先天性醣基化疾病、過氧化體疾病與 Smith-Lemli-Opitz 症候群Congenital Disorders of Glycosylation, Peroxisomal Disorders, and Smith-Lemli-Opitz Syndrome

先天性醣基化疾病 Congenital Disorders of Glycosylation

CDG 的流行病學 Epidemiology of Congenital Disorders of Glycosylation

醣基化為什麼重要

• 醣基化（glycosylation）是把聚醣加到生物分子上的過程，參與許多生物作用：
  • 協助正確摺疊
  • 保護分子免於過早被破壞
  • 引導細胞內定位與運輸
  • 調整這些分子的生物功能
• 估計約 3% 至 4%（約 700 個）基因所編碼的蛋白質參與醣基化。
• 醣基化在細胞內多個位置進行，包括細胞質（cytosol）、內質網（endoplasmic reticulum, ER）與高基氏體（Golgi apparatus）。
• 多數 CDG 臨床表現的底層機轉仍不清楚。

命名的演變

1. 1980Jaak Jaeken 教授描述第一個 CDG（PMM2-CDG）。因多種血清醣蛋白異常，最初稱為「carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome」。
2. 更名陸續發現更多人類醣基化疾病後，這群疾病改稱「congenital disorders of glycosylation」。依等電聚焦（isoelectric focusing）的運鐵蛋白（transferrin）圖形分為第 I 或第 II 群，再依發現順序以字母排列（CDG Ia、Ib、Ic、IIa、IIb 等）。
3. 定義擴大分子診斷進步後，定義擴及主要破壞任何醣共軛物（glycoconjugate，如醣蛋白、醣脂、葡萄糖胺聚醣 [glycosaminoglycan, GAG]）形成過程的遺傳疾病，路徑與個別疾病數目呈指數成長。
4. 2009命名更新。現行寫法是受影響基因符號（不用斜體）加上 -CDG，例如 CDG-Ia 現稱 PMM2-CDG。

本章採用的分類

醣基化過程複雜，分類方法不只一種。本章用下列架構討論新生兒期表現的 CDG：

• 蛋白質 N-連結醣基化缺陷（protein N-linked glycosylation defects）
• 蛋白質 O-連結醣基化缺陷（protein O-linked glycosylation defects）
• 醣基磷脂醯肌醇錨定醣基化缺陷（glycosylphosphatidylinositol [GPI] anchor glycosylation defects）
• 脂質醣基化缺陷（lipid glycosylation defects）
• 多重醣基化及其他路徑缺陷（defects in multiple glycosylation and other pathways）

CDG 的臨床表現 Clinical Presentation of Congenital Disorders of Glycosylation

• 許多生物功能都仰賴正確的醣基化，因此表現型極為廣泛：由輕到重、由單一器官到多系統。
• 只靠臨床特徵無法界定 CDG 類型。
• 任何無法解釋的臨床狀況都應考慮 CDG，尤其是合併神經侵犯的多器官疾病（見 Table 31.1）。

蛋白質 N-連結醣基化缺陷 N-Linked Protein Glycosylation Defects

病因 Etiology

• N-連結蛋白質醣基化是把聚醣接到目標蛋白質的天門冬醯胺（asparagine）殘基上；這是人類最早發現、也了解最透徹的醣基化路徑。
• 傳統分為兩類：第 I 型是 N-聚醣組裝（assembly）缺陷，第 II 型是 N-聚醣加工（processing）缺陷。

1. 組裝起始步驟在內質網膜上進行：糖逐步接到 Dolichol-P，形成脂質連結寡醣（lipid-linked oligosaccharide, LLO）。
2. 供糖糖由活化的核苷酸糖（UDP-GlcNAc、GDP-Man）提供，核苷酸提供把糖轉移到 LLO 所需的能量。
3. 轉移寡醣在蛋白質轉譯的同時（cotranslationally）轉移到新生蛋白質上，之後繼續加工。
4. 高基氏體寡醣運送到高基氏體，再做進一步加工。

這條路徑的個別步驟都可能出錯而造成不同 CDG，受影響的酵素包括：形成 dolichol 骨架者、把單一糖接到延長鏈者、互相轉換活化單醣者，以及把寡醣由 dolichol 轉到蛋白質者。

臨床特徵 Clinical Features

• 這類缺陷涵蓋數十種疾病，整體上是多系統且明顯侵犯神經；著名例外是 MPI-CDG，其發育可以正常。
• 最常見的周產期表現：
  • 低張力
  • 非特異性畸形特徵（偶見乳頭內陷或異常脂肪墊）
  • 餵食困難合併生長遲緩
  • 肝病變合併轉胺酶上升
  • 凝血檢查異常
• 具鑑別價值的表現：
  • 新生兒出血（包括腦出血）與血栓事件
  • 心包膜積液
  • 斜視、眼球震顫與其他眼部表現
  • 新生兒癲癇發作
  • 甲狀腺功能篩檢異常
  • 非免疫性水腫（nonimmune hydrops）
• 運鐵蛋白醣基化分析過去用等電分析，現在用質譜法；許多但不是全部的這類疾病會出現異常醣基化圖形。

PMM2-CDG（CDG-Ia）

• 典型且最常見的表現型，許多其他 N-連結 CDG 的表現與它相仿。
• 出生時：多數看起來正常；部分個案以非免疫性水腫表現，可合併或不合併肥厚性心肌病變。
• 嬰兒期：可有畸形特徵、斜視、眼球震顫、低血糖與餵食困難。
• 其後：可出現生長不良、低張力、皮脂異常（包括臀部明顯脂肪墊）、同時有血栓與出血的凝血病變、心包膜積液，以及輕至中度肝腫大與肝病變。
• 死亡率：約 20% 在出生第一年內死亡，病程為嚴重體液失衡，有時因感染或本身的醣基化疾病而出現全身水腫（anasarca）。
• 存活者：度過嬰兒期後，可活到人生的第七、八個十年。
• 晚期表現：智能障礙、視網膜色素變性或視網膜退化、腎囊腫、凝血病變、類中風發作、血栓疾病、大腦與橄欖橋腦小腦發育不全、運動失調、構音困難、周邊神經病變，之後為下肢萎縮、脊柱後側彎與性腺低下。

