先天性弓形蟲症、梅毒、瘧疾與結核Congenital Toxoplasmosis, Syphilis, Malaria, and Tuberculosis

先天性弓形蟲症 Congenital Toxoplasmosis

流行病學 Epidemiology

病原與血清盛行率

• 胎兒與新生兒的弓形蟲症（toxoplasmosis）來自母體感染弓形蟲（Toxoplasma gondii）。這是一種自然界普遍存在的絕對寄生性原蟲（obligate protozoan parasite）。
• 貓是終宿主（definitive host），但多數溫血動物都可被感染。
• 人類血清盛行率（seroprevalence）隨地理位置與社經地位而異。
• 美國 NHANES 2009–2010 資料：育齡婦女血清盛行率約 9%，較 1988–1994 與 1999–2004 的調查持續下降。
• 換言之，美國超過 90% 的育齡婦女在孕期仍可能發生初次感染，並有傳給胎兒的風險。
• 美國境內血清盛行率較高的族群：在美國境外出生、生活在貧窮線以下、教育程度較低者。
• 全球以拉丁美洲、東歐／中歐部分地區、中東、東南亞部分地區與非洲最高；但不同國家、同國不同地區，甚至同地區不同族群之間差異都很大。

與感染相關的暴露

各地血清盛行率的巨大差異，被認為源自飲食與衛生習慣。原文列出與較高感染風險相關的因素：

• 食用未煮熟、生食、醃製（cured）或風乾的食物，以及肉類；生蠔、蛤蜊／貽貝；未清洗的生鮮蔬果。
• 飲用未經巴氏消毒的羊奶。
• 從事肉品相關工作。
• 飼養 3 隻以上幼貓。
• 某些氣候條件。
• 水源傳播，特別是未經處理的井水。

先天感染的發生率

• 較早期研究以濾紙血片做新生兒 IgM 篩檢：麻薩諸塞州與新罕布夏州的先天感染盛行率為 0.08／1000 活產。
• 其他國家較高，約 1–20／10,000 活產，但方法不同，難以直接比較。少數國家有孕婦常規篩檢。
• 麻州一項涵蓋 14 年新生兒篩檢的病例對照研究：母親在美國境外出生（特別是柬埔寨與寮國）、母親教育程度、較高的懷孕次數（gravidity），都是先天感染的強預測因子。
• 美國每年約 400 萬活產，估計每年至少 400 名先天性弓形蟲症嬰兒；真實發生率可能高得多，因為多數受感染新生兒出生時無症狀，未被診斷。

致病機轉 Pathogenesis

弓形蟲的三種型態

傳播途徑

• 非貓科哺乳類或鳥類從受污染土壤吞入具感染力的卵囊，組織囊體再累積於其器官與骨骼肌。
• 動物傳人的可能途徑：直接接觸受感染的貓糞、吃進含囊體的未煮熟肉類、生貝類，或吃喝到接觸過污染土壤的蔬果與水。
• 較少見：輸入受感染血液、器官移植。
• 先天感染由胎盤感染後，再經血行散布至胎兒。

哪些母體感染會傳給胎兒

• 主要是孕期母體初次感染，少數為受孕前不久感染。
• 孕期潛伏感染再活化不會造成胎兒感染，例外是免疫功能低下者，如感染人類免疫缺乏病毒（HIV）、接受化療，或如全身性紅斑性狼瘡接受其他免疫抑制治療者。即使在這些情況，風險仍低。
• 母體再感染一株新的、毒性更強的病原株，也可能造成先天性弓形蟲症。
• 疾病嚴重度與宿主因素、寄生蟲因素及妊娠階段都有關。

經胎盤傳播與「產前潛伏期」

• 胎兒感染發生於母體寄生蟲血症（parasitemia）期間，經胎盤傳播。
• 胎盤感染是重要的中介步驟：從胎盤感染到胎兒感染可相隔最多 16 週，稱為產前潛伏期（prenatal incubation period）。這段延遲解釋了孕期治療介入為何能成功。
• 雙胞胎：同卵雙胞胎臨床表現相近，異卵雙胞胎則常有差異。

垂直傳播率與嚴重度：方向相反

• 整體而言，孕期感染弓形蟲的母親，約 40% 的嬰兒為先天感染。
• 傳播率隨妊娠進展而上升；嚴重度則以妊娠早期感染最高。

出生後傳播

• 可經輸注血液或血品，或移植血清陽性且有潛伏感染捐贈者的器官或骨髓。
• 人乳中曾偵測到病原，但尚未證實經哺乳傳播。

臨床表現 Clinical Presentation

整體輪廓

• 多數先天感染新生兒無症狀，臨床明顯疾病僅見於約 10%–25%；但仔細評估可在約 20% 發現眼部或神經異常。
• 臨床表現常與其他先天感染（如巨細胞病毒、先天性梅毒）難以區分。
• 約三分之一為全身型（generalized），主要侵犯網狀內皮系統：體溫不穩、肝脾腫大、黃疸、肺炎（pneumonitis）、全身淋巴結腫大、皮疹、脈絡膜視網膜炎（chorioretinitis）、貧血、血小板低下、嗜酸性球增多、腦脊髓液（CSF）指標異常。
• 另外三分之二主要表現為神經型疾病。

神經型定義：出生後第一年內有未另行診斷的中樞神經疾病；全身型定義：出生後前 2 個月內有未另行診斷的非神經疾病。

中樞神經侵犯：本病的標誌

• 顱內鈣化：可單發或多發，通常為廣泛分布，位於尾狀核（caudate nucleus）、脈絡叢、腦膜與室管膜下；也可位於腦室周圍，與巨細胞病毒感染相似。CT 顯示最佳，超音波也常能偵測。適當抗微生物治療後鈣化可能消退。
• 水腦：可為唯一表現；因導水管周圍與腦室周圍廣泛血管炎合併壞死，阻塞腦室系統。常需腦室腹腔分流（ventriculoperitoneal shunt）。
• CSF 異常：常見，典型為淋巴球為主的細胞增多，且蛋白質明顯升高。
• 小頭症：出現時代表嚴重腦傷。
• 體溫異常：下視丘受累可致低體溫或高體溫。
• 聽力：內耳與乳突可偵測到弓形蟲，發炎可致耳聾。
• 脊髓：曾有上行性弛緩性麻痺合併脊髓炎的報告。

眼部表現

• 脈絡膜視網膜炎可在任何年齡出現，常延遲到人生的第二、三個十年（second and third decades）才出現。
• 嬰兒期常以斜視表現；從未接受治療的較大兒童較常有視力缺損。
• 典型病灶為局灶性壞死性視網膜炎，常為雙側，侵犯黃斑甚至視神經。
• 併發症：失明、虹膜睫狀體炎（iridocyclitis）、白內障。

其他較少見的表現

• 非免疫性胎兒水腫（nonimmune hydrops fetalis）、心肌炎、腎病症候群。
• 免疫球蛋白異常：高與低丙種球蛋白血症都曾被描述。
• 骨骼：幹骺端透亮帶（metaphyseal lucencies），與先天性梅毒相似。
• 內分泌：甲狀腺功能低下、尿崩症、性早熟、生長激素缺乏。

評估 Evaluation

診斷情境與檢驗資源

• 診斷時機有二：孕期（因監測計畫、母體疾病或胎兒異常），或出生後（因懷疑感染）。方法依情境而異，且可能相當複雜。
• 商業實驗室可做部分檢驗；較深入的評估需參考實驗室，其諮詢服務也很有幫助，例如 Palo Alto Medical Foundation Toxoplasma Serology Laboratory（PAMF-TSL）。

血清學：IgG

• 血清學是孕婦、胎兒與新生兒最常用的診斷方法，但判讀可能困難。
• 多數商業實驗室能驗 IgG 與 IgM，但其 IgM 檢驗敏感度低，且有偽陽性問題。
• 常用 IgG 檢測：IgG ELISA、間接免疫螢光抗體試驗、直接凝集試驗。
• Sabin-Feldman 染色試驗（dye test）是黃金標準，但需要活的病原，因此在參考實驗室進行。
• 若已知孕前血清陰性且連續追蹤，IgG 檢測可記錄孕期血清轉換與胎兒風險。
• 包括美國在內的多數國家沒有常規產前篩檢，因此必須判斷陽性結果代表近期感染，或是對胎兒無風險的慢性感染。

區分急性與慢性母體感染

• HS-AC 差異凝集試驗（differential agglutination test）：比較以福馬林固定速殖體（HS 抗原）與丙酮／甲醇固定速殖體（AC 抗原）所得 IgG 力價。AC 製劑含有期別特異性抗原，只有早期感染的 IgG 會辨識。
• 一般而言，急性型態為 AC 與 HS 力價都高；非急性型態為 AC 高、HS 低（原文如此，另見章末「閱讀時請留意」）。
• 此法能區分孕婦的急性與陳舊感染；ELISA 或 ISAGA 測得的 IgM、IgA 則會長期偏高。
• IgG 親和力試驗（avidity test，ELISA 法）：協助排除妊娠前 3 個月內的母體感染。原理是初次抗原刺激後，抗體親和力起初較低，先前刺激留下的 IgG 通常親和力高。因此第一孕期的高親和力結果可排除過去 12 週內的感染。
• 酵素連結免疫過濾試驗（enzyme-linked immunofiltration assay）：可部分區分母源 IgG 與胎兒自製 IgG，並辨識受感染新生兒的抗體亞型。

血清學：IgM 與其他

• 參考實驗室的其他檢測：弓形蟲特異性 IgA ELISA 與 IgA 免疫過濾試驗；特異性 IgE 免疫過濾試驗；IgG、IgM、IgA 免疫轉漬（immunoblotting），通常用於比較母嬰檢體以判定真正感染。
• 嬰兒的干擾素 γ 釋放試驗曾用於診斷先天感染，但無商業供應。

聚合酶連鎖反應（PCR）

• 已成功用於羊水、胎盤、CSF、腦、尿液、胎兒及嬰兒血液中偵測弓形蟲 DNA。
• 羊水 PCR 是確認子宮內感染的首選方法；但曾有偽陰性報告，各實驗室表現也有差異。
• 評估可能的中樞神經侵犯時，建議做新生兒 CSF PCR。

