醫療照護相關感染Healthcare-Associated Infections

導論 Introduction

• 定義：HAI 是病人在住院期間獲得的感染。數十年來，HAI 一直被視為 NICU 無法避免的問題。
• NICU 病人高感染風險的成因（多項因素匯聚）：
  • 先天與後天免疫防禦都不成熟。
  • 需要維生用的侵入性處置。
  • 暴露於廣效抗生素。
  • 被具潛在致病性的微生物定植（colonization）。
  • 住院時間長。
• 極低出生體重（very low birthweight, VLBW）嬰兒的存活率提升，加上其住院過程需要侵入性技術，使這個問題的影響被進一步放大。
• HAI 對新生兒結局有顯著且獨立的影響，涵蓋短期與長期併發症、住院天數、醫療費用與死亡。
• 因應方向：
  • 持續監測 HAI 發生率與致病菌，才能建立各育嬰室自己的參考基準，並及早發現流行。
  • 臨床人員可藉由一致、可靠地遵循感染預防最佳實務，並盡量減少侵入性處置來預防 HAI。
  • 品質改善策略、組合式照護的員工教育、臨床作業標準化，以及抗生素管理（antimicrobial stewardship）等院內計畫，都是避免傷害的要素。許多中心已用這些策略大幅降低 HAI 負擔。
• 本章依序回顧 HAI 的定義、流行病學、不良結局，以及 NICU 預防 HAI 的現行觀念與證據。

新生兒 HAI 的定義 Defining Neonatal Healthcare-Associated Infection

• 這個定義看似直接，但新生兒有其特殊考量：
  • 出生第一週早期表現的感染，通常與周產期危險因子及母親的垂直傳染有關。
  • HAI 發生得較晚，較常與病人的定植及環境危險因子有關。
• 多數資料把新生兒 HAI 定義為出生 3 天之後發生的感染，但其實沒有任何特定日齡能清楚區分母體傳播的感染與 HAI，兩者在時間上可能有相當大的重疊。
• CDC 國家醫療照護安全網（National Healthcare Safety Network, NHSN）目前的定義：感染首次確認於第 3 天或之後（B 群鏈球菌〔group B streptococcus, GBS〕則為第 7 天及之後）。
• 因此 HAI 統計可能納入某些其實在周產期獲得、但出生 3 天後才出現臨床表現的感染；出生後最初幾週的新生兒 HAI 發生率可能略被高估。
• CLABSI、VAP、小兒呼吸器相關事件（pediatric ventilator-associated event, pedVAE）與導尿管相關 UTI 的定義見 Box 37.1。

Box 37.1 重點整理

新生兒 HAI 的診斷 Diagnosing Neonatal Healthcare-Associated Infection

CLABSI 的診斷 Diagnosis of Central Line–Associated Bloodstream Infection

凝固酶陰性葡萄球菌：汙染還是真感染

• 凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci, CoNS）既是常見皮膚共生菌，也是 NICU 中 CLABSI 最常見的病因。區分汙染與真正感染，是新生兒 CLABSI 定義最大的挑戰之一。
• 各系統的判定標準不同，也因此影響數據比較：

• 臨床實務也有相當大的差異：採一套或多套培養、抽血來源為靜脈穿刺或中心導管，都可能影響 CoNS 的診斷率。
• CLABSI 定義的細部調整（與入院、置管後的感染時間點等有關）可能影響通報的 CLABSI 數量。

感染來源歸因的不確定性

• 部分有潛在腸胃（gastrointestinal, GI）疾病嬰兒的 CLABSI，可能源於黏膜屏障損傷（mucosal barrier injury）造成的細菌移位（translocation），但目前研究並未完全證實此假說。
• 研究顯示，醫院行政資料的 ICD-9 編碼與 NHSN 的 CLABSI 定義一致性低。這些研究並非只針對新生兒，但反映 NHSN 定義在某些情境下的限制：臨床醫師可能診斷為其他原因造成的續發感染，依 NHSN 標準卻仍歸因於中心導管。

VAP 的診斷 Diagnosis of Ventilator-Associated Pneumonia

• 2013 年以前，NHSN 以 VAP 定義監測呼吸器相關事件（ventilator-associated events, VAEs）。這些定義（含 NHSN 定義）難以套用於新生兒，因為症狀徵象與影像表現都和潛在呼吸疾病重疊。
• 如何取得適當的病原體檢體來源，是另一個造成差異的因素。
• 由於難以準確定義，NHSN 於 2014 年停止 NICU 的 VAP 監測；但許多 NICU 與合作網絡仍持續監測並做內部標竿比較。
• CDC 於 2012 年成立工作小組，評估成人 VAE 監測方法能否用於新生兒與兒童住院族群；在小兒 VAE 研究發表後，CDC 建立了 pedVAE 定義。
• pedVAE 以客觀標準界定：使用呼吸器一段穩定或改善期後，呼吸狀態惡化。
• 限制：許多 pedVAE 並非感染所致，而是潛在呼吸或心臟疾病的惡化。

UTI 的診斷 Diagnosis of Urinary Tract Infection

• 臨床人員診斷新生兒 UTI 時，常使用比 CDC 定義寬鬆的微生物標準：每毫升尿液 100 至 10,000 菌落形成單位（colony-forming units, CFU）。
• 對照 Box 37.1：CDC 定義要求尿液培養不超過兩種菌，且至少一種 >10⁵ CFU/mL，因此臨床診斷與監測定義的菌量門檻有明顯落差。
• 尿液檢體也可能分離出 CoNS，與血流感染一樣，會產生究竟是汙染還是真感染的問題。

