺擴張：有明顯肺實質疾病時，高頻通氣等策略可改善肺擴張，並放大 iNO 反應。
• 避免過度擴張：可導致發炎變化、肺水腫與肺順應性下降，這些都可能加重肺高壓。

表面張力素 Surfactant

• 只應考慮用於有肺實質疾病的嬰兒。
• 單中心試驗：改善胎便吸入嬰兒的氧合，減少氣漏與 ECMO 需求。
• 多中心試驗：對 MAS、敗血症等肺實質疾病有益；疾病較早或較輕（OI 15–22）者獲益最大；特發性 PPHN 次群組沒有獲益。
• 近期 MAS 表面張力素治療的系統性回顧與統合分析：接受大劑量推注（bolus）者較對照組少需要 ECMO；但研究與收案數有限，作者認為迫切需要更多研究評估療效與成本效益。
• CDH：CDH 研究群登錄資料的回溯性研究提示，ECMO 中的 CDH 嬰兒使用表面張力素，並未增加存活，也未減少 ECMO 時間、插管時間或後續氧氣需求。

酸鹼平衡 Acid–Base Management

• 酸中毒是肺血管收縮因子，合併低氧時尤其明顯；pH 應維持在 7.30 以上。
• 不建議鹼中毒（pH >7.45）：
  • iNO 核准前常使用鹼中毒，依據是急性過度換氣後 PaO₂ 短暫上升的研究。
  • 肺血管對鹼中毒的反應是短暫的；長期鹼中毒可能反而惡化肺血管張力、反應性與通透性水腫。
  • 鹼中毒使腦血管收縮，減少腦血流與腦部氧輸送，且可能與較差的神經發育結果相關。
• 也沒有證據顯示以碳酸氫鈉輸注誘發鹼中毒有任何短期或長期益處。

全身血流動力學 Systemic Hemodynamics

• 應最佳化全身血流動力學：以血管內容積提供足夠前負荷，以強心治療增進心輸出與全身氧運輸。
• 低血壓的後果：可能加重右向左分流、損害氧輸送，並在肺實質疾病病人使氣體交換惡化。
• 右心室缺血：右心室收縮壓高會減少右冠狀動脈收縮期血流，體循環血壓低會使右冠狀動脈舒張期血流下降；因此兩種血流動力異常都要矯正，才能避免右心室缺血。
• 目標不只是提高血壓，須仔細注意左、右心室功能與藥物選擇。
• 第一線藥物：dopamine（5–20 μg/kg/min）與 milrinone（0.2–0.99 μg/kg/min）。
• Milrinone：抑制心肌細胞及肺、體循環動脈平滑肌的 cAMP 磷酸二酯酶 3（PDE3）活性，被視為「強心血管舒張劑（inodilator）」，在左心室功能不全與肺靜脈高壓時可能特別有用。
• Arginine vasopressin：軼事性證據支持用於嚴重 PPHN（Table 47.2），依據是其經 V1 受體提高體循環血壓，並經活化 NO 合成酶降低肺動脈壓。

ECMO 與疾病嚴重度 ECMO and Severity

• 內科治療失敗者（無法維持氧合改善及良好血流動力功能）可能需要 ECMO。
• ECMO 是嚴重 PPHN 唯一被證實可救命的救援方式，但昂貴、耗費人力，並有潛在不良反應，如顱內出血與右總頸動脈結紮。

• 即使用盡所有可得治療，PPHN 死亡率仍在 5%–10% 之間。

氧氣 Oxygen

• 給氧是 PPHN 治療主軸，目的是維持腦部及其他組織的氧輸送，並利用其肺血管舒張作用。
• 肺泡缺氧與低血氧都是肺血管收縮因子，也參與 PPHN 病理生理，應避免。
• 達到最佳肺血管舒張所需的高氧通氣程度，仍在研究中。
• 濃度：氧濃度超過 60% 未顯示能帶來額外的肺血管舒張益處。
• 高氧的代價：增加氧化壓力與肺損傷，可能反而損害對 iNO 的血管舒張反應。
• 因此應滴定氧濃度與 PaO₂，以達到最大肺血管舒張。
• 目標範圍：新生羔羊研究提示，導管前 SpO₂ 91%–97%、導管前 PaO₂ 60–80 mmHg 可維持最低 PVR；但尚未在 PPHN 嬰兒進行隨機研究。
• 總之，氧氣應像其他藥物一樣使用，權衡其潛在益處與副作用。