MPI-CDG（CDG-Ib）

• 在這群疾病中較特別：發育可以正常，而且甘露糖（mannose）是已知的標靶治療。
• 嬰兒期死亡率 23.5%；已知死因包括肝衰竭與敗血症。
• 主要表現：肝纖維化、肝腫大、低血糖、生長受限、低白蛋白血症、腹瀉、蛋白質流失性腸病變、水腫、生長落後與凝血病變。
• 補充甘露糖與肝病變改善無關，但能改善其他多數表現。因此早期診斷與治療非常重要。

蛋白質 O-連結醣基化缺陷 O-Linked Protein Glycosylation Defects

病因 Etiology

• O-醣基化是把單醣（原文列 mannose、fructose 或 xylose）接上，或組裝聚醣後接到目標蛋白質的絲胺酸（serine）或蘇胺酸（threonine）殘基。
• 與 N-醣基化的差別：不是在轉譯同時進行，而是轉譯後進行，只在高基氏體發生，且沒有後續加工。
• 可依接到絲胺酸或蘇胺酸上的糖分類，例如 O-甘露糖化（O-mannosylation）、O-木糖化（O-xylosylation）與 O-岩藻糖化（O-fucosylation）。

臨床特徵 Clinical Features

臨床特徵差異很大，取決於哪一型 O-醣基化出問題。

α-肌聚醣病變 α-Dystroglycanopathies

• O-甘露糖化缺陷造成 α-肌聚醣（α-dystroglycan）醣基化不足；這個醣蛋白負責連接肌肉細胞內骨架與細胞外基質。
• 嚴重度光譜很寬，涵蓋過去已描述的疾病：Walker-Warburg 症候群、肌肉-眼-腦病（muscle-eye-brain disease）、福山先天性肌肉失養症（Fukuyama congenital muscular dystrophy），到肢帶型肌肉失養症（limb-girdle muscular dystrophy）。

新生兒表現：肌肉、眼、腦三聯

• 肌肉：低張力、肌肉無力。
• 眼：小角膜、小眼症；視神經蒼白、發育不全或缺如；虹膜缺損（colobomas）、白內障、虹膜發育不全、青光眼、視網膜發育不良或剝離。
• 腦結構：水腦、腦幹發育不全、小腦囊腫、鵝卵石樣無腦回（cobblestone lissencephaly）、多小腦回、小腦蚓部與半球萎縮、錐體徑發育不全、胼胝體缺如。

檢查

• 這群疾病沒有特定的血液或尿液生化標記。
• 肌酸激酶（creatine kinase）常見上升。
• 肌肉切片做特殊免疫組織化學染色，可能呈現醣基化 α-肌聚醣缺乏、β-肌聚醣正常。
• 需分子檢測才能確認特定類型。

混合型醣基化缺陷 Combined Glycosylation Defects

病因 Etiology

合併 N-、O- 與其他醣基化的缺陷之所以重要，是因為它們看來影響醣基化機制的運輸。常見機轉：

• SLCx-CDG：參與活化糖-核苷酸運輸的通道缺陷。
• COGx-CDG：影響一般囊泡運輸。
• 糖活化過程受損：也就是把核苷酸接到單醣上，使其能用於醣基化的步驟。
• TMEMx-CDG：高基氏體結構異常，而醣基化要進行就需要結構完整。

臨床特徵 Clinical Features

• 新生兒最常見的首發症狀：新生兒小頭、新生兒癲癇發作、斜視、低張力、畸形特徵（尤其皮膚鬆弛症）、餵食困難合併生長遲緩，以及肝臟侵犯。
• 新生兒膽汁滯留性肝衰竭可以是首發或主要症狀。
• 這一群疾病數量非常大，表現異質：不僅有多系統疾病，也有單一系統疾病，例如 SEC23B-CDG 造成的先天性紅血球生成不良貧血 II 型（congenital dyserythropoietic anemia type II）。

GPI 錨定醣基化缺陷 Glycosylphosphatidylinositol Anchor Glycosylation Defects

病因 Etiology

• GPI 錨的生合成與接到蛋白質的過程在內質網與高基氏體進行，共 11 個步驟，涉及至少 27 個基因。
• 目前已有十多個這類基因的遺傳性功能喪失突變與人類疾病有關。
• GPI 錨在轉譯後修飾時接上，使蛋白質附著在細胞膜外葉、面向細胞外環境，因此能參與訊息傳遞與免疫反應等過程。

臨床特徵 Clinical Features

• 通常表現型嚴重，於嬰兒期以癲癇、智能障礙與多重先天異常表現。
• 先天異常包括心臟、骨骼（尤其指趾骨異常）、內分泌、眼部與顏面（畸形特徵）。
• 依特定診斷不同，鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）值可能異常。
• 沒有標準的血液或尿液生物標記，但流式細胞標記有望成為多數這類疾病的有效生物標記。

脂質醣基化缺陷 Lipid Glycosylation Defects

目前已描述三種疾病：SIAT9-CDG、ST3GAL-CDG 與 B4GALNT1-CDG。

• SIAT9-CDG（Amish 嬰兒癲癇，Amish infantile epilepsy）：
  • 最早被辨識；缺陷在 lactosylceramide α-2,3 sialyltransferase（GM3 synthase）。
  • 此酵素催化由 lactosylceramide 合成多數複雜神經節苷脂（gangliosides）的第一步。
  • 缺陷造成 lactosylceramide 堆積，神經節苷脂減少。
  • 表現：嬰兒期發作的癲癇合併發育停滯、失明、餵食不良、嘔吐、生長遲滯、較晚出現「salt and pepper」斑點；存活情況不一。
• ST3GAL-CDG：West 症候群的病因之一。
• B4GALNT1-CDG（痙攣性截癱 26 型，spastic paraplegia-26）：同樣是神經節苷脂生合成缺陷，但症狀（步態異常、中樞與周邊神經侵犯）通常在新生兒期之後、人生前二十年內才出現。