HAI 監測與資料來源 Healthcare-Associated Infection Surveillance and Data Sources

• 美國新生兒 HAI 的資料來源包括 CDC、NHSN、VON、NICHD 新生兒研究網絡（Neonatal Research Network, NRN）與 CHNC。
• 只報告整體發生率可能誤導，因為各單位的病例組成與器材使用率差異很大。
• 器材相關發生率：CDC NHSN 系統自 2005 年起監測器材相關 HAI，其方法考量器材使用與住院天數的差異。資料再依出生體重分層，以每 100 或 1000 病人日或器材日的發生密度（incidence density）表示，便於依出生體重與危險因子暴露時間做風險校正。
• 標準化感染比（standardized infection ratio, SIR）：另一種監測方式，是用於追蹤全國、州或地方層級 HAI 長期變化的摘要指標。計算方式為「觀察到的 HAI ÷ 預測的 HAI」（預測值來自基準期資料），並校正各機構中影響 HAI 風險的機構或病人層級因素。
• NHSN 追蹤超過 17,000 家醫療機構的 HAI，並與機構、CDC、其他夥伴及品質改善組織分享資料，引導感染預防工作。
• 美國以外，國際院內感染管制聯盟（International Nosocomial Infection Control Consortium, INICC）以 CDC NHSN 定義，在全球超過 1000 家醫院運作 HAI 監測網，並提供多國的彙總資料。

HAI 流行病學 Epidemiology of Healthcare-Associated Infection

一般新生兒室的 HAI Healthcare-Associated Infection in the Newborn Nursery

• 「健康嬰兒室」（well-baby nursery）沒有系統性的通報或監測網絡，難以掌握準確的 HAI 發生率，但發生率看來很低；有研究者估計每 100 位出院病人少於 1 例。
• 這個族群少有典型的 HAI 危險因子。出生 48 小時內出院、「母嬰親善」（baby-friendly）政策與母嬰同室，都進一步降低現代母嬰病房的暴露風險。
• 監測上的限制：提早出院可能讓 HAI 尚未出現症狀時病人已返家，因而限制監測與記錄到的發生率。
• 常見型態：多為表淺感染，侵犯皮膚、口腔或眼睛，包括臍炎（omphalitis）、膿皰、膿瘍與大皰性膿痂疹（bullous impetigo）。
• 流行事件：
  • 社區型抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）曾引發新生兒室的皮膚軟組織感染（skin and soft tissue infections, SSTIs）與肺炎群突發。
  • 足月新生兒曾有退伍軍人菌（Legionella）群突發報告，源於水源的院內汙染（水中分娩、加濕器）。
  • 其他細菌性與病毒性腸道病原體的育嬰室流行也有報告，但目前在美國並不常見。

NICU 的 HAI Healthcare-Associated Infection in the Neonatal Intensive Care Unit

• 多數新生兒 HAI 發生於住 NICU 的足月兒與早產兒。比較不同機構的監測資料時要特別注意：病人族群組成、器材使用率，以及是否採用新生兒專用的 HAI 定義。

發生率數據

• NICHD NRN（2002）：存活超過出生 3 天的 VLBW 嬰兒中，21% 至少發生一次晚發型敗血症（late-onset sepsis）；各中心差異大，為 10.6% 至 31.7%。
• 另一研究：19% 的 VLBW 嬰兒發生 HAI，出生體重最低者發生率最高。
• Pediatric Prevention Network 中 29 家 level II 至 IV 育嬰室的時點盛行率調查：HAI 盛行率 11.4%。
• NICHD NRN 趨勢：2005 至 2012 年，各胎齡 VLBW 嬰兒的晚發型敗血症率皆下降。

感染部位分布

• NICU 的 HAI 以 CLABSI 為主，占新生兒族群 HAI 的 25% 至 60%。
• 其餘涉及呼吸道、眼、耳、鼻、喉、腸胃道或泌尿道，也可能是 SSI。
• VAP：在 NICU 難以診斷，但可增加併發症，尤其是肺部疾病正在演變中的病人。
• UTI：NICU 留置導尿管的使用率低於其他加護單位，但 UTI 仍是問題。
• 腦膜炎：監測資料有限。評估疑似新生兒敗血症時是否納入腰椎穿刺與腦脊髓液分析，臨床做法差異很大。早發型腦膜炎少見，但研究顯示 VLBW 嬰兒的晚發型腦膜炎可能被低估。
• SSI：新生兒可能發生，最常見於腹部、心臟或神經外科手術。

Table 37.1 怎麼讀

• 美國 CLABSI（NHSN 2013，每 1000 中心導管日）：≤750 g 為 2.1，751–1000 g 為 1.3，1001–1500 g 為 0.8，1501–2500 g 為 0.6，>2500 g 為 0.7；出生體重最低者最高。
• 國際 CLABSI（INICC 2012–17）：≤750 g 為 18.3，750–1000 g 為 14.5，1001–1500 g 為 15.3，1501–2500 g 為 7.7，>2500 g 為 9.3；各層都明顯高於美國。
• VAP：美國各層為 0.1 至 1.1；INICC 各層為 3.3 至 13.2（1001–1500 g 最高），合併平均 7.5。
• 單位與讀法：續頁對照表為每 1000 器材日的發生率，括號內是 95% 信賴區間。美國資料的「No. of Locations」欄括號內數字，是達到百分位分布最低要求的單位數（發生率分布需 ≥50 器材日，器材使用比需 ≥50 病人日），低於總單位數時才列出；該數字 <20 時不計算百分位分布。
• 比較時的提醒：美國資料為 2013 單一年度，INICC 為 2012–17 合併資料，分層與定義雖對應，比較時仍須留意前述的病人族群與器材使用率差異。

時間趨勢

1. 1990 年代HAI 發生率維持穩定。
2. 21 世紀第一個十年後期發生率下降，可能歸功於合作性品質改善工作。
3. 2007–2012VAP 發生率由每 1000 呼吸器日 1.6 降至 0.6。
4. 最近時期CLABSI 發生率進入平台期。
5. 2020COVID-19 對新生兒族群 HAI 的影響仍待釐清，但整體資料顯示全美 CLABSI、導尿管相關 UTI（CAUTI）、VAE 與 MRSA 菌血症的 SIR 顯著上升。

其他 HAI 與國際資料

• 導尿管相關 UTI 在 NICU 不算常見，但非導尿管相關 UTI 仍是 NICU 感染與抗生素使用的常見原因。
• 接受手術的新生兒中，SSI 約發生於 5.6%。
• INICC 發表非洲、亞洲、歐洲、拉丁美洲 NICU 2012 至 2017 年的監測資料：CLABSI 與 VAP 發生率大致高於美國 CDC NHSN。
• 許多國家近年在資源、技術與醫療法規上的進步降低了感染率，反映在監測後期 NICU CLABSI 與 VAP 發生率的下降。