吸入性一氧化氮 Inhaled Nitric Oxide

作用機轉 Mechanism

• PPHN 治療的主要目標是選擇性肺血管舒張。
• iNO 是美國食品藥物管理局（FDA）唯一核准用於晚期早產兒與足月兒 PPHN 的特異性肺血管舒張療法，依據是大型安慰劑對照試驗的豐富安全性與療效資料。
• 內生性 NO 由內皮細胞產生，經生成 cGMP 使肺血管舒張。
• 吸入的 NO 由肺泡擴散進入平滑肌細胞，造成選擇性肺血管舒張；在循環中被血紅素不活化，因此全身血管舒張作用極小。
• iNO 是快速而強效的肺血管舒張劑。NO 是小分子氣體，可吸入送達鄰近肺血管床的氣腔，減少肺內右向左分流並改善 V/Q 配對。

適應時機與劑量 Indication and Dosing

• 對 OI 大於 25 的 PPHN 新生兒，iNO 可立即改善氧合，並減少 ECMO 需求。
• 起始劑量：適當起始劑量為 20 ppm；對無反應者提高劑量，並未改善立即反應或預後。
• 高劑量風險：高劑量 NO（80 ppm）增加變性血紅素血症（methemoglobinemia）風險。
• iNO 劑量低於 40 ppm 時，高濃度變性血紅素血症的通報發生率很低。
• 一項足月與早產兒的回溯性研究中，高濃度變性血紅素血症（>2.5%）見於測量當時 FiO₂ 需求大於 60% 的嬰兒。
• 早產兒：與足月兒相似，早期 PPHN 的早產兒（特別是長時間早產破水或羊水過少之後）經 iNO 治療後氧合明顯改善。近期報告顯示，極早產兒的 iNO 使用率為 4%–8%。

開始時機

• 最佳開始時機仍不確定。
• 最初的隨機試驗研究 OI 25–40 的足月與近足月嚴重 PPHN 嬰兒。
• 隨後一項大型試驗在中度呼吸衰竭嬰兒（OI 中位數約 20）提早使用 iNO，但 ECMO 使用／死亡相較對照組並未減少（16.7% vs 19.5%）。

脫離與長期依賴

• 嬰兒穩定後，一般可在 4–5 天內脫離。
• 長期需要 iNO 而疾病未緩解時，應更廣泛評估是否有其他潛在解剖性肺部或心血管疾病，如肺靜脈狹窄、肺泡微血管發育不良、嚴重肺發育不全。

對 iNO 反應不佳的整合評估 Poor Response to iNO

• 對 iNO 的反應兼具治療與診斷意義（Fig. 47.4）。
• 最多 40% 嬰兒對 iNO 無反應或無法維持反應。
• 最常見原因是肺擴張不足。以吐氣末正壓（PEEP）達到並維持功能肺餘量（functional residual capacity, FRC），約相當於前後位胸部 X 光 8–9 根後肋擴張，常可確保足夠肺擴張並提高 iNO 反應。
• 肺部充氣不足或過度都可因機械壓迫肺泡外與肺泡內血管而使 PVR 上升：
  • 肺塌陷（充氣不足）：通氣與氧合不足，肺內右向左分流增加，低血氧與高碳酸血症惡化。
  • 過度充氣：可能阻礙靜脈回流，造成全身低血壓。
• 肺擴張已最佳化仍無反應的真正無反應者，臨床醫師應仔細分析每位嬰兒肺實質疾病、肺血管疾病與心臟功能不全的相對角色。
• 例如嚴重氣腔疾病合併 PPHN 時，高頻通氣等最佳化肺擴張的策略可能有效，兩種療法併用優於單用。
• iNO 通常與高濃度氧併用，兩者可能交互作用，增加活性氧與活性氮代謝物，這些都可能促成血管收縮及／或 iNO 反應不足。