CDG 的診斷 Diagnosis of Congenital Disorders of Glycosylation

小嬰兒出現 Table 31.1 所列的臨床特徵組合時，應考慮 CDG。

血清運鐵蛋白同功型分析 Serum Transferrin Isoform Analysis

• 最容易取得的 CDG 篩檢方法，但只能偵測 N-醣基化與部分混合型缺陷。
• 大約 2000 年以前用等電聚焦：N-連結聚醣合成失敗會改變血清運鐵蛋白的電荷，因而改變它在電場中的移動。
• 近年質譜法能依質量與電荷辨識個別寡醣與完整聚醣，已取代等電聚焦成為標準篩檢方法。

其他生化篩檢

分子診斷與遺傳諮詢

• 次世代基因體定序與外顯子分析問世後，多數 CDG 是靠分子方法診斷。
• 若找到的是新變異，可確認其功能後果：PMM2-CDG 與 MPI-CDG 可在周邊血白血球或培養纖維母細胞做酵素分析；其他類型則屬研究性質。
• 分子缺陷已知的所有 CDG 類型，都可以做產前診斷。

遺傳模式

絕大多數 CDG 是體染色體隱性。例外如下：

• 可為體染色體顯性：POGLUT1-CDG 與 POFUT1-CDG（Dowling-Degos 病）、EXT1&2-CDG（遺傳性多發性外生骨疣症候群）、GANAB-CDG（多囊腎病 3）、SEC63-CDG 與 PRKCSH-CDG（多囊肝病）、GNE-CDG（sialuria 型）、DHDDS-CDG（視網膜色素變性 59）、NUS1-CDG、COG4-CDG（Saul-Wilson 症候群）、COPA-CDG（自體免疫間質性疾病）、ARCN1-CDG（肢根性矮小合併小頭、小下頷與發育遲緩）、SEC23B-CDG（Cowden 症候群）、HS6ST1-CDG。
• X 染色體連鎖：PIGA-CDG、HS6ST2-CDG、OGT-CDG、SSR4-CDG、SLC35A2-CDG、SLC9A7-CDG、TRAPPC2-CDG、ATP6APT1-CDG、ATP6AP2-CDG、VMA21-CDG、ALG13-CDG、MAGT1-CDG。
• 體細胞性（somatic）：C1GALT1C1-CDG。

CDG 的處置 Management of Congenital Disorders of Glycosylation

只有少數 CDG 有特定治療。

器官移植

• 肝臟：MPI-CDG、CCDC115-CDG、ATP6AP1-CDG。
• 心臟：DOLK-CDG。
• 幹細胞：PGM3-CDG。

支持性照護

• 其他類型的治療與處置主要是支持性與緩和性。
• 嬰兒期出現多系統侵犯跡象及其併發症，要立即處理。
• 出生頭幾年的死亡率相當高，原因是嚴重感染或重要器官衰竭。
• 新鮮冷凍血漿（fresh frozen plasma）和／或蛋白 C 濃縮物已用於多種 CDG 預防出血，也能改善微血管滲漏與水腫，尤其是在感染期間。

未來方向

• PMM2-CDG 研發中的標靶治療：乙醯唑胺（acetazolamide）、醛糖還原酶抑制劑（aldose reductase inhibitors）、伴護蛋白療法（chaperone therapy）、微脂體 mannose-1-phosphate。
• 數種 CDG 的基因治療正在臨床前階段。

過氧化體疾病 Peroxisomal Disorders

過氧化體疾病的流行病學 Epidemiology of Peroxisomal Disorders

過氧化體的基本生物學

• 小型、演化上保守、單層膜包覆的胞器，內部沒有構造，也沒有 DNA；特徵是電子緻密核心與均質基質。
• 除了成熟紅血球之外，所有細胞與組織都有，肝與腎濃度最高。
• 主要由既有過氧化體生長分裂而來，也可從內質網特化區室產生的過氧化體囊泡重新形成（de novo）。
• 半衰期 1.5 至 2 天，之後被自噬（autophagy）隨機破壞。
• 所有過氧化體蛋白質都由核基因編碼，在細胞質合成，轉譯後才輸入過氧化體。
• 蛋白質輸入由特定標的序列介導：過氧化體標的序列（peroxisomal targeting sequences, PTS1 與 PTS2）。
• 過氧化體經「繫留蛋白（tethering proteins）」與粒線體、內質網、溶酶體、脂滴大量互動。兩個胞器接觸受干擾造成的缺陷，描述日益增多，例如 acyl-CoA binding protein 5（ACBD5）缺乏。

功能

• 過氧化氫處理：酵素用氧氧化多種受質，形成過氧化物，再由胞器內的過氧化氫酶（catalase）分解成水。把過氧化物代謝侷限在胞器內，能保護細胞免於過氧化傷害。
• 能量相關：可處理過多的還原當量，也可能參與產熱，由細胞呼吸產生熱能。
• 非代謝角色：參與細胞壓力反應、對抗病原體與病毒、作為訊息傳遞平台，以及健康老化。