HAI 的危險因子 Risk Factors for Development of Healthcare-Associated Infection

• 把已知可調整危險因子的暴露降到最低，是降低育嬰室 HAI 的關鍵。許多過去認為無法預防的 HAI，其實可藉適當介入大幅減少。

病人因素：胎齡與出生體重 Gestational Age and Birthweight

• HAI 風險與胎齡、出生體重成反比。
• 出生體重 <1000 g 者的院內血流感染率，是 >1000 g 者的 2 倍。
• VLBW 嬰兒較脆弱的原因：免疫反應不成熟、疾病嚴重度高、更需要侵入性器材。

侵入性器材 Invasive Devices

• 任何侵入性器材都會增加感染風險。育嬰室最常用的是血管內導管、呼吸器、腦室腹腔分流管與導尿管。
• 一般而言，暴露時間越長風險越高。
• 與成人相比，新生兒 CLABSI 風險較高，VAP 與 UTI 風險較低；這個型態與這些器材在新生兒的使用頻率相關。

藥物 Medications

• 與新生兒 HAI 風險增加最相關的藥物：組織胺阻斷劑（histamine-blocking agents）、質子幫浦抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）與出生後使用的皮質類固醇。
• 組織胺阻斷劑：推測是胃部 pH 改變促成細菌過度生長與致病菌侵入（文中寫作胃 pH「降低」，見章末留意事項）。
• 類固醇：隨著對呼吸器依賴過久及其後支氣管肺發育不全（bronchopulmonary dysplasia, BPD）之神經發展危害的了解，出生 2 週後使用低劑量類固醇的情形增加，尤其是 BPD 高風險嬰兒。但類固醇與 VLBW 嬰兒感染風險增加有關，新生兒科醫師做風險效益分析時必須納入此顧慮。

育嬰室設計與人力 Nursery Design and Staffing

• 過度擁擠與工作量過大會降低洗手遵從率，提高 HAI 風險。
• 人力不足、使用臨時或缺乏經驗的人員，都不利於感染率。
• 研究顯示護病比與病人 MRSA 定植、CLABSI 發生率有關；有策略的育嬰室設計與護理人力改善，與較低的 HAI 發生率相關。
• 護理人力仍是挑戰：VON 的一項研究呈現全美 NICU 的人力不足與感染率情形。
• 數家 NICU 正轉型為單人病室，降低感染風險是原因之一；但單人病室降低新生兒感染風險的證據好壞參半。
• 全球面向：多數危險因子各地皆然。低收入國家的院內感染率遠高於中、高收入國家（見 Table 37.1），可能綜合反映人力與資源限制、過度擁擠、缺乏感染管制法規與稽核機制、醫院評鑑不足，以及醫護缺乏感染預防標準作業經驗。

CLABSI 的危險因子 Risk Factors for Central Line–Associated Bloodstream Infection

病人因素

• CDC NHSN 資料：VLBW 嬰兒發生 CLABSI 的風險是正常體重嬰兒的 2 倍。
• 有潛在 GI 疾病者（如壞死性腸炎〔necrotizing enterocolitis, NEC〕、腹裂、臍膨出）可能因黏膜屏障損傷而有較高 CLABSI 風險。
• 14 家 NICU 的多中心世代研究：發生 CLABSI 的嬰兒中，40% 有與黏膜完整性喪失、腸蠕動受損或兩者相關的 GI 疾病。但整體而言「腸道病原體」所占比例沒有差異；只有反覆發生 CLABSI 的腸衰竭嬰兒，腸道病原體感染率較高。
• NICHD NRN 研究：VLBW 腸衰竭嬰兒的反覆血流感染風險增加，但最常見的病原體仍是革蘭氏陽性菌。

導管因素

• 新生兒常用血管內器材：周邊靜脈導管（peripheral intravenous catheters, PIVCs）、臍導管、經周邊置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheters, PICCs）、手術置放的中心靜脈導管（central venous catheters, CVCs）、經皮動脈導管。
• 無論導管類型，CLABSI 發生率似乎都與留置天數有關。

• Table 37.2 怎麼讀：每一欄是不同研究的校正風險，括號內為 95% 信賴區間；本表修改自 Cantey 與 Milstone 的回顧。
• 靜脈營養超過 7 天與 H₂ 阻斷劑／PPI 各有四項研究，方向一致，都指向風險增加；中心導管超過 21 天的 80.6，信賴區間極寬（6.9–945）。
• 注意表中也列入機械通氣與萬古黴素：它們與血流感染風險增加有關，不只中心導管本身。

靜脈營養與脂肪乳劑

• 靜脈營養（parenteral nutrition）暴露與血流感染風險增加有關，部分可能是因為輸注靜脈營養而更常使用中心導管。
• 一項統合分析指出，靜脈營養與脂肪輸注是新生兒血流感染的獨立預測因子。
• 脂肪乳劑可能的機轉：降低靜脈（intravenous, IV）導管流速；促進某些微生物生長增殖；損害嗜中性球與網狀內皮細胞功能，干擾宿主防禦。
• 脂肪乳劑的使用與 CoNS 菌血症獨立相關，也與新生兒 Candida 及 Malassezia spp. HAI 風險較高有關。

VAP 的危險因子 Risk Factors for Ventilator-Associated Pneumonia

• CDC NHSN 資料：VLBW 嬰兒的 VAP 風險是正常體重嬰兒的 3.5 倍。
• VAP 較常見於有潛在心肺疾病（如 BPD）及曾接受胸腹部手術的嬰兒。
• 機械通氣時間延長是醫院獲得性肺炎的首要危險因子。
• 氣管內管：繞過正常呼吸道保護與清除機制，並被細菌生物膜（biofilm）覆蓋，細菌可能進入下呼吸道造成感染。
• 呼吸器材汙染：尤其是喜好潮濕環境的革蘭氏陰性菌，如 Acinetobacter、Pseudomonas、Flavobacterium 屬，常導致呼吸道定植。
• 吸入：胃與口咽分泌物沿無氣囊氣管內管周圍吸入，可能是 VAP 的機轉之一。
• 密閉式抽吸：可能降低抽吸時的環境汙染；但理論上可能把從大氣道抽出的分泌物病原體帶入較小的下呼吸道。NICU 證據稀少；成人研究顯示密閉式系統定植率較高、VAP 率較低。
• 姿勢：仰臥以及氣管內管相對於呼吸器管路的低垂位置，可能因增加吸入風險而提高 VAP 風險。
• 鼻部持續正壓（nasal continuous positive airway pressure）：資料提示它不像氣管內管那樣破壞呼吸道保護機制，可能因此院內肺炎率較低；但它與較高的革蘭氏陰性敗血症率之關聯有待進一步釐清。

