新生兒加護病房的黴菌感染Fungal Infections in the Neonatal Intensive Care Unit

流行病學 Epidemiology

發生率與疾病負擔 Incidence and Burden

• 侵襲性黴菌感染（invasive fungal infection）約占極低出生體重兒（VLBW）醫療照護相關感染的 10%，發生於約 1% 至 2% 的美國 NICU 住院嬰兒。
• 發生率隨出生週數與出生體重下降而急遽上升。
• 黴菌感染伴隨高死亡率與高罹病率，在極低與超低出生體重兒中還包括不良神經發展預後。
• 在晚發型敗血症中，黴菌約占 12%，死亡率 32%。

致病菌種 Pathogens

• 念珠菌屬是主要病原。已鑑定超過 200 種，但會引起新生兒疾病的不到 12 種。
• 感染在 C. albicans 與非 C. albicans 菌種之間分布相當平均；非 C. albicans 菌種包括 C. parapsilosis、C. orthopsilosis／C. metapsilosis、C. glabrata、C. guilliermondii、C. krusei、C. lusitaniae。
• 念珠菌是新生兒院內血流感染第三常見的病原；其致死率比 NICU 最常見的病原表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）高出七倍以上。
• 其他會遇到的黴菌：麴菌（Aspergillus fumigatus、A. flavus）與馬拉色菌（Malassezia furfur、M. pachydermatis）。
• NICU 中罕見：酵母菌 Cryptococcus neoformans，以及 Histoplasma capsulatum、Blastomyces dermatitidis、Coccidioides immitis。

病理生理學 Pathophysiology

出生週數與出生體重 Gestational Age and Birth Weight

• 黴菌感染最重要的危險因子是出生週數。
• 一項涵蓋 6 家新生兒室、2847 名嬰兒的調查：體重 <800 g 者念珠菌血症（candidemia）發生率為 7.55%，是體重 >1500 g 者的 25 倍（Fig. 36.1）。
• >1500 g 的嬰兒發生血流念珠菌感染時，多與先天異常有關，尤其是腸胃道異常。
• 多數研究中，念珠菌血症死亡率超過 25%。

移生 Colonization

• 至少 25% 的 VLBW 嬰兒會被環境中普遍存在的黴菌移生（colonization）。
• 腸胃道念珠菌量，以及氣管內管等部位的移生，都與侵襲性念珠菌疾病風險上升相關。
• 其他菌屬（如 Aspergillus、Malassezia）的移生與侵襲性疾病風險之關聯，尚無前瞻性研究。

其他宿主與治療相關因子 Other Host and Treatment Factors

宿主因子

• 5 分鐘 Apgar 分數 <5。
• 與年齡相關的免疫低下狀態：T 細胞數量減少、吞噬細胞數量與功能受損、補體濃度降低。

一般認為會增加風險的因子

• NICU 住院超過 1 週。
• 留置 CVC、腹部手術、氣管內插管。
• 靜脈營養（parenteral nutrition）、脂肪乳劑（intralipids）。
• H2 阻斷劑。
• 長期使用廣效抗生素，尤其是第三代頭孢子菌素（third-generation cephalosporins）。
• 部分研究另發現與全身性類固醇、兒茶酚胺輸注、局部凡士林（topical petrolatum）有關聯。

看來與念珠菌移生無關的變項

• 母親使用抗生素、早期破水（premature rupture of the membranes）。
• 嬰兒性別。
• 嬰兒使用第三代頭孢子菌素以外的抗微生物藥物。
• 手術處置、插管次數。

本章重點放在念珠菌感染，也討論其他黴菌感染，以及黴菌感染嬰兒的診斷、治療與處置方式。

念珠菌屬引起的感染 Infections Caused by Candida Species

先天性念珠菌症 Congenital Candidiasis

• 發病時間：足月與早產兒都會發生，典型在出生後 24 小時內出現。
• 表現：深紅色皮疹，合併明顯嗜中性球增多；白血球常升到 50,000 mm³ 或更高。少數伴隨念珠菌臍帶炎（funisitis）。
• 診斷：足月與早產兒都需要在水疱或打開的膿疱檢體 Gram 染色上看到菌體；胎盤培養偶爾可提供診斷。