酵素與代謝路徑

過氧化體內已發現超過 70 種酵素，兼具合成與分解功能。

• 主要合成功能：縮醛磷脂（plasmalogen）合成、膽酸與二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，原文拼作 docosahexanoic）形成。
  • 縮醛磷脂占細胞膜磷脂質的 5% 至 20%，占髓鞘磷脂質的 80% 至 90%。
  • 它參與血小板活化，也可能保護細胞對抗氧化壓力。
• 分解功能：
  1. β-氧化：極長鏈脂肪酸（very-long-chain fatty acids, VLCFAs，≥C23）、脂肪酸（降至 C8 到 C6）、長鏈二羧酸、植烷降酸（pristanic acid）、前列腺素、多元不飽和脂肪酸。
  2. α-氧化：膽酸中間產物、哌可酸（pipecolic acid）與戊二酸（glutaric acid，皆為離胺酸代謝中間產物）、植烷酸（phytanic acid）。
  3. d-胺基酸與 l-胺基酸的去胺作用。
  4. 乙醇酸（glycolate）代謝為乙醛酸（glyoxylate）。
  5. 多胺分解（spermine、spermidine）。
  6. 乙醇清除。

疾病分類

• 已確認至少 16 種由過氧化體酵素缺乏造成的疾病。
• 這是一群臨床與生化都異質的遺傳疾病，起因於一種或多種過氧化體酵素缺如或功能異常。
• 多於一種酵素受影響：統稱過氧化體生成障礙（peroxisomal biogenesis disorders, PBDs）。
• 僅一種酵素受影響：涵蓋其餘已知疾病。
• 除一種之外，皆為體染色體隱性遺傳。

過氧化體疾病的臨床表現 Clinical Presentation of Peroxisomal Disorders

• 病理生理看來涉及兩方面：過氧化體代謝的必要產物缺乏，或未代謝的受質過量。
• 生化缺陷相似的疾病，臨床可能差異很大；臨床相似的疾病，生化也可能不同。
• 新生兒期可見的共通特徵整理於 Table 31.2。

• 顱顏：畸形特徵。
• 神經：嚴重低張力，可能合併四肢張力過高；癲癇發作、視覺困難、聽力損失、神經元移行異常。
• 肝臟消化道：肝腫大、膽汁滯留、高膽紅素血症延長、維生素 K 吸收不良造成的凝血病變、餵食困難。
• 骨骼：肢根性（rhizomelic）肢體短縮、骨骺點狀鈣化。
• 腎臟：腎囊腫。

過氧化體生成障礙 Disorders of Peroxisomal Biogenesis

機轉與流行病學

• 多種過氧化體酵素同時受影響，可能源自胞器生成受擾。過氧化體組裝包括基質蛋白輸入、新胞器合成，以及既有胞器融合。
• 這個過程需要 16 種 PEX 蛋白（peroxins）協調運作，由對應基因編碼。分為三群：
  1. 過氧化體膜組裝必需：PEX3、PEX16、PEX19。
  2. 基質蛋白輸入所需：10 種不同的 peroxin。
  3. 參與過氧化體分裂：PEX11 的不同形式（α、β、γ）。
• 多數病人的致病 PEX 基因已知。超過 60% 的 PBD 病人是 PEX1 突變；第二常見為 PEX6。
• PBD 整體發生率估計約每 50,000 名新生兒 1 例。

Zellweger 光譜疾病 Zellweger Spectrum Disorders

• Zellweger 症候群是新生兒過氧化體疾病的原型：新合成的過氧化體蛋白質無法輸入過氧化體，留在細胞質中被快速分解。肝細胞內過氧化體缺如，或僅存「幽靈（ghosts）」。
• 新生兒腎上腺腦白質失養症（neonatal adrenoleukodystrophy）與嬰兒型 Refsum 病（infantile Refsum disease）也是過氧化體生成障礙，同樣可證實多於一種酵素的功能受損，但肝內可能看到少量殘存過氧化體。
• 這些疾病代表臨床嚴重度的連續光譜，現在偏好稱為 Zellweger 光譜疾病（Zellweger spectrum disorders, ZSDs）。
• 光譜共通特徵：肝病、程度不一的神經功能異常、發育遲緩、視網膜病變、感覺神經性聽力損失、腎上腺皮質功能異常。

其他生成相關疾病

• 肢根型點狀軟骨發育不良（rhizomelic chondrodysplasia punctata, RCDP）1 型與 5 型：部分過氧化體酵素缺陷，分別由 PEX7 基因與 PEX5L 同功型突變造成；PEX7 介導的蛋白質輸入需要 PEX5L。
  • 植烷酸 α-氧化受損與縮醛磷脂合成受損，導致植烷酸堆積與縮醛磷脂缺乏。
  • 肝內過氧化體可見且數目正常，但分布與結構異常。
• 過氧化體分裂缺陷（peroxisomal fission defects）：較新的類別，詳見下一小節。
• Heimler 症候群：罕見隱性疾病，通常在幼童期表現為感覺神經性聽力損失、牙釉質生成不全、指甲異常與視網膜色素變化；後來確認為 PEX1 與 PEX6 突變造成的輕型 PBD。
• 次世代定序問世後，愈來愈多較廣且常不典型的表現型被辨識出來，常在兒童後期才出現非典型症狀，存活也較長。

Zellweger 症候群 Zellweger Syndrome

• 出生時多已明顯：
  • 畸形面容：大囟門、高前額、扁平枕部、內眥贅皮、眼距過寬、眼瞼裂上斜、眶上脊發育不全、耳朵異常。
  • 嚴重無力與低張力、肝腫大、多囊腎、先天性心臟病。
• 很快出現：癲癇發作、餵食困難、出生後生長不良。
• 眼科：可能查到白內障、角膜混濁、青光眼、視神經萎縮、視網膜色素變性、Brushfield 斑點。
• 電生理：體感誘發反應與視網膜電圖異常；聽力評估常見腦幹聽性誘發反應異常，符合感覺神經性聽力損失。
• 影像：骨骼 X 光有骨骺點狀鈣化。腦部影像可見腦萎縮、生發層溶解性囊腫（germinolytic cysts）、胼胝體發育異常、髓鞘形成障礙、腦白質失養，和／或神經元移行異常（典型為外側裂周圍多小腦回）。
• 較晚出現：進行性肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，以及嚴重精神運動遲滯。
• 檢驗：常見肝功能異常、高膽紅素血症、低凝血酶原血症、凝血病變和／或腎上腺功能不全。
• 預後：通常在第一年內死亡，平均壽命 12.5 週。