其他治療藥物 Other Therapeutic Agents

磷酸二酯酶抑制劑 Phosphodiesterase Inhibitors

• PPHN 實驗模型一致顯示 PDE5 活性增加。
• 近期體外與體內研究顯示，即使短暫高氧也可獨立提高 PDE5 活性，機轉似乎與活性氧物質有關；這可能部分解釋為何部分嬰兒對 iNO 反應不佳。
• Sildenafil 是研究最多的磷酸二酯酶抑制劑，可經腸道或靜脈給予。
  • 小型隨機試驗：口服 sildenafil 改善足月與晚期早產 PPHN 新生兒的氧合與存活。
  • 劑量探索研究：靜脈 sildenafil 改善氧合，不論是否同時使用 iNO，並可能減輕 iNO 脫離時的反彈性肺高壓。
  • 對 iNO 反應不完全或無法維持者可能是有用的輔助，但近期多中心試驗未發現靜脈 sildenafil 減少治療失敗或 iNO 使用時間。
  • 一般耐受良好，但可能低血壓，特別是負荷劑量給得太快時。
  • 有腸道劑型，因此可用於 CDH、BPD 相關慢性肺高壓的長期治療；這方面仍需更多研究與長期追蹤。
• Tadalafil：半衰期比 sildenafil 長，對 iNO 無反應的 PPHN 顯示部分益處。
• Vardenafil：目前主要在臨床前模型中研究。

前列腺素類藥物 Prostanoids

• 前列環素（PGI₂）為強效藥物，經活化腺苷酸環化酶、提高肺動脈平滑肌 cAMP 使血管舒張。
• 與 iNO 不同，靜脈 PGI₂ 在肺部疾病時可能使通氣–灌流配對惡化。
• Epoprostenol：1995 年獲 FDA 核准治療成人肺動脈高壓。
• 靜脈前列環素的限制：仍是成人肺高壓治療主軸，但急性疾病常需快速加量，可能造成全身低血壓。在新生兒加護病房還受限於需要專用中心靜脈導管、可能惡化通氣–灌流配對，以及包括疼痛在內的全身副作用。
• 吸入性前列環素：成人加護單位已廣泛採用；嬰兒的報告較少，但病例系列顯示持續吸入（50–100 ng/kg/min）對嚴重 PPHN 且 iNO 反應不足者耐受良好並改善氧合。
• 吸入的風險：維持藥物穩定所需鹼性溶液的呼吸道刺激、突然停藥的反彈性肺高壓、藥物流失到管路造成給藥不穩定。
• 新劑型：更穩定、專為間歇噴霧設計的製劑正在出現，如 iloprost、treprostinil。Treprostinil 特別有希望，因為也適合全身給藥，包括皮下途徑。

Milrinone Milrinone

• PDE3 代謝 cAMP，抑制 PDE3 也可能增強 PPHN 的 cAMP 訊息傳遞。
• 動物研究：milrinone 降低肺動脈壓與阻力，並與 iNO 有相加作用。
• 2006 年一份報告：嚴重 PPHN 且 iNO 反應不佳的新生兒加上靜脈 milrinone，氧合改善且無血流動力學受損。
• Milrinone 可改善左、右心室功能，最大用途或許在 PPHN 合併左心室功能不全：降低體循環血管阻力可能改善左心室表現，而降低肺靜脈壓可減少右向左分流。
• 風險：可降低血壓造成全身低血壓，進一步損害心肌灌流並惡化心臟功能。
• 早產兒：因全身低血壓風險，也許還有腦室內出血風險，應特別謹慎。

內皮素受體拮抗劑 Endothelin Receptor Antagonists

• ET-1 由血管內皮細胞合成，為強效血管收縮物質，作用於 ET_A 與 ET_B 兩種受體。
• ET_A 在血管收縮中居關鍵角色，選擇性阻斷可使胎兒肺血管舒張。
• 胎羊 PPHN 模型：肺部及肺動脈內皮細胞的 ET-1 基因表現與濃度增加。
• 動脈導管結紮後長期子宮內阻斷 ET_A：降低子宮內肺動脈壓與小肺動脈遠端肌肉化、減少右心室肥厚，並使 PPHN 新生羔羊出生時 PVR 下降幅度增加。
• 因此 ET-1 很可能透過 ET_A 受體參與 PPHN 的致病與病理生理。
• Bosentan：非特異性 ET-1 受體阻斷劑，是成人肺高壓的既定療法。近期兩項試驗顯示新生兒 PPHN 耐受良好。
  • 單中心試驗：在未用過 iNO 的 PPHN 嬰兒明顯改善氧合。
  • FUTURE-4 多中心試驗：作為 iNO 輔助治療，未改善 PPHN 結果，也未縮短接受 iNO 或拔管的時間；可能部分因腸道吸收不穩定。