念珠菌局部感染 Local Infections With Candida Species

尿布皮膚炎 Diaper Dermatitis

• 表現：會陰部紅斑、糜爛性皮膚炎，典型在皮疹邊界外有膿疱狀「衛星病灶（satellite lesions）」。
• 誘發因子：全身性抗生素、糖尿（glucosuria）、尿布潮濕。
• 鑑別：須與侵襲性黴菌皮膚炎（invasive fungal dermatitis）區分，見後文。
• 治療：對局部抗黴菌藥膏反應良好。

臍帶炎 Funisitis

• 念珠菌感染臍帶並不常見，但它是絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis）的指標，預後不佳，早產兒尤其如此。

泌尿道感染 Urinary Tract Infection

• 檢體判讀：導尿或恥骨上膀胱穿刺分離出念珠菌是可靠的感染指標，集尿袋檢體則否。不過，導尿管、支架或腎造口管上的無症狀移生，可能難與真正感染區分。
• 腎臟侵犯：NICU 新生兒的念珠菌尿（candiduria）將近一半同時有腎念珠菌症，表現為皮質膿瘍或集尿系統中的黴菌菌絲團（「fungus balls」），並可能造成明顯阻塞。
• 因此與較大兒童或成人不同：新生兒出現念珠菌尿，至少要做血液培養與腎臟影像。血液培養陽性時，要完整評估是否有瀰漫性念珠菌症。
• 超音波：由於上泌尿道疾病盛行率高，導尿或膀胱穿刺檢體分離出念珠菌時，就應做腎臟超音波。
• 追蹤影像：最終出現上泌尿道表現的病人，約一半在第一次超音波就看得到。因此建議追蹤，以確認菌絲已清除，並監測之後才出現的併發症。目前沒有標準追蹤間隔；持續有黴菌尿或念珠菌尿的嬰兒，單次超音波陰性不應視為定論。

腹膜炎 Peritonitis

• 成因：典型來自腸穿孔，少數是腹膜透析的併發症。
• 腸穿孔相關：可能同時有多種菌，如革蘭氏陰性桿菌與腸球菌，新生兒可能因其中任一種而發生敗血症。
• 腹膜透析導管相關：通常是單獨的感染過程，預後好得多。
• 自發性腸穿孔（spontaneous intestinal perforation）：曾有報告發生在 <1000 g 的新生兒，於出生後 7 至 10 天內，合併念珠菌腹膜炎，可伴或不伴敗血症，典型沒有壞死性腸炎。
  • 特徵：腹部呈藍色、腹部 X 光呈無氣型態。
  • 相當比例這類新生兒有全身性念珠菌症，但也可能見到 S. epidermidis。
  • 一項 7 名病人的小型研究中，6 名有固有肌層（muscularis propria）缺損。
• 診斷：無菌取得的腹水 Gram 染色看到菌體，或同檢體培養出菌。腹水分離出念珠菌時，一律要尋找腸穿孔，依臨床情況選擇影像或手術探查。

腹膜炎的治療

• 壞死性腸炎或腸穿孔造成：需要外科評估、支持治療，並針對腹水與血流中所有污染菌給予目標治療。典型處方要涵蓋腸球菌、革蘭氏陰性桿菌與厭氧菌，加上全身性抗黴菌治療，最可能選 amphotericin B。
• 腹膜透析液分離出念珠菌：可移除導管，並給短療程（7 至 10 天）amphotericin B 0.3 至 0.5 mg/kg/day。
• 透析導管重置：一旦 Gram 染色不再有酵母菌，通常可在 24 至 48 小時內重新置入。

全身性感染 Systemic Infection

與中心靜脈導管相關的念珠菌血症 Candidemia Associated With Central Venous Catheters

• 趨勢：早產與血流念珠菌感染的關聯已知 35 年。同一時期，念珠菌血症發生率從每 10,000 名 NICU 住院 25 例，上升到 123 例。
• 發病時間：中位數約在出生後 30 天。
• 移生先行：一項大型多中心研究中，43% 的個案在念珠菌血症之前已有腸胃道移生。
• 臨床表現非特異：呼吸狀況惡化、餵食不耐、體溫不穩定、輕度血小板低下。血小板低下究竟較與靜脈及周邊導管使用肝素有關，或與血中念珠菌有關，目前不清楚。

擴散評估

• 完整評估包括眼科檢查，以及心臟、靜脈系統與腹部超音波。
• 有做腰椎穿刺時，10% 至 50% 的念珠菌血症新生兒可能合併腦膜炎。
• 一項前瞻性研究中，將近 50% 的 ELBW 念珠菌腦膜炎嬰兒（13/27）血液培養陰性。