病原分離與組織病理

• 從體液與組織分離出弓形蟲，是感染的確切證據。
• 檢體可來自胎盤、羊水、臍帶穿刺胎兒血、臍帶血、嬰兒周邊血與 CSF，以腹腔與皮下接種實驗小鼠；小鼠接種最長可能需 4–6 週才顯現寄生蟲。
• 此法雖不實用，仍應嘗試分離以確認診斷，PAMF-TSL 參考實驗室可提供。組織培養也曾用於從羊水分離弓形蟲。
• 應對胎盤、死產兒或嬰兒的屍檢或切片組織做組織病理檢查，可能看到速殖體。CSF、腦室液與房水也可經特殊染色看到速殖體。

孕婦與胎兒的評估流程

1. 多數成人感染無症狀，評估通常由血清轉換或母體 IgG 力價升高啟動。
2. IgG 升高可能僅反映慢性舊感染，故以 HS-AC 試驗判定急性度。
3. 若 HS-AC 呈急性型態、血清轉換或 IgG 力價上升而確認近期母體感染，應做胎兒超音波與羊水弓形蟲 DNA PCR。
4. PCR 已取代臍帶穿刺的需要，陽性即確認胎兒感染。

出生後的評估

• 配對的母嬰血清應送可靠實驗室，檢測內容包括弓形蟲 IgG、IgM ISAGA 與 IgA。
• 等到新生兒 10 日齡再驗，可避免母血污染造成 IgM、IgA 偽陽性。
• 可考慮將胎盤組織、羊水與臍帶血接種小鼠。
• 若結果提示可能感染，新生兒應完整評估：全血球計數與血小板、肝功能、CSF（含 IgG、IgM 抗體與 PCR）、頭部超音波或 CT、眼科檢查、聽力評估。
• 新生兒血清或 CSF 出現 IgM，或血液／CSF PCR 陽性，表示先天感染。
• 高風險嬰兒應血清追蹤：第一年內 IgG 力價上升，或 IgG 持續到 12–15 月齡之後（此時多數母源 IgG 已消失）。
• 未感染嬰兒的弓形蟲 IgG 持續下降，通常 7 月齡時消失，且測不到 IgM 或 IgA。

陳舊感染與免疫抑制母親

• IgG 力價低且 HS-AC 顯示陳舊母體感染者，除非母親嚴重免疫抑制，否則母嬰都不需進一步評估。
• 極度免疫抑制的慢性感染婦女（如 HIV 控制不佳）曾發生胎兒感染，其嬰兒出生時應做血清評估。
• 有人建議 CD4+ T 淋巴球低且弓形蟲抗體陽性的 HIV 孕婦接受預防以避免胎兒感染，但目前資料不足以建議常規使用。
• 不過，若這些婦女曾患弓形蟲腦炎，應考慮以 pyrimethamine、sulfadiazine 與 leucovorin（folinic acid）預防。

處置 Management

治療原則

• 受感染的胎兒與未滿 1 歲嬰兒，即使沒有臨床徵象，也應接受針對性治療。
• 與未治療的歷史對照相比，新生兒治療明顯改善預後；母體與胎兒治療的效果則較不明確。

孕期治療

• 孕婦急性弓形蟲症曾使用螺旋黴素（spiramycin）以減少經胎盤傳播。
• 若妊娠第 17 週後確認胎兒感染，建議改用 pyrimethamine、sulfadiazine 與 folinic acid。
• 一般認為產前治療可降低新生兒感染的臨床嚴重度，使疾病轉向較亞臨床的型態，可能減輕新生兒期有臨床表現者常見的長期神經併發症。
• 證據不一致：一項統合分析未發現產前治療能顯著減少受感染嬰兒的臨床表現；但巴西、德國與法國的其他研究提示有效。

新生兒治療

• 新生兒治療已帶來感音神經性聽損、神經發展障礙與視覺障礙的減少。
• 治療組合：pyrimethamine + sulfadiazine + folinic acid（leucovorin）。
• 最佳療程未知，但偏好至少 1 年的長療程；目前多數專家建議合併治療到病人滿 1 歲。
• 美國近年因價格急遽上漲，取得 pyrimethamine 變得困難；原文列出協助取得的管道 Daraprim Direct（daraprimdirect.com，1-877-258-2033）。

† 每週監測血球與血小板，因巨母紅血球性貧血、顆粒球低下或血小板低下調整劑量。
‡ 發炎徵象或活動性脈絡膜視網膜炎消退後可減量並停用；只能與 pyrimethamine、sulfadiazine、leucovorin 併用。

治療流程時間軸

1. 孕婦急性感染先用 spiramycin，以減少經胎盤傳播，同時以超音波與羊水 PCR 判定胎兒是否感染。
2. 胎兒感染確認改用 pyrimethamine、sulfadiazine 與 folinic acid，持續到分娩；未感染者 spiramycin 可用到足月。
3. 出生後確認感染嬰兒開始三藥治療，pyrimethamine 起始 2 天使用較高劑量，之後每日 1 mg/kg。
4. 第 6 個月後Pyrimethamine 改為每週一、三、五給藥。
5. 滿 1 歲完成合併治療，期間持續每週監測血球與血小板。

監測與輔助治療

• 治療期間必須密切監測全血球與血小板，因可能發生顆粒球低下、血小板低下與巨母紅血球性貧血（megaloblastic anemia）。
• 通常在提高 folinic acid 劑量，或暫停 pyrimethamine 與 sulfadiazine 後改善。
• 皮質類固醇適應症：CSF 蛋白 ≥1 g/dL，或威脅視力的脈絡膜視網膜炎。Prednisone 0.5 mg/kg 每日 2 次，持續到上述情況緩解。
• 目前療法對囊內緩殖體無效，因此可能無法防止脈絡膜視網膜炎與神經疾病再活化。

預後 Outcomes

• 母體於第一、第二孕期感染，因嚴重胎兒感染而死產或周產期死亡的比例分別約 35% 與 7%。
• 先天性弓形蟲症出生嬰兒的死亡率最高報告為 12%。
• 眼科、神經發展與聽力障礙風險高：智能障礙（87%）、癲癇發作（82%）、痙攣與麻痺（71%）、耳聾（15%）。
• 亞臨床感染新生兒長期追蹤，到成年時最多有 80%–90% 出現眼部或神經疾病。
• 美國全國協作治療試驗（National Collaborative Treatment Trial）顯示，嚴重度受宿主與寄生蟲因素影響；但早期且持續 1 年治療的結果，優於未治療或僅治療 1 個月者的報告。

預防 Prevention

行為衛教

對象：弓形蟲血清陰性或狀態未知的孕婦，以及計畫懷孕的婦女。目標是避免接觸貓糞與生肉中的囊內緩殖體。

• 貓砂與園藝：更換貓砂或園藝時戴手套，事後洗手。
• 每日更換貓砂：卵囊排出後 1–2 天內不具感染力，每日更換可降低感染機會。
• 養貓：家貓養在室內，餵商業飼料，不餵未煮熟的肉或野生囓齒動物。
• 肉品：煮至全熟、煙燻或鹽水醃製；清洗接觸過生肉的廚房檯面與器具。
• 蔬果：蔬果要清洗；處理蔬果與生肉後清潔雙手與檯面。
• 病媒：蒼蠅與蟑螂可能成為運送宿主，須防止其接觸食物。

篩檢策略

• 孕期常規血清篩檢在法國、奧地利等高發生率國家是有效的預防方式；美國目前沒有此類篩檢。
• 但高風險婦女，包括免疫功能低下者，應在妊娠早期篩檢。
• 有人提倡新生兒 IgM 篩檢，以便在神經症狀出現前發現並治療無症狀嬰兒；但此策略受限於缺乏易取得且可靠的 IgM 試劑，也會漏掉約 25% 缺乏抗弓形蟲 IgM 的受感染新生兒。
• 仍需包含成本分析的進一步研究，以界定各族群、地區與國家的最佳預防策略。

先天性梅毒 Congenital Syphilis

流行病學 Epidemiology

基本概念

• 先天性梅毒由胎兒感染梅毒螺旋體（Treponema pallidum）引起，仍是全球重大公共衛生問題。
• 成人經性行為感染；嬰兒主要在子宮內經胎盤感染，也可能在分娩時接觸母親生殖道病灶而感染。
• 孕期發現母體感染時，先天性梅毒可預防也可治療；未及時辨識則可能造成終生後果。
• 美國疾病管制與預防中心（CDC）建議：孕期至少有一次母親梅毒血清狀態紀錄，否則母親與新生兒都不應出院；若母親風險增加或居住於高盛行社區，最好在分娩時再驗一次。

美國的趨勢

• 先天性梅毒發生率與女性一期、二期梅毒的發生率同步。
• 整體上不成比例地影響產前照護不足或缺乏的黑人女性所生嬰兒。產前照護較少，與胎兒死亡風險增加相關，胎兒死亡多發生在 31 週前。
• 1999–2013 年美國資料：先天性梅毒造成的新生兒死亡率為 12／1000 活產，病例死亡率（case fatality rate）6.5%。418 例死亡中，82% 為死產；89% 的母親未治療或治療不足。

1. 1930–1940 年代青黴素前時代，巴爾的摩 Harriet Lane Home 的先天性梅毒門診每週有 60–80 名嬰幼兒接受砷劑治療，療程 2–3 年，失訪者更多；門診每週常再發現 3–4 個新病例。
2. 之後數十年頻率下降。
3. 1980 年代末至 1990 年代初急劇上升，由快克古柯鹼（crack cocaine）流行推動，女性以性交換毒品，且性伴侶眾多而匿名。
4. 1988 年CDC 監測病例定義放寬：納入所有血清反應陽性的活產與死產（不論臨床表現），以及母親未治療或治療不足者。與僅納入有症狀嬰兒的舊 Kaufman 標準相比，通報病例增為 4 倍。
5. 1991–2005 年母體梅毒下降（原因不明），先天性梅毒率隨之下降。
6. 2005–2008 年略為上升。
7. 2008–2012 年由 10.5 降至 8.4／10 萬活產，反映女性一、二期梅毒下降趨勢。
8. 2012–2019 年明顯上升：8.4 增至 48.5／10 萬活產。2019 年有 1870 例，含 94 例死產與 34 例嬰兒死亡。近期增加被歸因於美國持續的鴉片類藥物流行。

全球負擔

• 先天性梅毒仍是胎兒與新生兒死亡的主因之一，受影響新生兒多於其他任何新生兒感染。
• 世界衛生組織（WHO）估計 2016 年全球近 100 萬名孕婦為活動性梅毒，造成估計 660,000 例先天性梅毒，其中一半的嬰兒有不良結果，如死產或早產、非免疫性水腫與死亡。
• HIV 高盛行率使全球負擔更複雜，因梅毒是感染 HIV 的已知危險因子。