新生兒腎上腺腦白質失養症 Neonatal Adrenoleukodystrophy

• 臨床類似 Zellweger 症候群，但較輕。差異在畸形較少，且沒有點狀軟骨發育不良與腎囊腫。
• 可有明顯的白質訊號異常，合併早發進行性白質腦病，可伴或不伴外側裂周圍多小腦回。
• 腎上腺常有退化性變化。
• 精神運動發育緩慢，之後神經退化，通常在第一年結束前開始。
• 病程比 Zellweger 症候群慢，存活通常較長，平均約到 15 個月大，或到青少年期。

嬰兒型 Refsum 病 Infantile Refsum Disease

• 畸形特徵也相對輕微（內眥贅皮、中臉發育不全合併低位耳），低張力輕微。
• 早期神經發育正常，可能到 6 個月大，之後開始緩慢惡化。
• 之後出現感覺神經性聽力損失（100%）、嗅覺喪失、視網膜色素變性、肝腫大合併肝功能受損、嚴重認知障礙。
• 病人能學會走路，但步態可能運動失調、寬基底。
• 也可見腹瀉與生長遲滯，並有腎上腺發育不全。
• 沒有點狀軟骨發育不良與腎囊腫。
• 神經影像由正常到進行性腦白質失養都有。
• 壽命 3 至 11 歲，或可到成年。

肢根型點狀軟骨發育不良 Rhizomelic Chondrodysplasia Punctata

• 醚磷脂（ether phospholipids）生合成缺陷的病人以 RCDP 表現。
• 有五個基因不同、但臨床上無法區分的組別：2、3、4 型是單一酵素缺陷；1、5 型是過氧化體生成缺陷。
• RCDP 1 型占所有報告個案超過 90%，發生率為每 10,000 活產 1 例。
• 出生時：顏面畸形、小頭、白內障、聽力損失、肢根性四肢短縮合併明顯點狀鈣化、椎體冠狀裂（coronal clefting）。
• 點狀軟骨發育不良比 Zellweger 症候群更廣泛，可能侵犯骨骼外組織。
• 神經影像：可見髓鞘形成延遲、白質訊號異常、全腦萎縮或進行性小腦萎縮。
• 從出生起就有嚴重精神運動遲滯與嚴重生長遲滯。
• 也可有關節攣縮；25% 出現魚鱗癬。
• 壽命通常不到 1 年。

過氧化體分裂缺陷 Peroxisomal Fission Defects

• 這類疾病是由參與膜動態及過氧化體增殖分裂的蛋白質缺陷造成，而不是代謝功能喪失。
• 過氧化體生長分裂需要塑膜與分裂蛋白協調：PEX11β、FIS1（mitochondrial fission protein 1）、MFF（mitochondrial fission factor）、DRP1（dynamin-like protein 1，由 DNML1 基因編碼）。除 PEX11β 之外，這些蛋白質也是粒線體分裂的關鍵因子。

首例

• 一名嚴重受影響的女嬰，有粒線體腦病變，1 個月大死亡。
• 表現：小頭、輕微畸形特徵、軀幹低張力、深部肌腱反射消失、視神經萎縮、生長遲滯、腦部發育異常、嚴重發育遲緩。
• 檢驗：周邊與中樞乳酸及丙胺酸上升，VLCFA 輕度上升；纖維母細胞內過氧化體與粒線體外觀異常，但纖維母細胞與骨骼肌檢體的氧化磷酸化數值正常。
• 評估後發現過氧化體與粒線體分裂缺陷，帶有 dynamin-like protein 1 基因（DLP1）的異合子、顯性負向（dominant-negative）突變。

後續個案

• DLP1 突變：表現型不一，從嚴重新生兒表現到較晚、較輕的表現。
• MFF 缺乏：已有多名病人，表現為 Leigh 樣腦病變，合併全面性發育遲緩和／或發育退化、後天性小頭、早發癲癇發作、視神經萎縮與周邊神經病變，通常在第一年內出現。病人可能沒有明顯的過氧化體或生化異常。

單一過氧化體酵素缺陷 Single Peroxisomal Enzyme Defects

• 疑似 ZSD 且 VLCFA 上升的病人中，約 10% 至 15% 是單一酵素缺陷。
• 目前已定義三種兒童期過氧化體脂肪酸 β-氧化疾病：D-雙功能蛋白缺乏（D-bifunctional protein deficiency, DBPD）、醯基輔酶 A 氧化酶缺乏（acyl-CoA oxidase deficiency）、2-甲基醯基輔酶 A 消旋酶缺乏（2-methylacyl-CoA racemase deficiency）。
• 臨床表現類似生成障礙。
• 先前曾描述單一個案為第四種疾病（peroxisomal thiolase deficiency），重新調查後確認是 DBPD。

D-雙功能蛋白缺乏 D-Bifunctional Protein Deficiency

• 罕見單一酵素缺陷，表現型類似 Zellweger 症候群。
• HSD17B4 基因突變，此基因編碼 17β-estradiol dehydrogenase，參與 VLCFA 與支鏈脂肪酸（包括植烷降酸與膽酸中間產物）的 β-氧化。
• 造成 VLCFA、植烷降酸、dihydroxycholestanoic acid 與 trihydroxycholestanoic acid 堆積。
• 依受累的功能次單元分三型：
  • 第 1 型：2-enoyl-CoA hydratase 與 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase 兩個次單元都缺乏；表現型最嚴重，症狀早發，早期死亡（<2 歲）。
  • 第 II 型：單獨 hydratase 缺乏；第 III 型：單獨 dehydrogenase 缺乏。通常表現型較輕，存活較長（>10 年）。
• 整體而言神經侵犯嚴重：極度低張力、無法控制的癲癇發作，無法達成任何重要發育里程碑。
• 通常足月出生，沒有子宮內生長受限。
• 多數孩子有類似 Zellweger 症候群的畸形特徵。
• 多數個案神經元移行受擾，大腦與小腦有多小腦回及異位神經元；也可見腦室周圍白質訊號異常與胼胝體變薄。
• 一般在 1 歲前死亡，但也可能存活到至少 3 歲。