導管處置

• 多項研究顯示，血液培養發現酵母菌後，應在 24 小時內移除 CVC。
• 3 天內移除 CVC，與念珠菌血症中位時間較短（3 天 vs. 6 天）及死亡率降低（0% vs. 39%）有關。
• 至少一項念珠菌血症研究顯示，延遲移除 CVC 與 18 至 22 個月時的神經發展障礙有關。
• 許多專家建議導管相關念珠菌血症常規做心臟超音波，在移除導管前尋找血栓。
• 即使迅速移除導管並給予適當抗黴菌治療，仍有相當比例嬰兒的念珠菌血症持續 1 至 3 週。

瀰漫性念珠菌症 Disseminated Candidiasis

• 這是念珠菌血症令人畏懼的併發症，死亡率接近 30%。
• 與其他型念珠菌症一樣，C. albicans 是主要病原。
• 器官侵犯頻率：導管部位的血管樹最常見（15%），其次是腎臟（8%）；眼部約 6%。
• 血栓：血管床內的血栓可能特別難以用抗黴菌藥清除；右心房血栓的嬰兒可能因心房切開術（atriotomy）獲益。
• 較少見部位：肝、脾、骨骼系統。
• 骨與關節：早產兒骨關節感染中，念珠菌通常是第二可能的病原，僅次於 S. aureus。

全身性感染的抗黴菌治療 Antifungal Therapy for Systemic Infection

與多數 NICU 用藥相同，抗黴菌藥的劑量建議並未在這個族群中嚴格驗證。原文在此前提下提出實務指引（Table 36.1）。兒童與嬰兒侵襲性黴菌感染有四大類常用藥物：多烯類（polyenes）、嘧啶類似物（pyrimidine analogues）、azole 類、棘白菌素類（echinocandins）。新生兒期最常用的是 fluconazole 與 amphotericin B。

FDA 適應症摘要（Table 36.1）

• Amphotericin B deoxycholate：可能危及生命的黴菌感染，包括麴菌症、隱球菌症（torulosis）、北美芽生菌病、全身性念珠菌症、球孢子菌病、組織漿菌病、接合菌病（含 Absidia、Mucor、Rhizopus 敏感菌種引起的白黴菌病，及相關的 Conidiobolus、Basidiobolus 敏感菌種感染），以及孢子絲菌病。
• Liposomal amphotericin B：發燒合併嗜中性球低下病人推定黴菌感染的經驗性治療；HIV 感染者的隱球菌腦膜炎；Aspergillus、Candida、Cryptococcus 感染，用於對 amphotericin B deoxycholate 無效，或因腎功能受損或無法接受的毒性而不能使用者；內臟利什曼病。
• Amphotericin B lipid complex：對傳統 amphotericin B 治療無效或不耐受的侵襲性黴菌感染。
• Flucytosine：Candida 及／或 Cryptococcus 敏感菌株引起的嚴重感染。腎功能不全者須極度小心，並密切監測血液、腎臟與肝臟毒性。
• Fluconazole：口咽念珠菌症、食道念珠菌症、全身性念珠菌症、隱球菌腦膜炎，以及免疫低下兒童的侵襲性念珠菌症預防。
• Caspofungin：發燒合併嗜中性球低下的經驗性治療；念珠菌血症及腹腔內膿瘍、腹膜炎、肋膜腔感染；食道念珠菌症；對其他治療無效或不耐受的侵襲性麴菌症。
• Micafungin：念珠菌血症、急性瀰漫性念珠菌症、念珠菌腹膜炎與膿瘍；食道念珠菌症；造血幹細胞移植病人的預防。
• Anidulafungin：念珠菌血症與其他念珠菌感染（腹腔內膿瘍及腹膜炎）、食道念珠菌症。

多烯類：Amphotericin B

• 地位：新生兒全身性黴菌感染的「黃金標準（gold standard）」。
• 機轉：與黴菌細胞膜的麥角固醇（ergosterol）結合，促使細胞膜滲漏。
• Deoxycholate 劑型：盡速給予 1 mg/kg/day，靜脈輸注 2 至 6 小時，是全身性感染的首選，包括導管相關念珠菌血症與瀰漫性念珠菌症。
• Liposomal 劑型：單次 5 mg/kg/day，靜脈輸注 2 小時，是初始治療的同等選擇。
• 注意：部分脂質劑型（如 Abelcet）腎臟穿透較差，不適用於合併腎臟感染的瀰漫性念珠菌症。