致病機轉 Pathogenesis

病原與胎兒感染時機

• T. pallidum 是細長、螺旋狀、有鞭毛、運動力強的螺旋體。
• 可在妊娠任何時期侵入胎兒腔室，但風險隨妊娠進展增加。
• 曾在 9、10 週自然流產胎兒組織中偵測到螺旋體，並於妊娠 14 週從羊水中分離出。

母體分期決定垂直傳播

垂直傳播與母體梅毒分期直接相關：早期梅毒的傳播率明顯高於晚期潛伏感染。

血行散布與組織變化

• 螺旋體直接進入胎兒血流，完全跳過一期：沒有硬性下疳（chancre），也沒有局部淋巴結腫大。
• 廣泛血行散布至所有器官與組織：肝、脾、胰、腸、腎、皮膚、唇鼻肛黏膜、骨與軟骨，以及中樞神經系統。
• 肺部侵犯造成特徵性的白色肺炎（pneumonia alba），較常見於開發中國家。
• 顯微鏡下：間質纖維化與血管周圍發炎，有漿細胞與圓形細胞浸潤；銀染或螢光染色可見螺旋體。
• 新生兒少見梅毒瘤（gumma）；髓外造血則常見，涉及肝、脾、真皮、腎等器官。

胎盤與臍帶

• 胎盤常大、厚而蒼白；組織學見絨毛增大、急性絨毛炎與紅血球母細胞增多（erythroblastosis）。
• 臍帶強烈發炎呈「理髮店轉筒」（barber's pole）外觀：水腫部分有紅色與淡藍色的螺旋條紋，間雜白堊色條紋。
• 組織學上，Wharton's jelly 與臍血管內有膿瘍樣壞死灶。
• 每一例疑似梅毒都應做胎盤與臍帶組織病理。

臨床表現 Clinical Presentation

• 早期的臨床、檢驗與影像異常，是活動性感染及其誘發的發炎反應所致。
• 嚴重度差異很大：從非免疫性胎兒水腫那樣的廣泛多器官侵犯，到僅有檢驗或影像異常。
• 母親未治療的嬰兒，多數出生時看起來正常，沒有臨床或檢驗感染證據，但未治療時可能在數月至數年後發病。

早期先天性梅毒：全身表現

* 突出表現。† 嬰兒於 3 週齡以後才表現時較常見。

• 早產與低出生體重：見於 10%–40%。
• 肝脾：肝脾腫大常見，肝與脾都有明顯髓外造血。
• 肝功能：約三分之一有直接與間接高膽紅素血症及轉胺酶升高，青黴素開始後可能暫時惡化；肝異常可能需數月才恢復，但很少導致肝硬化。
• 淋巴結：約 20% 全身淋巴結腫大，特徵是滑車上淋巴結（epitrochlear nodes）腫大。
• 血液：溶血或骨髓感染致造血抑制所造成的貧血可能很嚴重。血小板低下合併瘀點與紫斑常見，且可能是先天感染的唯一表現。
• 其他較少見：眼部（脈絡膜視網膜炎、白內障、青光眼、葡萄膜炎）、肺炎、pneumonia alba、腎病症候群、心肌炎、胰臟炎、胃腸道發炎與纖維化導致吸收不良與腹瀉。

皮膚黏膜病灶

• 見於 40%–60% 的受影響嬰兒。
• 皮疹通常為橢圓形斑丘疹，之後變成銅色並脫皮，以手掌與腳掌為主。
• 梅毒性天疱瘡（pemphigus syphiliticus）：特徵性水皰大皰疹，有紅斑、水皰，最終結痂與皮膚皺縮。
• 皮膚黏膜交界也可受累：嘴唇滲液、增厚、粗糙。唇緣的放射狀裂紋是日後晚期先天性梅毒放射狀疤痕皸裂（rhagades）的開端。
• 罕見：唇、舌、顎的黏膜斑（mucous patches），以及口周與肛周白色、扁平、潮濕隆起的扁平濕疣（condylomata lata）。
• 鼻炎（snuffles）：水樣鼻涕可轉為濃稠、膿性、帶血。早期文獻中近三分之二病人有此表現，現已較少。
• 鼻分泌物與水皰液含大量螺旋體，傳染力高。

骨骼

• 骨骼 X 光的特徵性骨軟骨炎（osteochondritis）與骨膜炎（periostitis），見於 60%–80% 有臨床徵象者，以及 20% 外觀良好的先天感染嬰兒。
• 好發於長骨（脛骨、肱骨、股骨）、肋骨與顱骨，通常對稱，下肢多於上肢。
• Parrot 假性麻痺（pseudoparalysis of Parrot）：骨病灶偶爾疼痛，造成骨骺下骨折與骨骺脫位，使患肢假性麻痺。
• 骨軟骨炎：侵犯幹骺端，胎兒感染後約 5 週可在 X 光看到。幹骺端去礦化，放射透亮帶（骨質疏鬆區）位於放射緻密帶之下，緻密帶是骨骺板下增寬強化的鈣化預備區。結果形成典型的橫向鋸齒狀幹骺端，邊緣呈鋸齒、不規則。
• Wimberger 徵象：雙側近端脛骨內側幹骺端去礦化與骨質破壞。
• 骨膜炎：需 16 週才在 X 光顯現，為骨幹發炎引起的多層骨膜新生骨。
• 即使沒有抗生素，受影響骨骼數月後也會完全癒合。

中樞神經系統

• T. pallidum 侵犯中樞神經系統，約見於 50% 有臨床、檢驗或影像徵象的嬰兒。
• 新生兒期很少有臨床徵象，但未被發現與治療者日後可能出現：囟門膨出、癲癇發作、軟腦膜炎、腦神經麻痺、水腦、腦梗塞，以及腦下垂體功能異常合併低血糖與尿崩症。

晚期先天性梅毒

晚期表現（stigmata）來自早期感染後持續的發炎或疤痕；孕期或出生後 3 個月內治療即可預防。晚期患者不具傳染性。

評估 Evaluation

診斷為何困難

• 先天性梅毒的診斷，以在體液或組織中看到螺旋體確立，以血清學結果提示。
• 可用暗視野顯微鏡（dark field microscopy）、PCR、螢光抗體或銀染色，檢查皮膚黏膜病灶、鼻分泌物、水皰液、羊水、胎盤、臍帶或屍檢組織。
• 困難處有三：T. pallidum 無法在人工培養基培養；許多受感染嬰兒沒有臨床、檢驗或影像徵象；母體非梅毒螺旋體與梅毒螺旋體 IgG 抗體會經胎盤傳給胎兒，使新生兒血清陽性難以判讀，因此診斷常常只能推論。
• 嬰兒血清定量非梅毒螺旋體抗體力價至少為母親的 4 倍時支持診斷；但沒有這項發現不能排除先天性梅毒。

血清檢驗的分類

• 嬰兒應以血清檢驗，不要用臍帶血：母血或 Wharton's jelly 污染可造成偽陽性。
• 母體非梅毒螺旋體力價為低稀釋度時，也可能出現偽陰性。
• 臍帶血總 IgM、梅毒螺旋體 IgM ELISA 與 FTA-ABS-IgM 都未證實對診斷有用，不建議使用。

先天性神經梅毒

• 診斷不易，中樞感染只能由 CSF 異常推論：VDRL 陽性、細胞增多（每微升大於 18–25 個白血球）、蛋白升高（>150 mg/dL；早產兒 >170 mg/dL）。
• 新生兒 CSF VDRL 陽性可能只是非梅毒螺旋體 IgG 由血清被動進入 CSF。
• Michelow 等將 CSF 接種兔子睪丸：有臨床、檢驗或影像異常的嬰兒中 41% 有中樞侵犯；理學檢查異常且符合先天性梅毒者為 60%。

因此，只要臨床、檢驗或影像評估支持先天性梅毒，就應給予對中樞神經疾病有效的治療。

母親反應陽性時的實務流程

• 所有梅毒孕婦及其性伴侶都應檢測 HIV 共同感染；不過母親合併梅毒與 HIV 的嬰兒，不需不同的評估、治療或追蹤。
• 母親血清陽性的嬰兒，都應做血清定量非梅毒螺旋體檢驗（VDRL 或 RPR），並仔細檢查有無先天性梅毒徵象。

Fig. 35.5 流程整理

1. 母親篩檢：梅毒螺旋體檢驗（EIA／CIA）陽性者接 RPR／VDRL；RPR／VDRL 陰性者接 TP-PA，TP-PA 也陰性為偽陽性，不再評估。RPR／VDRL 陽性者接梅毒螺旋體檢驗，陰性為偽陽性，不再評估。兩條路徑確認陽性後都做嬰兒 RPR／VDRL。
2. 嬰兒力價 ≥4 倍母親，或理學檢查異常：評估（#）並給治療 (1)。
3. 嬰兒力價 <4 倍且理學檢查正常，再依母親治療史：
   • 孕前已治療（§）：不需評估或治療。
   • 孕期接受青黴素且於分娩前 ≥30 天開始：不需評估，給治療 (2)。
   • 未治療、治療未記錄、分娩前 <30 天才開始、非青黴素藥物，或有再感染／復發證據（力價上升 ≥4 倍）：評估（‡）。評估正常給治療 (2)；異常、未做或不完整給治療 (1)。

圖註：

• #：CBC、血小板；CSF 細胞數、蛋白與定量 VDRL。其他依臨床需要：長骨 X 光、神經影像、聽性腦幹反應、眼科檢查、胸部 X 光、肝功能。
• ‡：CBC、血小板；CSF 細胞數、蛋白與定量 VDRL；長骨 X 光。
• §：成功治療後超過 1 年，VDRL 力價維持 ≤1:2（RPR ≤1:4）的婦女視為血清固定（serofast）。
• *：若嬰兒 RPR／VDRL 陰性，且母親未治療、治療未記錄、分娩前 <30 天開始治療，或有再感染／復發證據，則單次肌注 benzathine penicillin（50,000 U/kg），不需額外評估。