醯基輔酶 A 氧化酶缺乏 Acyl-Coenzyme A Oxidase Deficiency

• 又稱假性新生兒腎上腺腦白質失養症（pseudoneonatal adrenoleukodystrophy），是罕見的神經發炎性、神經退化性疾病。
• ACOX1 突變；此酵素只參與直鏈脂肪酸 β-氧化，因此只有 VLCFA 堆積。
• 表現：全身低張力、早發癲癇發作、耳聾、生長遲滯、肝腫大、無反射、發育里程碑遲緩，可有或沒有顏面畸形；另有視網膜病變（視網膜電圖消失）、眼球震顫與視神經萎縮。
• 常先有早期發育技能，腦部 MRI 正常，之後典型在 24 至 48 個月大之間退化。
• 最終腦部 MRI 呈現瀰漫進行性腦白質失養與白質去髓鞘。

2-甲基醯基輔酶 A 消旋酶缺乏 2-Methylacyl-Coenzyme A Racemase Deficiency

• 罕見疾病，AMACR 基因突變。
• 此酵素把帶 R 構型甲基的脂肪酸異構化為相應的 S 構型，是進入過氧化體 β-氧化前的必要反應。
• 結果是膽酸合成與植烷降酸代謝受損，堆積植烷降酸、(25 R)-trihydroxycholestanoic acid 與 (25 R)-dihydroxycholestanoic acid。
• 多數病人是成人發作的運動失調與感覺神經病變；但也有嬰兒期表現的報告，包括膽汁滯留性肝病、凝血病變與脂溶性維生素缺乏。

X 染色體連鎖腎上腺腦白質失養症 X-Linked Adrenoleukodystrophy

• X-ALD 是最常見的過氧化體疾病，發生率估計約每 15,000 人 1 例。
• 起因是過氧化體跨膜蛋白 ABCD1 功能改變；此蛋白主要催化直鏈 VLCFA 輸入過氧化體。
• ABCD1 缺陷使 VLCFA 無法穿過過氧化體膜，VLCFA 堆積於血漿與組織，好發於中樞神經系統、腎上腺皮質與睪丸 Leydig 細胞。
• X-ALD 通常不在新生兒期表現；但 contiguous ABCD1 DXS1357E deletion syndrome（ABCD1 與其上游基因 DXS1357E 的連續基因缺失）可能在新生兒期表現。
• 已報告 4 名男性病人：極度新生兒低張力、嚴重生長與發育遲滯、膽汁滯留性肝病、VLCFA 堆積，第一年內死亡。
• 愈來愈多州採用 X-ALD 新生兒篩檢（newborn screening, NBS），此診斷將更常在新生兒期做出。
• 腎上腺功能不全是常見特徵，最小見於 4.5 個月大嬰兒；生化證據最小見於 5 週大。因此建議及早篩檢腎上腺功能不全。

過氧化體疾病的診斷 Diagnosis of Peroxisomal Disorders

何時懷疑

診斷的關鍵是高度警覺。下列新生兒應考慮：

• 畸形面容、骨骼異常、近端肢體短縮
• 神經異常（包括低張力或張力過高）
• 眼部異常、肝臟與腎臟異常
• 視覺、聽覺或體感誘發電位異常

過氧化體疾病與急性代謝紊亂或常規檢驗異常無關。

生化篩檢

需測定 VLCFA、植烷酸、植烷降酸、哌可酸、膽酸中間產物與縮醛磷脂；這些仍是首選篩檢。

• 少數 PEX 基因突變病人的 VLCFA 只輕度上升，甚至沒有上升。
• C26:0-lysophosphatidylcholine（C26:0 lyso PC）：近期引入，用液相層析串聯質譜（LC-MS/MS）測乾血片作為篩檢，但臨床可及性有限，實用性可能受限。
• C26-carnitine：另一個可能的 VLCFA 堆積生物標記，也能用乾血片測定，同樣臨床可及性有限。

確診工具

• 肝臟切片：可作輔助工具，評估過氧化體是否存在及其結構。
• 培養皮膚纖維母細胞：各類型的確診可能需要，用於測 VLCFA 及其 β-氧化；視需要再測縮醛磷脂合成的過氧化體步驟、植烷酸氧化、過氧化氫酶的細胞內定位、酵素分析與免疫細胞化學。
• 次世代定序：PEX 基因套組與全外顯子／全基因體定序，愈來愈常用於診斷與確認。
• DNA 缺失分析：部分個案有其角色，例如 X 染色體 ABCD1 基因缺失的新生兒個案。
• Shimozawa 等人與 Klouwer 等人已發表診斷流程圖。

產前診斷與帶因檢測

• 第一或第二孕期可在絨毛細胞或培養羊水細胞做生化或基因檢測。
• PEX 突變已知時，可做胚胎著床前基因診斷。
• 生化檢測無法辨識帶因者。

新生兒篩檢

• 液相層析合併串聯質譜偵測新生兒乾血片的 VLCFA（C26:0-lysophosphatidylcholine）升高，已驗證可作 X-ALD 的診斷方法。
• X-ALD 篩檢於 2016 年獲准加入建議統一篩檢項目（Recommended Uniform Screening Panel），實施的州持續增加。
• X-ALD 的 NBS 應該也能偵測多數 ZSD，有助早期診斷與介入。