UTI 的危險因子 Risk Factors for Urinary Tract Infection

• UTI 在曾為早產兒者較為普遍。
• 新生兒男嬰風險高於女嬰；有潛在腎臟異常者風險也較高。

HAI 的致病菌分布 Healthcare-Associated Infection: Distribution by Pathogen

致病菌的時代變遷

• 院內血流感染的主要致病菌隨時間改變。Goldmann 認為這反映 NICU 病人族群與醫療技術的變化。

1. 1950–1960 年代S. aureus 是最常見的院內致病菌。
2. 1970 年起革蘭氏陰性菌成為主要致病菌；就全球而言，它們是育嬰室 HAI 最重要的致病菌。
3. 1990 年代至 21 世紀初在美國，CoNS 成為最常見的院內致病菌。
4. 2002–2008 出生世代NICHD 報告：VLBW 單胞胎晚發型感染中，革蘭氏陽性菌 77%、革蘭氏陰性菌 16%、真菌 8%；與前十年的研究相近。
5. 2000–2005 vs 2006–2011極早產兒晚發型敗血症的致病菌在兩時期相近，只有真菌感染下降（Table 37.3）。
6. 導入組合式照護後至少一個中心報告，在標準化中心導管置放與維護 bundle 及查核表後，CoNS 作為致病菌的比例下降。

• 其餘革蘭氏陽性菌：未分類葡萄球菌由 136（7%）變為 0（0%），未分類鏈球菌由 52（3%）變為 0（0%）；這兩列在第二時期歸零。GBS 為 30（2%）與 45（3%），Streptococcus pneumoniae 兩期皆 1（0.1%），A 群鏈球菌 0 與 6（0.3%），Clostridia spp. 0 與 1（0.1%），可能汙染菌 34（2%）與 22（1%）。
• 其餘革蘭氏陰性菌：Enterobacter spp. 74（4%）與 45（3%），Pseudomonas spp. 58（3%）與 30（2%），Serratia spp. 30（2%）與 24（1%），Citrobacter spp. 7（0.4%）與 10（0.6%），Proteus spp. 4（0.2%）與 6（0.3%），Acinetobacter spp. 2（0.1%）與 6（0.3%），Stenotrophomonas maltophilia 0 與 1（0.1%），可能汙染菌 1（0.1%）與 0。
• 其他真菌：6（0.3%）與 15（0.9%）；Candida 下降，但其他真菌個數並未下降。
• 資料已校正胎齡，來源為 NICHD NRN 的 Greenberg 等人研究。

微生物抗藥性 Microbial Resistance

• 各 NICU 的抗生素抗藥性都在增加；具抗藥性的革蘭氏陰性菌，歸因死亡率最高。
• Cantey 與 Milstone 指出，1993 至 2013 年間與 MRSA、抗萬古黴素腸球菌（vancomycin-resistant enterococcus, VRE）、超廣效 β-內醯胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）及產碳青黴烯酶細菌（carbapenemase-producing bacteria, CPB）相關的 NICU 論文數明顯增加。
• NHSN 資料：1995 至 2004 年 NICU 的 MRSA 感染率增為 3 倍；近年資料也顯示 NICU 嬰兒的感染中，抗藥菌仍占相當比例。
• 全球 NICU 群突發中，超過 15% 與抗藥菌有關。
• 抗藥菌定植者，由同一病原體造成感染的風險約 33%。
• 許多 NICU 已採定期監測策略，以偵測 MRSA 或 VRE 等抗藥菌。

革蘭氏陽性菌 Gram-Positive Bacteria

凝固酶陰性葡萄球菌 Coagulase-Negative Staphylococci

• CoNS（如 S. epidermidis、S. capitis、S. hominis、S. warneri、S. haemolyticus）常被視為皮膚共生菌，卻是新生兒最常見的地方性（endemic）院內致病菌。
• 多數 CoNS 感染為血流感染，VLBW 嬰兒的報告值為 51% 至 78%（文字解讀見章末）。
• CoNS 毒力較低，死亡率低。
• 已知危險因子：低出生體重、低胎齡、使用 CVC、靜脈營養時間長、靜脈脂肪乳劑、出生後使用皮質類固醇、住院時間長。
• 致病機轉：CoNS 產生莢膜多醣黏附素 poly(N-succinyl glucosamine)，形成生物膜，增強對血管內器材的附著能力。
• 預防性萬古黴素：部分研究提示預防性使用萬古黴素或萬古黴素鎖（vancomycin locks）可降低 CoNS 導管相關感染風險；但因有誘發抗藥菌的嚴重風險（尤其 VRE 與抗萬古黴素金黃色葡萄球菌〔VRSA〕），不建議這種做法。

腸球菌 Enterococcus

• 腸球菌（Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium）在 NICU 造成地方性與流行性 HAI，約占 NICU 血流感染的 3%。
• 定植的已知危險因子：早產、使用 CVC、住院時間長、曾用抗生素。
• 主要來源常是腸胃道，但典型傳播途徑是醫護人員的手或環境汙染。
• 抗生素的廣泛使用導致 VRE 出現。已有防止 VRE 擴散的指引，包括定期監測、洗手、隔離、屏障防護，以及感染病人集中照護（cohorting）。