內文的分流說明

• 需要完整檢查的新生兒：理學檢查異常且符合先天性梅毒、血清定量力價 ≥4 倍母親，或病灶／體液暗視野、螢光抗體或 PCR 陽性。應做 CBC、血小板，以及 CSF 細胞數、蛋白與 VDRL。其他如骨骼與胸部 X 光、肝功能、頭部超音波、眼科檢查、聽性腦幹反應，依臨床需要安排。
• 這些嬰兒視為確定或高度可能疾病。因很可能有螺旋體血症合併中樞侵犯，發病時做腰椎穿刺建立基準，有助於後續追蹤。
• 外觀良好、理學檢查正常、力價 ≤4 倍母親：後續取決於母親治療史。若母親未治療、治療未記錄或不足（分娩前不足 4 週才開始，或任何非青黴素 G 療法），應做完整評估（CSF、長骨 X 光、CBC 與血小板）以決定最佳治療。
• 只有在評估完全正常時，才可用單次肌注 benzathine penicillin G。評估完全正常者幾乎都沒有中樞侵犯。
• 若給 10 天注射青黴素，則不一定要完整評估。
• 理學檢查正常且非梅毒螺旋體檢驗陰性的新生兒，也不需完整評估，因為傳統檢驗與影像不太可能發現異常；但是否治療可能的潛伏或無症狀梅毒，仍取決於母親治療史。

處置 Management

孕婦治療

• 青黴素 G 是唯一已知有效，能預防垂直傳播並治療胎兒感染與先天性梅毒的抗微生物藥。
• 孕婦依感染分期接受相應青黴素療程；潛伏梅毒若漏打任一劑，整個療程必須重來。
• 有青黴素過敏史的孕婦應做減敏（desensitization）後以青黴素治療。

‡ 一期、二期或早期潛伏婦女，可在首劑後 1 週再給第二劑 benzathine penicillin 2.4 million units IM。
§ 完成 10–14 天靜脈治療後，可考慮 benzathine penicillin 2.4 million units IM 每週 1 次，最多 3 週。

新生兒的治療決策

決定是否治療，根據臨床表現、母親先前血清結果與治療史，以及分娩時母嬰血清結果。

• 確定或高度可能疾病，或理學檢查正常但評估異常／不完整：Aqueous crystalline penicillin G 50,000 U/kg IV，第一週每 12 小時，7 日齡後每 8 小時；或 aqueous procaine penicillin G 50,000 U/kg IM 每日 1 次，共 10 天。
• 漏掉超過 1 天治療，整個療程要重來。
• 其他抗微生物藥（如 ampicillin）資料不足。即使一開始因可能敗血症用了 ampicillin，仍盡可能優先完成完整 10 天青黴素。
• 理學檢查、CSF、CBC 與血小板、長骨 X 光都正常：可單次肌注 benzathine penicillin G 50,000 U/kg。
• 若這些嬰兒感染風險高且無法確保追蹤，CDC 與美國兒科醫學會建議用 10 天 aqueous 或 procaine penicillin，不論 CSF 與檢驗結果。
• 單劑 benzathine 治療失敗曾見於未完整評估的高風險血清陽性新生兒。治療失敗也被歸因於青黴素難以穿透某些部位（如房水與中樞神經系統）達到殺螺旋體濃度。
• 母親孕期治療足夠且於分娩前超過 4 週開始的正常新生兒：視為「密切接觸者」（close contact），單次肌注 benzathine penicillin G（50,000 U/kg），不需要也不建議評估。
• 非梅毒螺旋體檢驗陰性、但母親未治療或治療不足的正常嬰兒：可單次肌注 benzathine，不需評估。隨著以 EIA、CIA 等梅毒螺旋體檢驗篩檢（反向篩檢，reverse sequence screening）普及，此情境越來越常見。

* CBC、血小板、CSF 檢查、骨骼 X 光。
† 若未完成完整評估，嬰兒必須接受 10 天青黴素；除非嬰兒 RPR／VDRL 陰性，此時不需評估，但應給 benzathine penicillin G（50,000 U/kg IM）。

青黴素短缺時

• 青黴素製劑無法取得時，可考慮 10 天 ceftriaxone，並謹慎做臨床與血清追蹤，包括重複 CSF 評估。
• 其他抗生素（如 ampicillin）能否有效治療中樞疾病，仍待研究。

Jarisch-Herxheimer 反應

• 青黴素開始後 24 小時內，少數治療中的嬰兒可能發生此急性發炎反應，可能因螺旋體被快速殺死所致。
• 特徵：發燒、呼吸急促、心搏過速、低血壓、皮膚病灶加重，甚至因心血管崩潰死亡。
• 處置為支持性照護。

治療後追蹤

• 血清反應陽性的嬰兒，每 2–3 個月做一次定量非梅毒螺旋體檢驗，直到轉陰。
• 先天性梅毒嬰兒適當治療後，力價應下降 4 倍，並在 6–12 個月內轉陰。
• 未受感染嬰兒通常在 6 月齡前血清轉陰。
• 1 歲以後非梅毒螺旋體力價仍持續低而穩定者，可能需要再治療。
• 18 月齡以後（嬰兒已失去所有母源 IgG）梅毒螺旋體檢驗仍陽性，可確認先天性梅毒。
• 診斷時 CSF 異常者，若臨床正常且血清力價適當下降，不再需要於治療後 6 個月重做腰椎穿刺。
• 若仍做腰椎穿刺，當時 CSF VDRL 陽性或蛋白、細胞數異常，是再治療的適應症。

追蹤時間軸

1. 每 2–3 個月血清反應陽性的嬰兒重複定量非梅毒螺旋體檢驗，直到轉陰。
2. 6 月齡未受感染嬰兒通常已血清轉陰。
3. 治療後 6–12 個月先天性梅毒嬰兒適當治療後，力價應下降 4 倍並轉陰。
4. 1 歲以後力價仍持續低而穩定者，可能需要再治療。
5. 18 月齡以後母源 IgG 已消失，梅毒螺旋體檢驗仍陽性即確認先天性梅毒。

預防 Prevention

產前篩檢

• 有效預防依靠產前母親血清篩檢，以及對受感染婦女、其性伴侶與新生兒的青黴素治療。
• 所有孕婦應在第一孕期首次產檢時做血清檢驗；在梅毒高發生率地區，於妊娠 28–32 週及分娩時重複。
• 血清篩檢應做在母親身上，而不是嬰兒，因為母親低力價陽性時，嬰兒可能陰性。

反向篩檢（reverse sequence syphilis screening）

雖然過去建議以非梅毒螺旋體抗體做產前篩檢，許多實驗室為節省成本，越來越常以梅毒螺旋體抗體檢驗（EIA 或 CIA）篩檢孕婦。流程如下：

1. EIA／CIA 陽性 → 做定量非梅毒螺旋體檢驗（RPR 或 VDRL）。
2. 非梅毒螺旋體檢驗陽性 → 診斷為過去或現在的梅毒，母嬰依前述處置。
3. 非梅毒螺旋體檢驗陰性 → 結果不一致，做第二種梅毒螺旋體檢驗（首選 TP-PA），最好用同一檢體。
4. 第二種檢驗陽性 → 確認現在或過去梅毒。曾接受足夠治療者不需再治療；無治療史者應分期，並以建議的青黴素療程治療。
5. 第二種檢驗陰性 → 這些母親多數（65%）可能是 EIA／CIA 偽陽性。

以 TP-PA 做反射檢驗對診斷梅毒與決定新生兒處置是必要的（見 Fig. 35.5）。

感染管制與通報

• 疑似或確定先天性梅毒的嬰兒，採標準防護即可。
• 若有皮膚或黏膜病灶，應戴手套，直到完成 24 小時治療。
• 所有梅毒病例都必須通報地方衛生單位，由其進行接觸者調查，並找出核心環境與族群。
• 梅毒對孕期與嬰兒期的公共衛生影響仍大，只有透過最佳的產前照護，才能實現消除母嬰傳播。

先天性瘧疾 Congenital Malaria

流行病學 Epidemiology

全球負擔與傳播

• 瘧疾是流行規模的寄生蟲病：2019 年估計有 214 million 新病例，409,000 人死亡。
• 負擔最重的是非洲區域（94%）與東南亞（3%）。高傳播地區的死亡主要集中在幼童與孕婦。
• 5 歲以下兒童占所有瘧疾死亡的 67%，其中非洲區域占比不成比例地高。
• 瘧疾由四種瘧原蟲（Plasmodium）引起：P. falciparum、P. vivax、P. ovale、P. malariae；其中 P. falciparum 是致病與致死的主因。
• 人類通常經瘧蚊（Anopheles spp.）叮咬感染，也可經輸血或由母親垂直傳給胎兒，後者即先天性瘧疾。

蟲種分布

所有瘧原蟲種都可造成先天性瘧疾，各地分布不同：

• P. falciparum 仍是撒哈拉以南非洲的主要病原；亞洲病例中 P. vivax 比例可能較高。
• P. malariae 較少見，1950 年以來全球報告不到 10 例。曾記錄 P. malariae 與 P. vivax 同時感染。
• 美國的主要蟲種反映母親的原籍國。

定義與其限制

• 文獻報告的真實比率，因時間跨度、通報方式與臨床定義而差異很大。
• 上述定義最適用於高傳播地區，因較大嬰兒難以區分先天或蚊媒感染。馬拉威的發現也支持這點：約 50% 臍帶血寄生蟲血症新生兒，感染的寄生蟲基因型與分娩時母親不同。
• 在可合理排除出生後傳播的非流行區，臨床發病常在出生第一週以後才出現，年齡標準對診斷先天性瘧疾沒有幫助。
• 由於臨床表現延遲，流行區許多先天性瘧疾病例可能被誤分類為蚊媒感染。

流行區的盛行率：從「罕見」到「被低估」

• Covell 發現非免疫族群（居住或造訪流行區的歐洲人）的先天性瘧疾盛行率約 7%。
• 1970 年代以前的其他估計：免疫母親所生嬰兒，以出生 7 天內寄生蟲血症定義，盛行率約 0.3%（16／5324 活產）。
• 後續以臍帶血或出生 24 小時內寄生蟲血症定義的報告，也支持原住民族群發生率低。這些觀察常被引用，主張流行區先天性瘧疾不常見，儘管母體與胎盤瘧疾盛行率高。
• 近數十年較深入的研究提示實際上常見得多：流行與非流行區比率範圍 0.2%–47%。許多人認為早期的低盛行率可能來自辨識不足與低報。
• 尚比亞（Zambia）在瘧疾傳播旺季的發生率為 4%–15%。
• 奈及利亞兩處，以新生兒寄生蟲血症定義，檢出率 15.3% 與 17.4%。
• 奈及利亞一項多中心試驗的整體盛行率為 5%（範圍 1.1%–11.5%）。
• 2000–2019 年統合分析：整體盛行率估計 6.9%，不穩定傳播區明顯高於穩定傳播區。
• 發生率看似增加，被歸因於：P. falciparum 抗藥性增加導致母體寄生蟲血症增加、寄生蟲毒性增加，以及孕婦化學預防減少了母傳新生兒的抗體。
• 數據不一致也可能反映真實的環境差異與母體免疫程度不同。先天性瘧疾可見於無症狀嬰兒，使文獻報告更分歧。