過氧化體疾病的處置 Management of Peroxisomal Disorders

• 新生兒期所有過氧化體疾病的治療都是症狀與支持性。
• 這些是慢性進行性疾病，目前沒有根治療法。
• 重症病人的處置重點：控制癲癇發作、餵食與呼吸支持。

飲食與補充療法

其他支持性照護

• 抗癲癇藥物控制癲癇發作；呼吸困難時視需要給氧。
• 聽力損失用助聽器或人工耳蝸；視覺困難用眼鏡。
• 例行牙科照護與常規預防接種。
• 定期篩檢腎上腺功能不全，依適應症開始替代治療，必要時給壓力劑量。
• 檸檬酸鹽（citrate）治療可能有助預防腎臟草酸結石。
• 監測骨密度與維生素 D 狀態。
• 提供完整的發育服務。
• Braverman 等人已提出並發表治療指引。

移植與基因治療

• 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）：是兒童腦型 X-ALD 的既定療法，但沒有用於 ZSD 的報告。
• 醯基輔酶 A 氧化酶缺乏：曾有一名幼童接受 HSCT。由於其神經病理類似 X-ALD，當時視為可能阻止疾病的介入；雖完全植入，孩子仍神經退化，於兒童期死亡。
• 嬰兒型 Refsum 病：肝細胞移植、原位肝移植與活體肝移植都有描述，生化指標與臨床病程改善。
• 基因治療：未來可能帶來希望。

過氧化體疾病的預後 Outcomes of Peroxisomal Disorders

• 新生兒發病者預後仍差，常在第一年內死亡。
• 較晚表現者預後較好，但仍是進行性疾病。
• 血漿代謝物濃度與疾病嚴重度相關性不佳。
• 受損 PEX 基因、突變類型、對過氧化體組裝與功能的影響，與臨床嚴重度之間大致有良好相關。

Smith-Lemli-Opitz 症候群 Smith-Lemli-Opitz Syndrome

SLOS 的病因 Etiology of Smith-Lemli-Opitz Syndrome

• 廣為人知的體染色體隱性畸形症候群，各族群發生率估計從 1/10,000 到 1/70,000 不等。
• 1993 年發現其病因是膽固醇生合成缺陷：膽固醇低，7DHC 及其異構物 8DHC 升高。
• 病人的 7DHC reductase 活性明顯降低；此酵素負責把 7DHC 轉成膽固醇，由 DHCR7 基因編碼。
• 臨床表現型的成因可能與下列因素單獨或合併有關：膽固醇不足、總固醇不足，以及 7DHC 或其衍生物的毒性。

膽固醇與去氫膽固醇的生物學角色

• 膜結構：膽固醇是髓鞘等細胞膜的主要脂質，也是脂筏（lipid rafts）的重要結構成分；脂筏在細胞內訊息傳遞上很重要。
• SLOS 動物與體外模型：膽固醇、去氫膽固醇前驅物與衍生物的比例改變，會造成：
  • 膜僵硬度改變
  • 生物膜靜電性質改變，可能影響離子依賴性腺苷三磷酸酶與離子通道活性
  • 脂筏穩定度下降，導致肥大細胞去顆粒增加
  • 配體與受體（如 serotonin 1A 受體）的結合減少
• 衍生產物：膽酸、類固醇激素、神經活性類固醇與氧固醇（oxysterols）都由膽固醇合成。去氫膽固醇也能作為相關類固醇、膽酸與氧固醇的前驅物，產物可能是膽固醇衍生物的拮抗劑或致效劑。
• Hedgehog 訊息：膽固醇是 hedgehog 成員的輔因子與共價加成物。Hedgehog 訊息蛋白家族透過與同源盒基因（homeobox genes）的交互作用，對胚胎發育的圖樣形成至關重要。Hedgehog 訊息改變可解釋 SLOS 部分畸形，如全前腦（holoprosencephaly）與軸後多指。
• 氧化：7DHC 對氧化高度敏感，自由基生成增加可能參與部分病徵，如視網膜退化。

SLOS 的臨床特徵 Clinical Features of Smith-Lemli-Opitz Syndrome

典型表現

典型 SLOS 常在出生時或出生前就明顯。

• 生長與頭圍：產前與產後生長遲滯、小頭。
• 顏面：雙顳狹窄、眼瞼下垂、內眥贅皮、鼻孔前傾、寬鼻尖、外側腭脊突出、下頷後縮小頷（retromicrognathia）、低位耳。
• 肢體：第二、三趾併趾（95% 病人有）、拇指小且位置偏近端、馬蹄內翻足、軸後多指。
• 眼：白內障。
• 男性生殖器：通常有尿道下裂、隱睪與陰囊發育不全，也可能是外生殖器模糊或女性外觀。
• 女性生殖器：可能有雙角子宮和／或陰道中隔。
• 其他已報告：幽門狹窄、顎裂、懸雍垂分叉、胰臟異常、便秘、Hirschsprung 病、腎臟異常、腎結石、先天性心臟缺陷、肺分節異常、胸腺發育異常、甲狀腺低下、副甲狀腺低下。
• 神經張力：由低張力進展到張力過高。
• 腦部：神經影像與解剖顯示腦形態發生缺陷，包括全前腦、額葉、小腦與腦幹發育不全、腦回型態不規則、神經元排列不規則。

依年齡的表現

• 嬰兒期常見：餵食困難與嘔吐；躁動與尖銳哭叫也可能造成困擾。
• 嬰兒期其他報告：肺靜脈狹窄、腎上腺功能不全合併高血鉀與低血鈉、低血鈣與高血鈣、壞死性腸炎、類敗血症發作、膽汁滯留，常早期死亡。
• 胎兒期：也有胎兒水腫的報告。
• 罕見首發：急性腎上腺危象。
• 較大兒童：常見過動、自傷行為、睡眠困難與自閉特質。
• 成人：可能出現憂鬱與焦慮。至少有一名輕度受影響的女性懷孕且結果良好。