硫酸鎂 Magnesium Sulfate

• 靜脈硫酸鎂（MgSO₄）也曾被試用於 PPHN。
• 一項隨機對照研究比較靜脈 MgSO₄ 與口服 sildenafil：在降低 OI 與肺動脈壓方面，MgSO₄ 並未較有效。
• 此外 MgSO₄ 組的機械通氣時間較長，強心藥需求也較高。

預後 Outcomes

早期報告 Early Reports

• 1980 年代晚期至 1990 年代初期，研究開始報告 PPHN 高死亡風險及存活者神經發育異常。
• 一項研究：就診時氧合嚴重度（以肺泡–動脈氧梯度測量）與存活高度相關，但與長期結果無關。
• 其他報告：Apgar 分數低與長時間低碳酸血症可預測不良神經發育結果。

iNO 試驗的長期結果 Long-Term Outcomes in iNO Trials

• †Davidson 試驗：對照組 71%、iNO 組 69% 為正常（MDI ≥85）。‡對照組 82%、iNO 組 76% 為正常（PDI ≥85）。此試驗結果的文獻為 Lipkin et al. (2002)。
• 整體而言，此族群神經發育障礙常見（14%–30%），且未因 iNO 治療而減少。
• 各試驗 iNO 組都有動作障礙較高的趨勢；Konduri 等人（2007）的早期 iNO 試驗中，Bayley 動作發展指數差異達統計顯著。
• Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group（2000）報告失能比例不受是否需要 ECMO 影響，作者因此推測腦損傷時機最可能在 ECMO 之前。
• 即使是中度 PPHN（OI 15–25），神經發育障礙比例也偏高：整體比例與收案較重病人的試驗相近，早期使用 iNO 並未帶來較好結果。
• 早期 iNO 組需要居家藥物、氧氣與胃造口灌食等醫療問題的比例也偏高，但差異未達統計顯著。

ECMO 存活者的預後 Outcomes After ECMO

• 已有超過 33,400 名新生兒因呼吸衰竭接受 ECMO，累計出院存活率 73%（ELSO，2021 年 9 月）。
• ECMO 期間或之後，10%–20% 嬰兒有神經影像異常。
• 新生兒 ECMO 存活者中，15%–25% 有輕度到重度神經發育障礙。
• 但很難區分 ECMO 與其他疾病因素對神經發育結果的影響。

UK Collaborative Randomized Trial（iNO 前時代）

• 最直接比較 ECMO 與傳統治療結果的研究，於 1、4、7 歲做神經發育評估。
• 1 歲：ECMO 組存活明顯較佳（68% vs 41%），存活者的損傷或失能比例相近。
• 4 歲：ECMO 組無失能存活者比例仍較高（50% vs 37%）。
• 7 歲：失能比例相近（55% vs 50%）。
• 兩組神經發育障礙都高，提示影響神經發育的主因是基礎疾病過程，而非治療本身。

• 數項較近期研究顯示 ECMO 存活者可能有學業問題，到學齡時宜詳細評估。
• 體外生命支持組織（extracorporeal life support organization, ELSO）登錄資料：新生兒 ECMO 比率從 1990 年的 80% 大幅降至 2017 年約 8%，可能反映內科處置進步。
• 然而 ECMO 仍有明顯併發症，可能反映接受 ECMO 的嬰兒病情更重、共病更多。

總結 Summary

• 持續性肺高壓使最多 10% 呼吸衰竭新生兒的病程更複雜。
• 它與多種心肺疾病相關，機轉特徵是出生前後發生的血管功能不全、傷害與重塑。
• 過去 20 年，發育中肺循環血管調控的基礎研究，擴展了新生兒 PPHN 的治療選擇。
• iNO 已證實是 PPHN 選擇性且有效的肺血管舒張劑，但成功的臨床處置仍須細心照顧相關肺部與心臟疾病的每個面向。
• 目前研究著重於了解重塑血管的細胞反應，可望闡明更多訊息路徑並帶來新的治療策略。
• 仍需更多努力以進一步降低死亡率、改善神經發育結果，特別是肺發育不全與晚期結構性血管疾病的病人。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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