非流行區與美國

• 非流行區的先天性瘧疾罕見。截至 1995 年文獻僅報告 300 例，多來自瘧疾流行區以外。
• 美國自 1950 年代起無本土瘧疾，先天性瘧疾的發生有完整紀錄。1950–1991 年文獻報告 49 例，之後 15 年又有新增報告。
• 1966–2005 年，CDC 全國瘧疾監測系統收到 81 例。幾乎全部嬰兒的母親都在外國出生，顯示這主要是新移民的健康問題，而不是前往流行國家的美國出生旅客。
• 母親來源：亞洲 44 人（54%）、中南美洲 27 人（33%）、非洲 7 人（9%）。
• 1979 年以前每年 1–2 例。1981 年前後突增至 16 例，與東南亞難民及移民大量湧入有關；這 16 名嬰兒中有 15 名的母親來自該地區。
• 2017 年 CDC 在 2161 例瘧疾通報中有 2 例先天性瘧疾。
• 美國臨床人員對本病不熟悉，造成診斷與治療挑戰，診斷延遲可能導致明顯的併發症與死亡。

致病機轉 Pathogenesis

先天性瘧疾的致病與自然史有兩個關鍵：(1) 母體與胎盤寄生蟲血症；(2) 臍帶血寄生蟲血症與新生兒寄生蟲血症的相關性。

懷孕與瘧疾的交互作用

• 懷孕本身增加重症瘧疾風險；瘧疾也增加不良妊娠結果的風險，包括早產、流產與死產。
• 儘管全球努力，2019 年非洲區域仍有 12 million 孕婦面臨瘧疾風險。
• 孕婦的發病頻率與寄生蟲血症密度，都確定高於非孕婦。
• 1985–2000 年的 20 項研究中，母體瘧疾感染（周邊或胎盤）盛行率中位數為 28%。
• 近十年流行區研究顯示明顯地理差異，孕婦瘧疾盛行率介於 8.1%–52%。因此普遍認為非洲穩定傳播區每 4 名孕婦就有 1 名在分娩時有瘧疾感染證據。

母體免疫狀態

• 孕婦 P. falciparum 瘧疾的臨床特徵，很大程度取決於免疫狀態，而免疫狀態又由先前暴露決定。
• 懷孕本身抑制體液與細胞免疫，提高重症易感性。T 細胞反應受損會降低全身性感染控制與肝期感染控制能力，導致某些瘧原蟲復發。
• 初產婦（primigravidae）的胎盤瘧疾風險是經產婦的 2–4 倍，可能因瘧原蟲抗原特異性抗體似乎隨連續懷孕而增強。
• 幾乎沒有既存免疫的孕婦（非流行國婦女或前往流行區的旅客）：感染伴隨高重症風險，母體與周產期死亡率都高。
• 穩定傳播區婦女通常免疫力高：感染常無症狀，因而不被懷疑或偵測，但仍伴隨胎盤寄生，影響母胎結果。

對母親、胎兒與新生兒的影響

• 妊娠相關瘧疾最重要的後果是母體貧血。估計撒哈拉以南非洲有 200,000–500,000 名孕婦因瘧疾貧血，最多 10,000 名母親貧血相關死亡源自 P. falciparum 寄生蟲血症。
• 對胎兒與新生兒可能造成毀滅性影響：自然流產、死產、早產、先天感染、新生兒死亡。
• 非洲高傳播區，胎盤瘧疾使低出生體重（LBW）風險約加倍，對初產婦影響最大。
• 妊娠相關瘧疾被認為造成 30%–35% 的 LBW 嬰兒，及每年 75,000–200,000 名嬰兒死亡。2019 年估計 822,000 名低出生體重嬰兒歸因於孕期瘧疾感染。

垂直傳播的時機與機轉

• 母傳胎的時機與機轉尚不清楚。
• 推測機轉：孕期或分娩時母血輸入胎兒循環；受感染紅血球直接穿透絨毛；或經胎盤早期分離。
• 受瘧原蟲感染的紅血球有獨特能力隱匿（sequester）於胎盤，可能促進傳給胎兒。
• 支持子宮內傳播的證據：屍檢胎兒組織有瘧原蟲、臍帶血寄生蟲血症、出生數小時內就出現瘧疾徵象。
• 垂直傳播可能不是紅血球外期寄生蟲經胎盤通過所致；較可能是帶蟲母體紅血球經胎盤屏障破口輸入，破口可能在孕期提早發生或在分娩時發生。
• 目前不知有經哺乳傳播瘧疾。

傳給胎兒後的命運

• 傳給胎兒後，寄生蟲的去向仍不明。
• Reinhardt：象牙海岸婦女所生 19 名嬰兒中，22% 臍帶血厚片有寄生蟲，但全部周邊血抹片陰性。
• 坦尚尼亞 1009 名嬰兒中 4% 臍帶血有寄生蟲，但 11 名中僅 2 名周邊抹片有寄生蟲血症。
• 出生不久測到的寄生蟲血症也可能消退，不演變成症狀性疾病。
• 奈及利亞 1875 對母嬰研究：出生 4 小時內取厚、薄血片，抹片（臍帶或周邊）陽性新生兒於第 2、3、7 天複驗；有症狀或持續寄生蟲血症者治療。先天性瘧疾整體盛行率 5.1%。

• 62% 的嬰兒在第 2 天前自發清除寄生蟲血症；33% 在出生 3 天內出現症狀。
• 依地區不同，新生兒周邊寄生蟲血症自發清除率記錄為 87%–100%。
• Larkin 與 Thuma：51 名新生兒中 19 名（原文記 65%）在 24 小時內有周邊寄生蟲血症，僅 7 名有臨床徵象；19 名全部接受抗瘧治療，因此不知未治療者有多少會發病。
• 自發清除被歸因於被動母源抗體的保護，以及對胎兒血紅素黏附較弱。

臨床表現 Clinical Presentation

發病時間

• 嬰兒可無症狀，或在出生數週後才發病。明顯先天性瘧疾的臨床輪廓，來自流行區以外的病例報告。
• 偶爾在出生數小時內發病，但通常延遲到數週大。
• 美國 1950–1992 年 49 名嬰兒的經典回顧：平均發病年齡 5.5 週，96% 在 2–8 週大時發病。
• CDC 1966–2005 年 81 名嬰兒：所有蟲種合計的發病年齡中位數 21.5 天。
• P. malariae 感染者發病明顯較晚（平均 53 天），晚於 P. vivax 或 P. falciparum。

為何延遲發病

• 可能因傳播發生在妊娠晚期或分娩時，需經過多次紅血球內生活週期，才產生臨床疾病。
• 也可能因經胎盤獲得的母源抗瘧抗體。抗體濃度足夠時（如免疫母親的嬰兒），寄生蟲複製會被阻止或減弱，臨床徵象可能輕微、延遲甚至沒有。
• 新生兒高濃度胎兒血紅素也可能促進對寄生蟲繁殖的抵抗。
• 母親免疫力低或無免疫的嬰兒，寄生蟲複製較可能不受抑制，而出現瘧疾徵象。
• 早產兒得不到被動免疫，可比足月兒更早出現徵象。一篇早產新生兒回顧中，5 名有 4 名在出生第一週診斷；不過這些嬰兒得到及時醫療評估，也可能促成較早發現。

臨床特徵

• 症狀不具特異性，常與細菌或病毒敗血症及其他先天感染相似。
• 發燒幾乎都有，但沒有新生兒期之後所描述的典型陣發型態。Hulbert 指出有臨床資料的 44 名嬰兒全部發燒；1966–2005 年病例中 81 例有 70 例（86%）發燒。
• 肝腫大與脾腫大提示經胎盤感染，見於相當比例的嬰兒。
• 最常報告的檢驗發現為貧血（常為溶血性）、血小板低下與高膽紅素血症。

流行區的表現

• 流行區傳統看法認為先天性瘧疾罕見，且嬰兒通常無症狀、不發展出臨床表現；原因被歸於經胎盤獲得的母源抗體及高濃度胎兒血紅素的保護。
• Falade 等：95 名新生兒中 62% 在第 2 天前自發清除寄生蟲血症；其餘嬰兒 34% 在出生 3 天內有症狀，以發燒與拒食最常見。
• 奈及利亞對因疑似細菌性敗血症接受評估的新生兒做主動監測：203 名中 16 名（8%）有寄生蟲血症，10 名（5%）符合先天性瘧疾定義。主要表現為發燒、呼吸窘迫、貧血與肝腫大。
• 奈及利亞另一地區：202 名未滿 1 週、因評估敗血症住院的新生兒，71 名（35%）診斷先天性瘧疾。發燒最常見，占 93%；拒食與黃疸約 33%。
• 這些觀察提示：與非流行區相同，流行區先天性瘧疾的臨床表現與細菌性敗血症沒有明顯不同。
• 因此有人建議，在高傳播地區，把瘧疾篩檢納入新生兒發燒的常規檢查。

評估 Evaluation

瘧疾診斷工具包括血液抹片、快速抗原檢測（rapid antigen detection tests，RDT）與 PCR。

血液抹片

• 先天性瘧疾的確定診斷，依靠染色的厚、薄血片在顯微鏡下看到寄生蟲。
• 厚片濃縮紅血球以偵測寄生蟲是否存在；薄片用於鑑定蟲種並定量寄生蟲血症。
• 疑似先天性瘧疾時，嬰兒與母親都要採檢。
• 第一組抹片陰性時，每 12–24 小時再採一組；一般認為 3 組足以完成診斷評估。
• 血片上寄生蟲血症的清除，也可用來衡量治療反應。

快速抗原檢測（RDT）

• 原理是以免疫層析法偵測血中循環的寄生蟲特異性抗原。
• 美國境外有許多商品，依目標抗原不同，可能只測 P. falciparum 或測所有瘧原蟲種。
• 操作簡單，不需特殊訓練或設施；在缺乏可靠顯微鏡診斷的情況下，是有用的替代方案。
• 但多項試驗結果不一，敏感度仍是問題，特別是低寄生蟲密度時。
• WHO 以實驗室評估比較各瘧疾計畫使用的 RDT，最低標準為：敏感度 >90%、偵測至少 75% 低密度檢體、偽陽性率 <10%、無效率 <5%。
• 2014–2015 最新一輪測試：所有產品都能偵測高寄生蟲血症，但低密度（200 parasites/μL）的偵測差異很大。
• RDT 用於新生兒或先天性瘧疾的敏感度資料有限。
• WHO 目前建議，所有疑似瘧疾病人在開始治療前，都要做顯微鏡檢或瘧疾 RDT。