Azole 類

• 機轉：抑菌（fungistatic），抑制細胞色素 P450 酵素 C-14 alpha demethylase，干擾麥角固醇合成。
• 定位：部分專家因其抑菌效果，建議作為 C. albicans 感染的初始治療；另一些專家主要用於感染菌清除後完成療程。
• Fluconazole：新生兒最常用的抗黴菌藥。第 1 天靜脈起始劑量 25 mg/kg，之後 12 mg/kg/day IV 直到療程結束。
• Itraconazole、posaconazole：對 Aspergillus 與接合菌（zygomycetes），這些 azole 優於 fluconazole。但這兩類菌在 NICU 極為罕見，因此沒有研究可建議新生兒劑量。

棘白菌素類

• 機轉：中斷黴菌細胞壁重要成分 β-(1,3)-d-glucan 的生物合成。
• 指引：2016 年美國感染症醫學會（IDSA）念珠菌症指引以棘白菌素類為侵襲性念珠菌症的主要首選藥物。
• Caspofungin：數篇個案報告以 25 mg/m²/day 治療新生兒侵襲性念珠菌疾病。
• 其他：micafungin 10 mg/kg/day、anidulafungin 1.5 mg/kg/day。

菌種鑑定影響用藥

其他用藥考量

• 經驗性治療：部分專家建議，急性血小板低下且週數 <25 週的新生兒開始經驗性抗黴菌治療，尤其是近期曾暴露於第三代頭孢子菌素者。
• 腎功能：只有在治療中血清肌酸酐明顯上升時才需調整劑量。
• 腦膜炎：amphotericin B 的腦脊髓液穿透差；合併腦膜炎時，也可在 amphotericin B 之外加上 fluconazole。
• 5-Flucytosine：腎功能正常者約 25 mg/kg／次（範圍 12.5 至 37.5 mg/kg），口服每 6 小時一次，但已不再常規建議，因血中濃度超過 40 至 60 μg/mL 時會有骨髓抑制或肝毒性。

療程

• 導管相關念珠菌血症：迅速移除導管且無擴散證據時，通常在血液培養轉陰後治療 10 至 14 天。
• 瀰漫性念珠菌症（含念珠菌腦膜炎）：至少 3 週靜脈治療，通常在所有感染灶清除後才結束。
• 多數感染症專家全程使用殺菌（fungicidal）劑量的靜脈 amphotericin B 或 liposomal 劑型。

抗黴菌預防 Antifungal Prophylaxis

嬰兒抗黴菌藥的適當使用，對治療與預防感染都很重要。原文指出，在早產兒隨機對照試驗中，fluconazole 預防侵襲性念珠菌症有效且安全。

隨機對照試驗與 Cochrane 回顧

• 5 項隨機對照試驗符合 Cochrane 回顧的分析條件：比較靜脈 fluconazole（3 mg/kg/day）與安慰劑或不治療，對象為 VLBW 或 ELBW 嬰兒，為期 4 至 6 週。
• 侵襲性黴菌感染：部分研究報告發生率顯著較低；其他研究則顯示治療組與未治療組沒有差異。
• 神經預後：唯一評估者發現 16 個月時的神經障礙沒有差異。
• 死亡：5 項研究個別分析及統合分析，出院前死亡風險都沒有顯著差異。
• 安全性與抗藥性：沒有研究記錄到具臨床意義的 fluconazole 不良反應，或 fluconazole 抗藥性出現。
• MIC 變化：近期一項多中心、隨機、安慰劑對照試驗中，fluconazole 組移生念珠菌分離株的 MIC 上升，但多數仍在敏感範圍。

非隨機單中心研究

• 比較 2002 至 2006 年的非隨機 fluconazole 預防，與 2000 至 2001 年未治療的回溯世代。
• 侵襲性念珠菌症從 0.6% 降至 0.3%。
• 但非 C. albicans 菌種占侵襲性疾病的比例從 26% 升至 41%。
• 此研究也把預防擴及數名出生體重 >1000 g 但有危險因子者，例如母親感染人類免疫缺乏病毒、腸道異常。