金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus

• S. aureus 曾在健康嬰兒室與 NICU 造成感染流行，並造成至多 10% 的 CLABSI。
• 最常見的定植部位為皮膚、鼻孔與臍部。
• 各機構 MRSA 比例差異很大，可占葡萄球菌感染的 50% 至 55%。
• MRSA 定植會增加 MRSA 感染風險。因此，若要涵蓋可能的 S. aureus 感染，關鍵是選擇對甲氧西林抗藥菌株有效的抗生素。
• S. aureus HAI 的歸因死亡率為 5% 至 18%，VLBW 嬰兒可高達 25%，與菌株是否具甲氧西林抗藥性無關。
• S. aureus HAI 與較高的不良神經發展結局相關。

B 群鏈球菌 Group B Streptococcus

• GBS 仍是新生兒早發型與晚發型感染的重要原因，但兩者作為 HAI 的角色都不明確。
• CDC NHSN 指引已修訂排除標準：出生前 6 天內於血液驗出 GBS，不通報為 CLABSI。

革蘭氏陰性菌 Gram-Negative Bacteria

• 因疾病負擔大且嚴重，革蘭氏陰性菌是院內血流感染、肺炎與腦膜炎特別重要的病因，也是低收入與中收入國家感染的主要原因。
• Escherichia coli 是最常見的革蘭氏陰性致病菌。其他包括 Klebsiella、Pseudomonas、Enterobacter、Acinetobacter、Serratia、Haemophilus、Citrobacter 與 Salmonella 屬（見 Table 37.3）。
• 革蘭氏陰性感染目前約占 NICU 感染的 15%。
• 一般認為腸胃道是這些細菌的貯存處，長期抗生素治療可能促成其篩選。
• 預後：歸因死亡率遠高於革蘭氏陽性感染；NICU 病人發生革蘭氏陰性感染，死亡風險高 3.5 倍。
• Pseudomonas spp. 毒力特別強，受感染新生兒的死亡比例達 42% 至 75%。

真菌 Fungi

• 真菌感染的詳細內容請見第 36 章。
• 發生率：侵襲性真菌感染估計發生於 1% 至 4% 的 VLBW 嬰兒，以及至多 10% 的超低出生體重（extremely low birthweight, ELBW）嬰兒；<750 g 風險最高。各中心的發生率與主要菌種差異相當大。
• 危險因子：最小、最早產的嬰兒風險似乎最高，尤其暴露於廣效與長療程抗生素時。其他包括長期機械通氣、長期使用 CVC、脂肪乳劑、產前抗生素與組織胺 H₂ 受體拮抗劑。
• 預防性 fluconazole：
  • 在降低 Candida 定植與感染上有希望，在高 Candida 感染率的 NICU 效果最大。
  • 但一項大型隨機對照試驗並未顯示死亡率或侵襲性真菌疾病發生率下降。
  • 雖然尚無研究發現 fluconazole 抗藥真菌增加，任何預防策略都仍有抗藥顧慮。
  • 只在侵襲性 Candida 疾病率高的 NICU 及最高風險病人使用，可得到最大效益並把抗藥風險降到最低。

病毒 Viruses

• 常造成 NICU HAI 的病毒：呼吸道融合病毒（respiratory syncytial virus, RSV）、鼻病毒、間質肺炎病毒、流感病毒、輪狀病毒與腸病毒。
• 單一個案多因接觸受感染的照顧者或家屬；除個案外也可能有育嬰室流行。
• 全球 NICU 感染群突發分析：約 10% 影響新生兒的群突發由病毒引起，最常見為輪狀病毒、RSV、腸病毒、A 型肝炎病毒與腺病毒。
• COVID-19 大流行期間，SARS-CoV-2 在 NICU 的院內傳播罕有報告，可能因為及早採用個人防護裝備（personal protective equipment, PPE）與隔離措施。
• 預防與圍堵：標準防護措施，例如隔離與集中照護、落實手部衛生與 PPE，以及在群突發期間監測病人與醫護人員。
• 值得警惕的是，病毒性群突發的死亡率看來與細菌性相近（7.2% vs 6.4%）。

呼吸道融合病毒 Respiratory Syncytial Virus

• RSV 可在無生命物體表面長時間存活，可造成新生兒重症，尤其是早產或有心肺疾病者。
• 鼻腔沖洗液快速檢測有助於集中照護受感染病人。
• 美國小兒科醫學會（American Academy of Pediatrics, AAP）指引：所有高風險嬰兒（出生 <29 週、慢性肺病，或血流動力學顯著的先天性心臟病）於 RSV 季節接受至多五劑 palivizumab（RSV 單株抗體），但僅自出院時開始。
• 現行指引未將 palivizumab 預防列為防止 RSV 院內傳播的措施；但因偶有 RSV 院內死亡，部分中心仍選擇為高風險住院新生兒施打。

流感 Influenza

• 流感主要經空氣傳播。洗手與醫護人員接種疫苗是防止院內傳播的主要工具；部分機構強制醫護人員每年接種。
• 感染管制指引建議所有醫護人員接觸受感染病人時都戴口罩。
• 高風險嬰兒應在滿 6 個月後於冬季接種流感疫苗；父母及其他密切接觸者也應接種。

母親活動性流感時（CDC 指引）

• 孕婦應儘快接受治療。
• 若可耐受，母親在待產與分娩時應戴口罩。
• 產後新生兒應與母親分開照護，直到母親治療滿 48 小時、已退燒，且能控制咳嗽與分泌物。
• 若有意願，應協助泌乳，因為一般認為母乳本身不是病毒傳播途徑。

輪狀病毒 Rotavirus

• 輪狀病毒腹瀉流行雖罕見，但可能發生於育嬰室，主因是洗手不足與病人間交叉汙染。
• 病程全程應遵循標準與接觸防護。部分病人糞便會長期排出低濃度病毒，因此有些感染管制專家建議這類病人在整個住院期間採接觸防護。
• 輪狀病毒也是較大嬰兒腹瀉的重要原因，現已有活性病毒疫苗可供預防輪狀病毒感染。
• 疫苗時機：2009 年 AAP 聲明建議於 NICU 出院時給第一劑；但數項研究記錄早產兒住院期間接種五價疫苗的安全性，無明顯不良事件或排毒造成症狀性傳播的顧慮。
• 一項研究指出，延至出院才給第一劑，導致超過一半的 ELBW 嬰兒因錯過接種的出生後年齡窗口而未接種。