PCR

• 主要優勢是能偵測低程度寄生蟲血症，並鑑定蟲種。
• 目前主要用於確認陽性血片，特別是抹片結果不明確或混合感染時。
• 治療後可能測到循環中無活性寄生蟲的 DNA，因而難以區分活動感染與近期已清除的感染。
• 原文同時指出，PCR 目前僅用於流行病學研究或流行區調查製圖。
• 雖然高度敏感，但所需基礎設施與專業，使其無法用於流行區及美國許多醫療機構。

非流行區的診斷延誤

• 與一般瘧疾相同，流行區以外的先天性瘧疾常因症狀不特異、缺乏臨床懷疑而延誤診斷。
• Lesko 等回顧 81 例：15% 的嬰兒有診斷延遲，中位延遲 8.5 天。
• 偶爾是意外發現：Quinn 等報告的 4 例，都是血液技術人員在常規血球抹片上看到瘧原蟲。
• 母親近期前往或來自流行區的病史可提示診斷，但常因母親缺乏臨床或檢驗發現而被掩蓋。
• Lesko 等：有病史可查的母親中，67% 報告孕期發燒，26% 報告孕期診斷過瘧疾。母親血片多在自己發病或嬰兒確診後才做，整體僅 42% 測到寄生蟲血症，但不清楚每人抹片數是否足夠。
• 因此，母親周邊血沒有寄生蟲血症，不能排除嬰兒先天性瘧疾。

暴露到傳播的漫長間隔

• 母親暴露與傳給嬰兒之間可能相隔很久，進一步妨礙早期辨識。
• P. vivax 與 P. ovale 可潛伏於肝臟，特別是感染者未接受紅血球外期治療時，可在旅客或移民身上延遲復發。
• P. malariae 可持續 20–40 年，才出現臨床症狀或可測得的寄生蟲血症。
• 案例：母親於分娩前已在美國住 5 年，且超過 20 年沒有瘧疾症狀，嬰兒仍發生先天性瘧疾。
• 案例：北卡羅來納州一名 10 週大嬰兒先天性 P. malariae 感染，母親於分娩前 4 年從剛果民主共和國移出。
• Lesko 等：母親最後暴露到分娩的中位時間 9.5 個月；P. malariae 最長，範圍 2–12 年。

對臨床的提醒

• 雖然先天性瘧疾在美國是例外事件，但母親曾暴露瘧疾的嬰兒發燒時，仍要列入鑑別診斷，即使暴露久遠、母親也無症狀。
• 美國有 11 名先天性瘧疾嬰兒的母親在分娩時或產後不久確知有寄生蟲血症，僅 5 名嬰兒做了血液抹片，且 5 名在出生時都是陰性。
• 資料不足以判定帶有寄生蟲血症風險或出生時確認寄生蟲血症的母親，其嬰兒發生先天性瘧疾的整體風險。
• 因此，在流行區以外，具流行病學危險因子母親所生嬰兒的評估應個別化。
• 在瘧疾流行區，作為公共衛生措施，有建議對產前數週內曾發燒的母親所生發燒新生兒，評估時要驗血液抹片。

處置 Management

一般原則

• 處置包括支持性照護與抗瘧治療。
• 先天性瘧疾的治療資訊有限，建議的化學治療與非先天感染相似。
• 療法依感染蟲種、抗藥可能與疾病嚴重度決定。

輕症

• P. vivax、P. ovale、P. malariae 或對 chloroquine 敏感的 P. falciparum 輕症：口服 chloroquine，起始 10 mg base/kg，之後於 6、24、48 小時各給 5 mg base/kg。
• 先天性 P. vivax 或 P. ovale 感染不需要 primaquine，因為與輸血相關瘧疾相同，先天感染不涉及紅血球外期。

Chloroquine 抗藥的 P. falciparum

先天性瘧疾的治療定義不清。較大兒童目前建議三種選項：(1) 口服 quinine 加 tetracycline、doxycycline 或 clindamycin；(2) atovaquone-proguanil；(3) mefloquine。

新生兒或先天性瘧疾曾使用的療法：

• 口服 quinine sulfate 加 trimethoprim-sulfamethoxazole 5 天：Quinn 等（1982）用於 1 個月大嬰兒並建議。Ahmed 等以相似療法治療一名 28 週出生、母親來自薩伊的嬰兒。
• Quinine 加 clindamycin：用於 P. falciparum 先天性瘧疾。
• Artemisinin 為基礎的合併療法（如 dihydroartemisinin-piperaquine）：可用於抗藥性瘧原蟲的嬰兒。
• 口服 quinine sulfate 加 pyrimethamine-sulfadoxine。
• 靜脈 quinine hydrochloride 後接口服 quinine；但靜脈 quinine 在美國已無供應。

由於美國先天性瘧疾罕見、抗藥型態變動、藥物可能有毒性，應向 CDC 瘧疾部門（www.cdc.gov/malaria）查詢最新建議。醫療人員也可利用 24 小時 CDC Malaria Hotline（855-856-4713）。

重症瘧疾

• 處置為在加護環境中給予注射治療。
• 直到最近，美國唯一的注射治療是 quinidine gluconate；quinidine 心臟毒性高於 quinine，須連續心臟監測。
• Artesunate 可靜脈或肌肉注射 24 小時，直到可耐受口服，之後改用合併療法。
• 寄生蟲血症超過 10%，或較低密度但有併發症時，可能需要換血（exchange transfusion）。

療效監測與預防性治療的爭議

• 每 12 小時驗瘧疾抹片，直到陰性。
• Chloroquine 治療非 P. falciparum 瘧疾的反應通常良好。
• 有人建議，分娩時有寄生蟲血症的母親所生嬰兒，應推定治療先天性瘧疾。
• 但資料不足以判定這類嬰兒發病風險。流行區證據顯示分娩時或產後不久測到的寄生蟲血症可能自發清除，此觀察在非流行區的臨床意義不明。
• 建議醫師個案判斷，考慮就醫便利性與追蹤可靠度，再決定是否推定治療。

預後 Outcomes

• 孕期瘧疾可能是流行區嬰兒致病與死亡被低估的危險因子。
• 回顧 1985–2000 年發表的研究，依母體瘧疾人口歸因風險計算，嬰兒死亡率為 3%–8%。
• 估計每年 75,000–200,000 名嬰兒死亡與孕期瘧疾相關，其中多少與先天性瘧疾有關則未知。
• 流行區以外，先天性瘧疾短期預後良好；多數嬰兒對治療反應快，寄生蟲血症清除。
• 1950–1992 年 49 例與 CDC 1966–2005 年 81 例，都沒有死亡或不良結果的報告。
• 但不清楚這是因為整體預後良好，還是通報偏差。

預防 Prevention

流行區策略

• 預防的基礎是孕婦避免暴露與使用化學預防。
• 流行區孕婦的瘧疾負擔已獲公認；P. falciparum 高傳播區的防治策略，目標是降低母嬰死亡率。
• WHO 的三管齊下：(1) 長效殺蟲蚊帳；(2) 孕期以有效抗瘧藥做間歇性預防治療（intermittent preventive treatment）；(3) 及時診斷與有效治療瘧疾感染。
• 在 P. falciparum 中至高度傳播地區，強烈建議此三項介入，並以 sulfadoxine/pyrimethamine 做間歇性預防治療：在產檢時從第二孕期開始，間隔至少 1 個月，直到分娩。
• 近期介入試驗的統合分析提示：在第一、二胎婦女中，成功預防感染可降低嚴重母體貧血 38%、LBW 43%、周產期死亡率 27%。
• 落實仍受開發中世界醫療提供困難所限。2015 年 28 million 名有瘧疾風險孕婦中，有 15 million 沒有得到任何一劑預防藥物。
• 最高風險非洲國家約 80% 孕婦使用產前服務，其中僅 62% 接受間歇性預防治療，僅 50% 接受第二劑。

非流行區孕婦與旅行者

• 原籍流行區、現居非流行區的孕婦可能只有部分免疫；返回原籍國時應視為非免疫者，給予相同建議。
• CDC 建議美國懷孕或可能懷孕的婦女避免前往有瘧疾傳播的地區；若無法避免，建議諮詢感染科或瘧疾專家。
• 蚊帳、窗戶紗網、殺蟲劑與驅蚊劑可減少暴露。

照顧無法使用建議抗瘧藥婦女的醫療人員，應聯絡 CDC Malaria Hotline（855-856-4713）。

先天性結核 Congenital Tuberculosis

流行病學 Epidemiology

全球與美國概況

• 結核（tuberculosis，TB）仍是全球感染症死亡的主因之一，也是最致命的傳染病之一。
• 全球四分之一人口感染結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）。2019 年新診斷 10 million 例，1.2 million 人死亡。
• 最大負擔在開發中國家。美國與歐洲病例率下降；前蘇聯地區（公衛工作受政治動盪阻礙）與撒哈拉以南非洲（受 HIV 流行推動）則急劇增加。
• 美國 TB 發生率從 1953 年到 1984 年穩定下降，降到最低點 9.4／10 萬。
• 之後的回升歸因於 HIV 流行、移民增加與結核防治經費減少。
• 隨抗反轉錄病毒治療問世及公衛措施加強，趨勢逆轉。原文記載美國整體發生率自 1992 年的 26,673／10 萬，降到 2014 年的僅 9421／10 萬（單位疑點見章末）。
• 總負擔雖下降，TB 仍不成比例地影響外國出生者與少數族裔。2012–2016 年美國 47,718 名通報病人中，67% 為外國出生者。

懷孕與育齡婦女

• 目前孕期結核流行病學尚未明確。1900 年以前的歷史研究顯示孕期疾病較重，但後來的報告似乎與此矛盾。
• 1980 年代 TB 回升時，25–44 歲族群增加最多，育齡婦女病例增加 40%。
• 2014 年，女性 TB 病例近 40% 為 15–45 歲育齡婦女。
• 因此育齡婦女，尤其是外國出生者，及其新生兒持續處於風險中。
• 估計 2018、2019 年全球有 1.04 million 名兒童接受 TB 治療。