為何要謹慎解讀

1. 基礎發生率偏高：這些研究安慰劑組的侵襲性黴菌感染發生率（13% 至 16%），顯著高於美國（6% 至 7%）或英國（1% 至 2%）其他大型 VLBW 或 ELBW 世代。
2. 可能低估：fluconazole 預防可能妨礙部分黴菌的微生物學分離，導致治療組感染診斷不足。
3. 菌種轉移：一項研究報告，引入 fluconazole 預防 6 年後，對 azole 類敏感性相對較低的非 C. albicans 菌種成為侵襲性黴菌感染最常見原因；該研究也未偵測到 fluconazole 預防對減少侵襲性念珠菌疾病有顯著效果。

目前指引（IDSA）

• Fluconazole：侵襲性念珠菌症高發生率（>10%）新生兒室的 ELBW 嬰兒，靜脈或口服 3 至 6 mg/kg，每週 2 次，共 6 週。
• Nystatin 替代：<1500 g 新生兒，若 fluconazole 有取得或抗藥性問題而不宜使用，可口服 nystatin 100,000 單位，每日 3 次，共 6 週。

其他黴菌引起的感染 Infections Ascribable to Other Fungi

侵襲性黴菌皮膚炎 Invasive Fungal Dermatitis

• 表現：典型見於 <1000 g 的嬰兒，皮膚有浸潤（macerated）或瘀傷樣病灶，並受黴菌污染。
• 菌種：一篇報告中，7 例確診個案有 3 例為 C. albicans；其餘培養出 C. parapsilosis、C. tropicalis、Trichosporon beigelii、Curvularia，或 Aspergillus niger 及 fumigatus。8 例「疑似（probable）」個案中，7 例為 C. albicans。
• 全身併發症：包括黴菌血症、腦膜炎、泌尿道感染，見於 4/7 確診個案與 7/8 疑似個案。
• 相關因子：個案比對照組更常使用出生後類固醇，並有長時間高血糖。
• 擴散：瀰漫性感染發生於 69%，全部歸因於念珠菌。

治療

• 需要全身性劑量的 amphotericin B，0.7 至 1.0 mg/kg/day。
• 未發生全身感染的嬰兒，口服 fluconazole 或局部抗黴菌乳膏可能就足夠。
• Aspergillus 這類病原不建議口服治療，可能需要重複皮膚切片來決定療程長度。

親脂性微生物引起的導管感染 Line Infections Caused by Lipophilic Organisms

• 菌種：M. furfur 與 M. pachydermatis 是常見於皮膚的親脂性微生物，即使沒有汗斑（tinea versicolor）的病人也會帶有。
• 途徑：皮膚移生可污染靜脈高營養液或靜脈脂質製劑。
• 表現：輕微但非特異：呼吸狀況惡化、葡萄糖不耐、血小板低下。
• 診斷：需從血液分離出菌，使用覆蓋橄欖油的黴菌培養基，因為 Malassezia 沒有脂質就不會生長，且可能要長達 2 週才長出。
• 治療：移除血管內導管通常就足夠；部分專家建議加上 amphotericin B 0.5 mg/kg/day，共 7 天。

其他黴菌感染 Miscellaneous Fungal Infections

麴菌屬 Aspergillus Species

• 新生兒罕見；全身性麴菌感染提示嚴重免疫低下，例如 DiGeorge 症候群或骨髓過氧化酶缺乏（myeloperoxidase deficiency）。
• 也曾發生在沒有其他免疫異常的早產兒，表現為瀰漫性麴菌疾病。
• 表現：侵襲性麴菌症最常以肺部或瀰漫性疾病呈現，也可出現在中樞神經系統與腸胃道。
• 診斷：需從正常無菌組織分離出菌，或在感染組織切片上以 Gomori-methenamine silver 染色看到菌體。
• 血清 ELISA：一種市售酵素連結免疫吸附分析用於早產兒時，偽陽性率達 83%。
• PCR：已開發的 Aspergillus PCR 可能有助診斷，但敏感度與特異度偏低（皆為 80%），且並非各中心都有。
• 治療：全身性 amphotericin B 1 mg/kg/day；不建議使用 triazole 類等抑菌治療。

Trichosporon beigelii

• 這是土壤中普遍存在的酵母菌。一個 5 例新生兒感染群聚中，未找到共同來源。
• 3 名受感染的早產兒中有 2 名死亡。
• 對可達到濃度的 amphotericin B 具抗藥性，使治療更加困難。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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