預後與相關因子

• 歷史上約 20% 在第一年內死亡，也有人存活超過 30 年。
• 臨床嚴重度與下列兩者相關性最好：絕對膽固醇值下降，或 7DHC 加 8DHC 占總固醇的比例。
• 一篇報告指出血漿膽固醇低於 0.35 mmol/L 與早期死亡有關，但膽固醇值與症狀嚴重度的直接相關未能確立。
• 預期壽命看來與器官缺陷的數量及嚴重度，以及肢體、顏面、生殖器異常的種類與數量呈負相關。
• 發育結果差異很大，從嚴重智能障礙到智力正常；智商與基因型無關。
• 生長通常低於未受影響者，已有專用生長曲線。
• 有建議：特發性智能障礙、行為異常或兩者兼有，且合併非家族性第二、三趾併趾與生長遲滯的病人，都做 SLOS 檢測。

SLOS 的診斷 Diagnosis of Smith-Lemli-Opitz Syndrome

生化檢測（第一線）

• 生化缺陷被發現後，有了能辨識最輕與最重個案的診斷檢測，臨床光譜因而大幅擴大。
• 診斷依據是 7DHC 與 8DHC 升高。
• 7DHC 偽陽性：服用精神科藥物（aripiprazole、trazodone、haloperidol）；迴腸切除後膽酸流失導致膽固醇合成增加。
• 膽固醇不是好的診斷指標：血漿膽固醇通常偏低，但多達 10% 的病人正常；許多實驗室測得的「膽固醇」還包含 7DHC 與 8DHC。

分子分析

• 血清 7DHC 難以判讀，或想做產前／著床前基因診斷時，可以且建議做 DHCR7 分子分析。
• 快速全基因體定序正迅速成為重症新生兒的首選檢測。
• 表現型與基因型相關性差；相同基因型的病人嚴重度可差很多。
• 可能存在修飾基因。改變母體-胎盤膽固醇傳遞的母體 APOE 與 ABCA1 基因型，看來會調節疾病嚴重度。

產前診斷

• 基因型未知但想做產前檢測時，可測羊水或絨毛檢體的 7DHC 異常；輕症可能偽陰性。
• 產前超音波：子宮內生長遲滯、頸部透明帶增厚、非免疫性水腫、不尋常面容、囊狀水瘤，或腦、心、腎、肢體、生殖器、顎的重大畸形，都符合 SLOS，但敏感度與特異度低。
• 母血篩檢：未結合型雌三醇（unconjugated estriol）、人類絨毛膜促性腺激素與甲型胎兒蛋白偏低，也符合 SLOS。

SLOS 的處置 Management of Smith-Lemli-Opitz Syndrome

膽固醇補充

• 目標：供給外源膽固醇提高膽固醇值，並經由下調病人內生性膽固醇合成，間接降低 7DHC 與 8DHC。
• 形式：飲食調整（蛋黃；嬰兒用母乳）、結晶膽固醇懸浮液或微膠囊膽固醇粉。
• 劑量：依劑型而定，範圍 20 至 300 mg/kg。
• 證據：膽固醇補充的飲食研究未以隨機方式進行，唯一例外是一項短期研究，結果短期行為沒有差異。
• 病例系列報告的改善（併用或不併用膽酸替代）：生長、發育、行為、神經傳導速度增加，皮膚光敏感、感染易感性與嬰兒期膽汁滯留性肝病減少。
• 副作用：極少。
• 限制：飲食膽固醇不能穿過血腦障壁，SLOS 細胞的細胞內膽固醇運輸也受損，所以療效可能有限。

其他標靶療法（皆未經對照研究驗證）

• 膽酸替代：用於嬰兒期膽汁滯留性肝病。
• 新鮮冷凍血漿：含大量富膽固醇脂蛋白（如低密度脂蛋白 LDL），用於急性重症或嚴重壓力下的病人，也用於胎兒靜脈內與腹腔內輸注。
• 壓力劑量類固醇：有腎上腺功能不全證據時使用。
• Simvastatin（HMG-CoA reductase inhibitor）：曾用於改善膽固醇圖譜，但一名病人因肝功能異常而停藥。

• 抗氧化劑：7DHC 反應性高，會產生具生物活性的氧固醇，因此可能有角色。
• 直接把膽固醇送入中樞神經：低壓導管輸注已提出，但未經測試。
• 研究中：基因治療、神經活性類固醇、抑制醣鞘脂（glycosphingolipids）。

確診後的評估

即使沒有證實有效的標靶治療，適當的支持性照護仍然重要。確診後建議評估下列項目，以確立疾病範圍與個人需求：

• 發育評估、眼科評估、聽力評估
• 心臟評估，包括心電圖與心臟超音波
• 肌肉骨骼評估，特別是有無輔具需求
• 泌尿生殖檢查、腎臟超音波
• 營養評估
• 腦部磁振造影
• 腸胃評估，特別留意幽門狹窄、胃食道逆流，必要時評估 Hirschsprung 病
• 免疫狀態評估
• 醫學遺傳諮詢
• 檢驗：腎上腺功能不全、甲狀腺功能異常、電解質異常、膽汁滯留性肝病

長期照護

• 多數個案需要轉介早期療育，以及物理、職能與語言治療。
• 可能需要的手術：胃造口管（原文作 gastrectomy tube）置放、白內障修復、眼瞼下垂或斜視修復、幽門切開術、併趾或多指修復、明顯張力過高時的肌腱鬆解術、鼓膜造口術。
• 麻醉：已有惡性高熱併發症的報告。
• 藥物：對 7DHC reductase 受質具高親和力的藥物可能使生化異常惡化。使用 haloperidol、trazodone、aripiprazole 等藥物時，要權衡潛在效益與理論上加重疾病的風險。
• 餵食：部分嚴重餵食問題的嬰兒可從低過敏、要素配方獲益。
• 防曬：因有光敏感，應避免長時間日曬，並採取適當防曬措施。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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