先天性結核的報告

• 先天性 TB 可能罕見：英文文獻報告不到 400 例，多數來自化療前時代。
• Hageman 等報告 2 例，並回顧 1952 年 isoniazid（INH）問世後英文文獻另外 24 例。
• 其後 30 年又有超過 34 例新生兒先天性結核被描述。
• 多數報告是母親從高負擔國家移居低負擔國家後所生的嬰兒。
• 雖有部分報告來自流行國家，但當地先天性結核可能辨識不足且低報，主因是臨床表現不特異與診斷能力有限。
• 近期回顧中文醫學文獻，共 92 例先天性 TB，含 2011–2018 年的 21 例。
• 隨全球人口移動與結核趨勢，已開發國家可能持續看到結核與先天性結核。
• 先天性結核的不特異表現與未治療時的高死亡率，凸顯對孕婦及幼嬰保持高度懷疑的重要性。

致病機轉 Pathogenesis

傳播時機與名詞

• 結核菌可在子宮內、分娩時或產後由母親傳給新生兒。
• 先天感染在典型概念上是胎兒於子宮內受感染；但「先天性結核」（congenital tuberculosis）一詞歷史上同時涵蓋子宮內與分娩時感染。
• 感染可由胎盤經臍靜脈直接擴散給胎兒，或在子宮內／分娩時吸入、吞入受感染羊水。

診斷標準的演變

• Beitzke 標準制定於化療問世以前，當時先天性結核嬰兒死亡率高，診斷多靠屍檢。
• 要證明含肝與區域淋巴結的原發性肝複合病灶，需開放手術。經皮肝切片可能看到乾酪性肉芽腫，但很少能辨識出原發複合病灶。
• 因這些標準不切實際，Cantwell 等提出修訂標準，較適用於現行實務，診斷敏感度也提高。

發生風險

• 結核母親所生嬰兒發生先天性結核的風險未知，但可能很低。
• Blackall：100 名結核母親的嬰兒中僅 3 例。
• Ratner 等：260 名患病母親的嬰兒中沒有病例。
• 1369 名出生即與結核母親分開、送寄養的嬰兒，4 年觀察中僅 12 名結核菌素轉陽，且 12 例都有產後環境感染源。
• 發生率低，部分原因是子宮內膜結核婦女不孕的可能性高。
• 但結核高傳播地區的新生兒可能未被診斷或低報，先天感染或垂直傳播的發生率仍未知。

三種傳播方式

1. 血行：由受感染胎盤經臍靜脈散布。
2. 子宮內吸入或吞入：羊水被胎盤或子宮內膜的感染污染。
3. 分娩時吞入：受感染的羊水或母親生殖道病灶分泌物。

• 孕婦結核菌血症可把感染散布到胎盤、子宮內膜或生殖道。
• 血行播種與子宮內吸入可能占許多先天性 TB 病例，但實際來源少有明確記錄。
• 有數例軼事報告與體外受精（in vitro fertilization）相關，事後看來 TB 輸卵管炎可能就是不孕的原因。這類事件發生頻率可能很低，但發生於醫療較先進、較會在文獻報告的地區。

胎兒體內的散布路徑

• 蛻膜、羊膜與胎盤絨毛都曾看到結核菌。
• 胎盤沒有乾酪性病灶時，胎兒不太可能直接受母親感染；但胎盤大量受累也不一定造成先天性結核。
• 血行路徑：結節破入胎兒循環後，臍靜脈內結核菌可感染肝臟，形成原發灶並波及肝門周圍淋巴結。結核菌也可能通過肝臟與右心室入肺，或經卵圓孔進入左心室再到全身循環。
• 肺內細菌休眠到出生後，氧合與循環改變使其繁殖，形成原發性肺部病灶。
• 羊水路徑：胎盤乾酪性病灶直接破入子宮腔、感染羊水時，胎兒吸入或吞入細菌，形成肺、腸或中耳原發灶。
• 胎兒與新生兒結核的病理通常為瀰散性疾病，以肝、肺為主。38 例屍檢中，肺部受累 97%、肝 82%、脾 76%。其他部位有胃腸道、腎、腎上腺與皮膚。
• 不一定能判定這些部位是多發原發灶，或是肺、肝原發灶的續發病灶。
• 新生兒唯一可確定與先天感染相關的病灶，是肝臟原發複合病灶；其他病灶都可能是先天或產後獲得。

與產後感染的區分

• 子宮內或周產期感染，可能與產後感染無法區分。
• 出生後經空氣感染（來自母親或環境中其他具傳染力的成人）是新生兒最常見的感染途徑。
• 母親有結核性乳房膿瘍時，吸吮受感染母乳也可造成產後感染；沒有乳房膿瘍時，尚無經母乳傳播的記錄。
• 區分先天或產後獲得，對學術或流行病學可能重要；但處置、治療與預後相同。

臨床表現 Clinical Presentation

妊娠與新生兒的整體表現

• 先天性結核的臨床表現多變。
• 孕期結核的併發症包括死產、反覆流產與不孕。
• 墨西哥一項回溯世代研究（35 名孕期合併 TB 的母親）顯示，新生兒早產風險約為無結核母親的 2 倍。
• 疾病表現與新生兒敗血症或其他先天感染相似，受影響嬰兒常為早產。
• 徵象可能在出生後不久出現，但典型要到 2–4 週大才出現。
• Cantwell 等回顧 29 例，發病年齡中位 24 天；1994 年後 16 例更新回顧，平均年齡稍小，為 17.4 天。

症狀演變與特殊部位

• INH 問世前，先天性結核幾乎都致命；顯著徵象包括生長遲滯、黃疸與中樞神經受累。
• INH 後時代最常描述的表現為呼吸窘迫、肝腫大（有或無脾腫大）與發燒。
• 懷疑先天性結核時，評估腦膜炎很重要，但中樞神經受累不到 50%。
• 中耳：中耳炎合併耳漏曾是先天性結核的初始表現，可伴隨區域淋巴結腫大或顏面神經麻痺。推測是受感染羊水於子宮內或出生時積聚於耳咽管所致。
• 皮膚：丘疹、膿皰或水皰，周圍常有紅斑。切片常可確診，看到肉芽腫性發炎及組織染色的抗酸性桿菌（acid-fast bacilli，AFB）。
• 脊椎：印度近期報告一例侵犯脊椎的獨特病例。

檢驗異常

同樣不具特異性，包括白血球增多（63.8%）、血小板低下（80%）、發炎指標升高如 CRP（94.7%）或紅血球沉降速率（60.8%），以及肝功能升高（76.4%）。

評估 Evaluation

何時懷疑

• 及時診斷需要高度懷疑。新生兒徵象不特異，母親疾病也可能未被懷疑（許多母親在嬰兒確診後才診斷），使診斷更延遲。
• 任何疑似感染、對傳統抗微生物治療無反應的新生兒，都應考慮先天性結核，尤其母親來自 TB 流行地區時。
• 評估應包括：結核菌素皮膚測試（tuberculin skin test，TST）、胸部 X 光、腰椎穿刺，以及適當檢體的分枝桿菌培養。
• 嬰兒或母親受累組織切片與胎盤，在數例報告中曾確立診斷。

結核菌素皮膚測試（TST）

• 最常用的 TB 診斷檢查：前臂掌側皮內注射 5 個結核菌素單位的純化蛋白衍生物，48–72 小時後測量硬結毫米數。
• 估計 10%–40% 免疫正常、培養證實 TB 的兒童起初對 TST 無反應。
• 年幼與免疫低下也降低敏感度。因此TST 不能用於排除診斷，須依個別病人判讀。
• 特異性可能受卡介苗（BCG）或環境非結核分枝桿菌交叉反應影響。
• 先天或周產期結核新生兒的 TST 通常陰性，可能因細胞免疫不成熟或疾病過重。
• Hageman 等：受測 14 名中僅 2 名陽性；重複測試有 7 名之後轉陽，最早在 6 週大，約發病後將近 4 週。
• Cantwell 等：29 名中 9 名受測全部陰性，其中 2 名之後轉陽。
• Laartz 等回顧 16 名，受測 4 名中 3 名 TST 無反應。

干擾素 γ 釋放試驗（IGRA）

• 全血 IGRA 以結核菌特異性抗原刺激淋巴球，測量干擾素 γ 產生。
• 目前有兩種：Quantiferon Gold，以及商品名 T-Spot.TB 的酵素連結免疫斑點試驗。
• 優點是與 BCG 及多數非結核分枝桿菌沒有交叉反應。
• 但與 TST 的相關性不一，陰性結果不能明確排除結核。
• 兒童使用經驗有限，陰性預測值不明。
• CDC 支持在需要 TST 的情境使用 IGRA，但此檢驗未獲美國 FDA 核准用於未滿 5 歲兒童；不過許多小兒感染科專家曾用於 2–4 歲兒童。
• 未滿 1 歲兒童敏感度低於成人，新生兒使用資料僅限個案報告。
• 2 歲以上兒童可用 TST 或 IGRA；曾接種 BCG 者偏好 IGRA。

影像

• 由於呼吸窘迫常見，初次胸部 X 光常異常。1946–2009 年 170 名嬰兒的統合分析中，93.1% 胸部 X 光異常。
• Cantwell 等回顧 29 例：23 名（79%）異常，多數為不特異浸潤。

• 進行性肺部侵犯造成的空洞也曾有報告。
• 胸部 CT 可能看到提示 TB 的淋巴結腫大，或確認粟粒狀病變。
• 腹部超音波或 CT 可能見肝脾腫大（可能含膿瘍區）、壞死性後腹腔或腹腔內淋巴結腫大，或腹水。
• 曾有以 X 光發現、磁振造影（MRI）確認的先天性結核合併脊椎病變。

微生物檢查

• 新生兒應以多部位檢體尋求微生物確認。
• 無法咳痰的嬰幼兒，胃抽吸液是首選檢體。
• 其他培養來源：氣管內抽吸液、支氣管灌洗液、中耳分泌物、骨髓、淋巴結組織、腹水或其他疑似部位。
• CSF 應分析並培養，但很少分離出結核菌。
• 傳統上抹片或培養偵測困難，因兒童相對成人為少菌性（paucibacillary）疾病。
• 住院且臨床診斷結核的兒童，適當收集 3 次晨間胃抽吸液，僅 40% 培養陽性；僅 5%–12% 檢體 AFB 抹片陽性，螢光染色法則較 AFB 抹片敏感。
• 相較之下，同一機構評估的嬰兒（比上述兒童研究更小）抽吸液培養陽性率為 75%。
• 嬰兒陽性率較高，可能反映疾病更廣泛、更進行性，菌量較高。
• Hageman 等的培養陽性：胃抽吸液 10／12、肝切片 3／3、淋巴結 3／3、骨髓切片 2／4。
• Cantwell 等回顧 31 例：非侵入性程序與切片對多數嬰兒的診斷有用。近期報告也證實新生兒多種檢體培養陽性率高。
• 組織學檢查可能在培養結果出來前提示診斷，例如皮膚病灶、淋巴結與肝臟的肉芽腫或 AFB。