腸病毒 Enterovirus

• 腸病毒血清型眾多，包括小兒麻痺病毒、克沙奇病毒 A 與 B、伊科病毒及未分類亞型。
• 健康嬰兒室與 NICU 都有新生兒感染的描述，可為單一個案或流行。
• 臨床表現差異大，從無症狀到壓倒性多重器官功能障礙且預後不良。
• 周產期獲得的感染比院內獲得者更嚴重、死亡風險更高，推測與新生兒缺乏母體抗體有關。
• 診斷：任何有臨床症狀的病人都應採血液與腦脊髓液培養；聚合酶連鎖反應（polymerase chain reaction）有助於快速診斷。
• 治療：目前沒有治療新生兒腸病毒感染的抗病毒藥。市售靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）對常見血清型有高濃度中和抗體，但沒有明確證據顯示免疫球蛋白能改變腸病毒感染的病程或結局。

四種病毒速覽

主要致病菌速覽

HAI 的預防 Prevention of Healthcare-Associated Infection

品質改善工作 Quality Improvement Efforts

• 近年許多 NICU 與品質改善合作網絡都成功降低 CLABSI 及其他 HAI，這些成功案例有共同的指導原則：

1. 監測與標竿監測、偵測育嬰室 HAI 率並做標竿比較，是預防計畫的關鍵。與同儕機構比較（benchmarking）是有力的第一步，有助於了解自身表現、找出改善機會。
2. 合作網絡組成品質改善合作網絡，建立共同的最佳實務與共同定義，盡量縮小院際結局差異，讓表現較差的醫院向感染率低的醫院學習；數個全州性及其他合作網絡已報告 CLABSI 下降。
3. 組合式照護與文化發展並落實 bundle（一組旨在標準化照護、減少 HAI 的介入），教育員工品質改善原則，並建立「多數 HAI 可預防」的共同心智模式。

感染管制的整體方法 Overall Approach to Infection Control

• CDC 建議採分層方式（Box 37.2）：
  • 標準防護（standard precautions）：所有病人接觸都要使用，不論潛在診斷或感染狀態；由全面防護（universal precautions，防止血液體液汙染）與體物質防護（body substance precautions，防止濕潤物質汙染）組成。
  • 傳播途徑防護（transmission-based precautions）：病人感染已知或疑似病原體，且該病原體經空氣、飛沫，或經皮膚、汙染表面接觸而汙染風險高時使用。

手部衛生指引 Guidelines for Hand Hygiene Practices

• 手部衛生的重要性自 1800 年代由 Labarraque 與 Semmelweiss 闡明。它是降低 HAI 的基石，但醫療機構要讓照護者作法標準化仍有挑戰。
• 手部衛生能有效降低常駐菌與過路菌的定植，並已證實減少病人間交叉汙染。直接接觸病人與呼吸道照護似乎特別容易造成汙染。
• RSV、S. aureus 與革蘭氏陰性桿菌能在無生命物體（汙染物，fomites）上存活；抱受感染嬰兒、換尿布，甚至只是碰觸嬰兒周遭物品，都可能汙染雙手。
• CDC 於 2002 年發表適應症與技術建議，WHO 於 2009 年更新（Box 37.3）。只有每位醫護在每次接觸病人前後都執行，指引才有效。
• 遵從的障礙：皮膚刺激、洗手台或清潔劑不易取得、時間不足、工作量大、人力不足、缺乏資訊。酒精性乾洗手液（alcohol-based hand rub）因取用方便，可能提升遵從率。
• 直接觀察是測量手部衛生遵從率的最佳方法。
• 常見迷思：以為戴手套就不必做手部衛生。手套有滲漏與汙染的報告；拋棄式單次手套每次接觸後都應脫除，使用前後都應洗手。
• WHO 提供許多公開教材，包括多語言手部衛生影片，以及訓練與稽核計畫的實作工具。
• 成本效益極高：單一 HAI 的額外住院費用可能幾乎等於全年手部衛生預算。一項研究估計手部衛生介入計畫每年約 $57,000；假設觀察到的感染下降有 25% 歸因於手部衛生改善，則每避免一例感染估計節省 $2100。

Box 37.3 重點整理

• 何時做（酒精性乾洗手液或肥皂加水）：
  • 碰觸病人前立即。
  • 執行無菌操作（如置放留置器材）或處理侵入性醫療器材前。
  • 同一病人由汙染部位轉到清潔部位前。
  • 碰觸病人或其周遭環境後。
  • 接觸血液、體液或汙染表面後。
  • 脫手套後立即。
• 機構應：要求人員依 CDC 建議執行；確保雙手明顯髒汙時以肥皂和水清洗；確保照護區域隨手可得所需用品。
• 用品選擇原則：除非雙手明顯髒汙，多數臨床情境優先使用酒精性乾洗手液，因證據顯示遵從率優於肥皂加水；乾洗手液一般較不刺激，沒有洗手台時也是有效的清潔方法。
• 用品選擇與管理：提供低刺激性產品；徵詢皮膚耐受性、觸感與香味的意見；確認清手產品、護膚產品與院內手套之間已知的交互作用；確保照護點取得方便；為對標準產品有不良反應者提供替代品；有酒精性乾洗手液時不建議使用抗菌皂；肥皂與乾洗手液不應同時使用。
• 手套：不能取代手部衛生；可合理預期接觸血液、其他潛在感染性物質、黏膜或非完整皮膚時應戴；照護後脫除，不重複用於其他病人；同一病人由汙染部位轉到其他部位或環境時，應更換或脫除。
• 其他：不戴人工指甲或延長甲，自然指甲保持短。
• 推廣計畫：聚焦於真正影響行為的因素，不只談產品種類；策略應多面向、多模式，包括教育與高階主管支持；教育員工哪些照護活動會汙染雙手及各清手方法的優缺點；監測遵從率並提供表現回饋；鼓勵病人、家屬與醫護合作。

手套與隔離衣指引 Guidelines for Gloves and Gowns

• 穿隔離衣在許多國家仍是常見做法，但新生兒室穿隔離衣研究的統合分析顯示，它沒有降低嬰兒定植率、感染率、住院天數或死亡率。
• 一項觀察性研究發現，接觸防護病人數增加、需要穿隔離衣與戴手套時，穿隔離衣反而使防護遵從率下降。
• 部分研究顯示，非無菌手套搭配正確手部衛生，比單獨手部衛生更能降低早產兒血流感染。

病人環境的照護 Care of the Patient Environment

• NICU 設計可能影響院內傳播風險，單人病室的好處有新興證據。
• 氣流、通風、管線、建築結構與隔離室的設置，都是維持安全照護環境的重要環節。
• 表面與病人設備的每日清潔規範，以及定期「深度」清潔消毒，對降低病人周遭的微生物負荷很重要。
• NICU 探視政策必須審慎設計，依據病毒傳播風險、訪客篩檢、對家屬的手部衛生教育、手足探視的考量，以及鼓勵流感疫苗接種。

母乳餵食 Human Milk Feedings

• 數項研究報告，及早以母乳腸道餵食，敗血症與 NEC 風險較低。
• 提出的機轉包括母乳所含的免疫保護物質，以及可調節嬰兒腸道微生物體、使其往保護性方向發展的益生元與益生菌。
• 親母乳無法取得時，捐贈母乳的使用日增；但巴氏殺菌過程可能削弱許多免疫調節成分的活性。
• Cochrane 回顧比較捐贈母乳與配方奶：中等確定性證據顯示捐贈母乳 NEC 率較低，但對生長、神經發展或死亡率沒有影響。

皮膚照護 Skin Care

• VLBW 早產兒皮膚不成熟，無法有效阻擋經表皮水分散失與細菌入侵。
• 角質層（stratum corneum）具降低感染風險的機械與化學特性，約在妊娠 32 週成熟；早產兒出生後成熟加速，通常在出生後 2 至 4 週完成。
• 潤膚劑：最新 Cochrane 統合分析發現，在高收入國家，局部潤膚劑或乳霜不影響侵襲性感染率；低、中收入國家的局部植物油潤膚研究提示感染減少，但對死亡率無影響，證據確定性低。
• 換言之，出生體重極低的早產兒在皮膚成熟之前，屏障不足同時造成水分散失與細菌入侵兩個問題，這是本節皮膚照護措施的背景。
• 局部消毒劑與沐浴用品的選擇須留意胎齡與皮膚完整性。
• Povidone-iodine：常用於臍導管置放與腰椎穿刺等處置前的皮膚準備；許多其他處置可在 povidone 與 chlorhexidine 之間選擇。
• Chlorhexidine：
  • 廣泛用於每日沐浴以預防 CLABSI，有一些有效性證據，也用於 S. aureus 去定植。
  • 因全身吸收的顧慮，FDA 建議用於未滿 2 個月嬰兒及早產兒時須謹慎。
  • 可造成刺激性皮膚反應與灼傷，尤其酒精性配方用在脆弱或早產皮膚時。
  • 各 NICU 對是否採用 chlorhexidine 沐浴及納入條件仍缺乏明確共識；當其他感染預防措施遵從率高、感染率仍高時，應考慮使用。
• 早產兒可用肥皂和水的替代品做連續沐浴，以降低細菌負荷。

抗藥菌監測與管制措施 Surveillance for Resistant Pathogens and Control Measures

• 單位可採特定策略找出 MRSA、VRE 等抗藥菌，並發展針對性的管制措施。
• 策略包括 PPE 與接觸隔離以限制 NICU 內的水平傳播，並強調家屬與醫護人員落實手部衛生。
• 團隊可考慮例行主動監測（例如 MRSA），作為感染管制與臨床處置決策的依據。
• 群突發時可增加主動監測，並視情況採接觸隔離與針對性去定植。

資源有限環境的額外策略 Additional Strategies in Limited Resource Settings

• 局部消毒劑（如 chlorhexidine 臍帶照護）、袋鼠式照護（kangaroo mother care，肌膚接觸）與局部潤膚按摩，已在低、中收入國家顯示可降低部分敗血症與死亡風險，可作為這些環境的額外考量。

CLABSI 的預防 Prevention of Central Line–Associated Bloodstream Infection

• CVC 的照護與維護是降低 CLABSI 的關鍵。多數機構採用已證實有效的中心導管置放與維護 bundle（Box 37.4）。
• 置放期關鍵要素：手部衛生、無菌技術、皮膚消毒、無菌敷料技術。
• 維護期最佳實務：手部衛生、每日評估導管必要性、每日檢視置入處與敷料、IV 管路更換標準化，以及「刷洗接頭」（scrubbing the hub，無針接頭），以減少中心導管汙染。
• NICU 也納入前述的導管病人沐浴策略。
• 維護 bundle 的遵從尤其重要：NICU 病人常長期需要中心導管，多數 CLABSI 發生在置管後數天至數週。

導管移除時機與其他組織性措施

• 數家 NICU 已採取及早移除中心導管的做法：腸道餵食進展中的嬰兒，耐受目標餵食量的 70% 至 80% 時移除。
• 一個 Children's Hospital NICU 多中心合作網絡結合編排式測試（orchestrated testing）與品質改善，找出對降低 CLABSI 最可能有最大影響的個別 bundle 介入：標準化更換 IV 管路與刷洗接頭。可能原因是導管接頭汙染是新生兒最可能的感染來源，而這些做法直接處理了此風險。
• 臍導管指引強調及時移除：臍靜脈導管不晚於置放後 14 天，臍動脈導管理想上不晚於 5 天。
• 血管通路團隊（vascular access teams）：近年部署於 NICU，由技術純熟的受訓人員確保置放與維護作法標準化，並支持員工教育與品質改善；研究顯示部署後 CLABSI 下降。