† 抹片與培養都陰性的淋巴結與肝切片，都有符合結核的組織病理變化（肉芽腫的巨細胞轉化，有或無乾酪化）。

PCR

• 結核菌以標準培養需 7–42 天生長；PCR 等技術可在 48 小時內得到結果。
• 一項以臨床診斷為比較標準、比較 PCR、AFB 抹片與培養的兒童研究中，PCR 敏感度 60%、特異度 97%。
• PCR 雖有助於少數個案診斷，但敏感度不足以免除培養檢體。
• 培養分離仍是決定藥物敏感性與優化治療的重要步驟。

母親的評估

先天性結核的診斷常是母親結核的線索，而非反過來：許多母親直到嬰兒確診後才被發現。因此嬰兒一旦懷疑，母親也要同步評估；即使母親看起來健康，也不能據此排除嬰兒的診斷，且母親的胎盤、子宮內膜等檢體可能提供確認嬰兒感染來源的證據。

• 疑似先天性結核新生兒的母親，常無症狀或為亞臨床疾病。
• Hageman 等：多數母親（26 名中 16 名）在嬰兒發病後才診斷。Cantwell 等：50% 的母親在新生兒出現徵象時並未生病。
• 母親評估應包括 TST、胸部 X 光；若 X 光符合 TB，收集痰液做微生物確認。
• 先天性結核嬰兒的母親，腦膜炎或腹膜炎等肺外疾病並不少見；若未發現肺部疾病，可能需要擴大評估這些部位。
• 母親沒有疾病臨床證據時，應考慮子宮內膜炎。
• 胎盤（若可取得）的病理與培養，或子宮內膜切片，可確認生殖道傳播；數例個案的母親結核最終靠子宮內膜切片與培養確診。
• 懷疑生殖道受累時應培養羊水。
• 所有結核母親都應驗 HIV；若血清陽性，嬰兒應評估周產期 HIV 感染。

處置 Management

原則

• 成功處置取決於及早辨識與治療。疑似個案不應為等待培養或其他檢查而延遲治療。
• 長時間多重藥物治療早已是結核標準照護。
• 因本病罕見，沒有臨床試驗確立先天性結核的最佳療法；一般假設較大嬰兒與兒童的療法用於新生兒也安全有效。
• 建議諮詢小兒感染科或結核專家。

藥物組合

• 藥敏未知時：確定或疑似結核的嬰兒，用四藥：INH、rifampin（RIF）、pyrazinamide（PZA），加 ethambutol 或一種 aminoglycoside。
• 部分專家建議，若不懷疑母親有抗藥性（例如母親或感染源為已知敏感株，或母親無抗藥危險因子），可用三藥（INH、RIF、PZA）。
• 確認敏感後：前 2 個月初始期可縮為三藥（INH、RIF、PZA），之後以兩藥（INH、RIF）完成持續期。
• Pyridoxine：健康較大兒童不需常規補充，但接受 INH 的哺乳嬰兒應補充。
• 皮質類固醇：因在成人與兒童可降低死亡與併發症，建議用於結核性腦膜炎輔助治療；也曾用於支氣管內阻塞、心包／肋膜疾病，但有爭議。
• 出院後：建議直接觀察治療（directly observed therapy），以確保服藥並預防復發。

療程

藥物安全監測

• INH 的安全資料很多；其他藥物的安全性與藥物動力學資料有限。
• 健康嬰幼兒 INH 毒性罕見，不需監測。
• 但嚴重結核（如粟粒狀或腦膜炎）、合併肝膽疾病或併用其他可能傷肝藥物的兒童，需常規驗轉胺酶，並仔細監測肝炎症狀。
• 新生兒抗結核藥物不良反應資料稀少，先天性結核新生兒也應考慮常規監測肝功能。
• 使用 ethambutol 時要考慮視神經炎風險，並定期監測視力。

預後 Outcomes

• 化療前時代預後極差，診斷常在屍檢時才確立。
• 存活率之後改善，但因診斷延遲，死亡率仍約 50%。
• 1952–1980 年 26 例回顧：12 名（46%）死亡，其中 9 名未治療，於屍檢診斷。
• 中國 1976–2018 年 92 例回顧：死亡率 44%。
• 後續回顧顯示，隨更早診斷與治療，病例死亡率下降。
• 及時診斷與開始抗結核治療，是良好預後的關鍵。

預後的演變

1. 化療前時代幾乎都致命，常於屍檢才確診。
2. INH 問世後存活率改善，但因診斷延遲，死亡率仍約 50%。
3. 較近期回顧隨更早診斷與治療，病例死亡率下降；Table 35.7 中 Laartz 等的回顧為 20%。

預防 Prevention

孕期篩檢與治療

預防的重點放在母親：先天性結核發生前，唯一能介入的時機是育齡婦女的診斷與治療；孕期要區分活動性結核與潛伏感染，因為兩者的處理原則不同。活動性結核要治療，潛伏感染的治療時機則有爭議，CDC 與 WHO 的立場並不相同。

• 預防先天性結核的最佳方法，是及早診斷並治療育齡婦女的結核感染。
• 產檢時應評估感染或進展為疾病的危險因子；高風險婦女依 CDC 建議做 TST 或 IGRA。
• 近期研究顯示 IGRA 表現不受懷孕影響，檢驗完成率也優於 TST。
• 先前研究顯示 IGRA 與 TST 不一致最明顯者，尤其是曾接種 BCG 的人。
• TST 或 IGRA 陽性的婦女應評估有無活動性疾病。
• 活動性結核：孕期治療是標準做法；早期治療已證實改善母嬰預後。治療的益處遠超過對孕婦與胎兒的可能風險。

孕期潛伏結核感染（LTBI）的爭議

• 孕期治療 LTBI 較有爭議。
• 一項多中心、雙盲、安慰劑對照的非劣性試驗：TB 流行區 HIV 感染孕婦隨機在孕期或產後 3 個月接受 INH。早期 INH 在 TB 發生率與母體不良事件上不劣於產後治療，但早期治療組有更多不良妊娠結果（如死產、低出生體重）。
• 因此 CDC 建議孕期 LTBI 治療延至產後 2–3 個月，除非進展為活動性 TB 的風險明顯增加，如近期感染。
• WHO 的建議不同：其他數項研究未見不良結果證據，故建議有 TB 風險的孕婦不論免疫抑制程度與 LTBI 檢驗結果都應治療 LTBI。
• 總之，應就每位孕婦權衡利弊，因為產後期可能伴隨較重型活動性疾病的風險增加。

母親有結核時的嬰兒處置

• 依母親感染分類與傳染給嬰兒的可能風險而定。
• 母親可能具傳染力時，嬰兒應評估先天性結核：TST 與 IGRA（敏感度未知）、胸部 X 光、腰椎穿刺，及適當培養（如胃抽吸液、CSF）。
• 母嬰隔離只在下列情況才必要：母親於分娩時被認為具傳染力、不遵從服藥、抗藥性疾病，或未接受至少 2 週治療。
• 潛伏感染母親不具傳染力。為預防母親再活化及嬰兒後續暴露，孕期未治療者應以 INH 治療 LTBI。
• 母親潛伏感染可能是家中有傳染性結核的指標，建議評估所有家庭成員及母親的密切接觸者。

哺乳

• LTBI 婦女可以哺乳。
• 結核婦女的母乳不含結核菌。
• 可能具傳染力且與新生兒分開的婦女，可手擠母乳餵給嬰兒。
• 母親不再具傳染力或嬰兒接受治療後，可恢復直接哺乳。
• 例外是母親有活動性結核性乳房病灶：母乳可擠出丟棄，直到病灶緩解。

隔離措施

建議空氣傳染防護（airborne precautions）的兒童病人：

1. 成人型空洞性疾病的兒童與青少年。
2. 廣泛肺部侵犯。
3. 喉部受累。
4. AFB 抹片陽性。
5. 接受口咽處置（如氣管內插管）的先天感染新生兒。

• 10 歲以下兒童一般不視為具傳染力，因咳嗽力量不足且菌量少；但其成人接觸者可能是感染源而具傳染力。
• 因此住院兒童的探視應限於已排除傳染性結核的成人。
• 痰液 AFB 抹片陰性（若有檢驗）的住院兒童，在訪客已排除傳染性結核的前提下，採標準防護。
• 新生兒與較大兒童不同，痰中菌量可能較高；如前述，氣管抽吸液等檢體的 AFB 抹片在此族群常呈陽性。
• 曾有先天感染新生兒傳染給醫療人員與其他住院嬰兒的報告，可能與呼吸道操作時菌體氣霧化有關。
• 疑似先天性結核的新生兒若已插管，或接受任何可能使感染痰液氣霧化的程序，應採空氣感染隔離防護。
• 暴露的嬰兒、訪客與醫療人員，應評估結核感染或疾病。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

疑似個案的檢查清單 Workup Checklists from This Chapter

• 弓形蟲：先確認母親血清資料與 HS-AC 結果，再送配對母嬰血清（IgG、IgM ISAGA、IgA），臍帶血不做 ISAGA。檢查結果提示感染時，完成全血球與血小板、肝功能、CSF（含抗體與 PCR）、頭部超音波或 CT、眼科與聽力評估。胎盤也應做組織病理；不確定時持續追蹤 IgG 到第一年以後。
• 梅毒：出院前核對母親血清紀錄。母親陽性時，查清楚用藥種類、開始時間、分期是否相符，以及有無再感染或復發。以嬰兒血清（非臍帶血）和母親做同一種非梅毒螺旋體檢驗，仔細理學檢查，再依 Fig. 35.5 分流；胎盤與臍帶送病理，並通報衛生單位。
• 瘧疾：發燒嬰兒的母親若有瘧疾暴露史，不論多久以前、是否有症狀，都要問。嬰兒與母親都做厚、薄血片；陰性時每 12–24 小時重複，一般共 3 組。依蟲種、抗藥可能與嚴重度選藥，並向 CDC 查詢最新建議；治療後每 12 小時驗抹片到陰性。
• 結核：疑似時先開始多藥治療，不等培養。嬰兒做 TST、胸部 X 光、腰椎穿刺，並以胃抽吸液等多部位檢體培養，依需要切片。母親做 TST、胸部 X 光，必要時驗痰，評估肺外部位、子宮內膜炎與胎盤，並驗 HIV。插管或氣霧化程序時採空氣感染隔離，並評估暴露者。

跨疾病比較 Cross-Disease Comparison

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