皮膚消毒劑與藥物預防

• 比較皮膚消毒劑的統合分析：導管部位照護用 chlorhexidine gluconate，比含 povidone-iodine 溶液降低 50% 的 CLABSI 風險。
• VLBW 嬰兒的隨機試驗：含 chlorhexidine gluconate 的敷料減少中心靜脈導管定植（相較 povidone-iodine），但兩種照護方式的 CLABSI 率相當；chlorhexidine 在最不成熟的嬰兒有高接觸性皮膚炎率。
• 預防性萬古黴素與抗生素鎖治療：部分資料提示 CoNS 血流感染減少，但住院天數或死亡率未下降；考量廣泛預防性使用抗生素可能導致抗藥性，不建議。
• 預防性 fluconazole：顧慮 fluconazole 抗藥真菌感染、藥物毒性，以及缺乏降低死亡率或長期併發症的證據，因此僅建議用於高風險單位，雖然隨機試驗有降低真菌 CLABSI 的證據。
• 未來方向：近期資料顯示，持續使用 CLABSI bundle 下發生率仍趨於平台。未來可能需要針對高風險次族群的客製介入，以及更廣泛降低菌血症的策略。

CLABSI 後的導管移除 Catheter Removal Following Central Line–Associated Bloodstream Infection

• 一項回溯研究比較感染初期移除導管與保留導管：嘗試原位消毒導管者 46% 發生併發症，移除導管者為 8%。革蘭氏陰性感染者，保留導管更容易發生併發症。
• CoNS CLABSI 嬰兒的研究：延後移除導管，併發症或死亡率沒有差異；但第一次培養陽性時未移除導管者，持續培養陽性的比例較高（43% vs 立即移除的 13%）。

醫療照護相關肺炎的預防 Prevention of Healthcare-Associated Pneumonia

• 與 CLABSI 預防類似，許多醫院已採用 VAP 預防的最佳實務 bundle。
• CDC 建議的關鍵要素：監測 VAP（不包含例行培養）、預防細菌傳播、員工教育、降低病人風險。
• 可能有助於降低 VAP 風險的做法：
  • 及時移除氣管內管。
  • 床頭抬高 30 至 45 度，減少致病菌吸入。
  • 以無菌水做口腔衛生。
• 密閉式與開放式抽吸系統，在降低 VAP 風險上沒有明確的優劣證據。
• 其他重要考量：處理呼吸器材前的手部衛生與手套使用；建立抽吸標準作業並減少汙染；可行時優化非侵入性通氣策略。

預防措施證據總覽

抗生素與輔助治療 Antibiotic and Adjunctive Therapies

抗生素選擇 Antibiotic Choice

• 初始應涵蓋廣譜病原體，確認菌種與藥敏後儘快縮窄。
• 感染未獲證實且不太可能時，應停用抗生素。
• 臨床快速惡化時，應考慮涵蓋 Pseudomonas spp. 或其他抗藥性革蘭氏陰性菌。
• 但經驗性廣效抗生素應盡量限制，以避免抗藥性感染。

輔助治療 Adjunctive Therapies

• 益生菌現況：近年 NICU 使用增加，至多 10% 的極早產兒接受某種製劑，但沒有 FDA 核准的選項。
• AAP、加拿大兒科學會與 ESPGHAN 均發表聲明，主張對早產兒例行使用益生菌應謹慎。
• AAP 胎兒與新生兒委員會（Committee on Fetus and Newborn）指出，現有證據不支持對早產兒（尤其出生體重 <1000 g）例行、全面給予益生菌。

HAI 的不良結局 Adverse Outcomes Related to Healthcare-Associated Infection

• HAI 是一系列不良結局中可能調整的因素，影響各胎齡與出生後年齡，尤其最不成熟的嬰兒（Table 37.4）。

死亡與住院天數 Mortality and Length of Stay

• NICHD NRN：發生晚發型感染的 VLBW 嬰兒死亡率顯著上升（18% vs 未感染 7%），革蘭氏陰性或真菌敗血症死亡率更高。
• 敗血症使住院天數增加：NICHD NRN 資料中 VLBW 嬰兒平均由 60 天增至 79 天；VON 則發現增加 4 至 7 天。
• NEC 引起腸衰竭的次族群中，感染使住院天數與靜脈營養時間大幅延長。
• 一項涵蓋小兒加護病房與 NICU 族群的 VAP 研究：機械通氣時間增加 3 天。

神經發展 Neurodevelopmental Outcomes

• 有強力證據顯示，VLBW 嬰兒的感染與不良神經發展結局風險增加相關。
• ELBW 嬰兒研究：曾感染者有頭圍生長受損、腦性麻痺風險增加、Bayley 心智與精神運動發展指數較低，以及視覺缺損。
• NICHD NRN 2005 至 2012 年趨勢分析：所有 VLBW 胎齡感染皆下降，同期 25 至 28 週出生嬰兒「無重大併發症存活」略有改善；作者認為至少部分改善可能與感染率下降有關。

過度抗生素暴露 Excess Antibiotic Exposure

• 過度抗生素暴露的不良影響證據持續累積。
• 抗藥性是公認的顧慮，可能促成抗藥院內病原體在 NICU 出現與擴散。
• 數項研究探討生命早期腸道微生物改變，發現早期抗生素暴露、腸道菌相失調（dysbiosis）與下列情況相關：GI 功能障礙、NEC、敗血症、長期免疫失調與 GI 疾病，以及死亡率增加。

醫療資源與費用 Healthcare Resource Use and Costs

• 降低 NICU HAI 率可減少住院期間不良事件風險，進而減少短期與長期不良結局、住院天數與直接醫療費用；HAI 因此成為美國與全球 NICU 品質改善工作的重要焦點。

結論 Conclusion

• 預防 HAI 是 NICU 卓越照護的基石。
• NICU 的 HAI 隨時間大幅下降，令人鼓舞，但過去十年已進入平台期。
• CLABSI 及其他 HAI 仍在許多國家造成最脆弱 NICU 病人的併發症與死亡，也助長抗生素使用與抗藥性發展。
• 美國與全球要更接近消除院內感染，仍有許多工作要做。關鍵在於合作性品質改善、確保育嬰室人力足夠，以及強調良好實務的 bundle。
• 臨床人員必須持續聚焦有效預防策略：嚴格手部衛生、盡量少用侵入性器材、促進腸道營養（尤其母乳）、監測感染型態，以及教育所有育嬰室人員。
• 某些高風險族群可能需要考慮額外的專門預防策略，以將預防效果最大化。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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