新生兒期表現的溶小體儲積症Lysosomal Storage Disorders Presenting in the Neonate

導論 Introduction

溶小體的功能 Lysosomes and Their Function

• 溶小體（lysosome）是單層膜包覆的細胞內胞器，內含稱為水解酶（hydrolases）的酵素。
• 這些酵素把大分子切成簡單的低分子量化合物，使其得以回收再利用。
• 受消化的內生性物質來自胞吞作用（endocytosis）與吞噬作用（phagocytosis）；經自噬作用（autophagy）與細胞內其他物質分隔後，送入溶小體。

儲積受質的生化背景 Glycoconjugate Classes

醣脂質 Glycolipids

• 醣脂質是碳水化合物接在脂質部分上的大分子；鞘脂質（sphingolipids）、globosides、神經節苷脂（gangliosides）、腦苷脂（cerebrosides）與脂質硫酸酯（lipid sulfates）都屬於此類。
• 各類醣脂質主要靠 C-1 位置上不同的極性基團區分。

鞘脂質 Sphingolipids

• 屬於複合膜脂質，由胺基醇鞘胺醇（sphingosine）、一個長鏈脂肪酸，以及以 β-糖苷鍵（β-glycosidic linkage）相接的各種極性頭基，各一分子組成。
• 存在於血液與幾乎全身組織，濃度最高處是中樞神經系統（CNS）白質；多種鞘脂質也是幾乎所有細胞質膜的成分。
• 天然鞘脂質的核心結構是神經醯胺（ceramide），也就是鞘胺醇的長鏈脂肪酸醯胺衍生物。
• 游離神經醯胺是醣鞘脂質（glycosphingolipids）與鞘磷脂（sphingomyelin）合成及分解的中間產物，占皮膚角質層（stratum corneum）正常脂質含量的 16% 至 20%。
• 鞘磷脂是神經醯胺磷酸膽鹼（ceramide phosphocholine），為神經組織膜的主要結構脂質之一。

腦苷脂 Cerebrosides

• 屬於神經醯胺單己糖苷（ceramide monohexosides），帶單一個糖（葡萄糖或半乳糖），並在半乳糖上另有硫酸基。
• 最常見的兩種是半乳糖腦苷脂（galactocerebroside）與葡萄糖腦苷脂（glucocerebroside）。
• 半乳糖腦苷脂在腦中濃度最高；葡萄糖腦苷脂則是較複雜醣鞘脂質合成與分解的中間產物。

神經節苷脂 Gangliosides

• 是最複雜的一類醣脂質，含多個糖單元與一個以上的唾液酸（sialic acid）殘基。
• 為細胞膜的正常成分，在 CNS 神經節細胞濃度高，特別是神經末梢與樹突。
• GM1 是脊椎動物腦中主要的神經節苷脂。

GAGs 與醣蛋白 GAGs and Glycoproteins

• GAGs 又稱黏多醣（mucopolysaccharides），是富含硫酸基長糖鏈的複雜異多醣；這些聚合鏈與特定的核心蛋白（core proteins）結合。
• 醣蛋白是寡糖鏈以共價鍵接在胜肽核心上；醣基化（glycosylation）發生於內質網與高基氏體。
• 多數醣蛋白由細胞分泌，包括運輸蛋白、醣蛋白激素、補體因子、酵素與酵素抑制劑。寡糖的組成與結構極為多樣。

致病機轉 Pathogenesis

• 醣脂質、GAGs、醣蛋白的分解發生在吞噬細胞的溶小體內（與組織球、巨噬細胞相關），可見於任何組織或器官。
• 一系列水解酶切開特定化學鍵，逐步移除糖、硫酸等成分，把複雜醣接合物分解成基本單元。
• LSD 最常見的原因是遺傳缺陷使其中一種水解酶活性明顯下降。
• 對致病機轉的理解仍在演進：除了分解酵素缺乏之外，自噬異常、囊泡運輸異常、細胞訊息傳遞與恆定失調，也被認為參與了多面向的致病過程。
• 不論病因為何，未完全代謝的分子都會累積，尤其是在負責分解該醣接合物的組織；過量的儲積物可能由尿液排出。

流行病學與新生兒表現 Incidence and Neonatal Presentation

• 個別疾病罕見，但 LSD 超過 70 種，合計發生率約 1/5000 活產。
• 其中約 20 種可在新生兒期發病，本章回顧 14 種。
• 新生兒表現包括非免疫性胎兒水腫、呼吸窘迫、癲癇發作、黃斑櫻桃紅斑、臉部畸形特徵、敗血症、多發性骨發育不全及／或肝脾腫大。
• 症狀可能不具特異性，骨骼異常等身體發現在新生兒期也可能還看不出來。
• 確診通常靠酵素分析合併分子檢測。

臨床表現 Clinical Presentations

Table 30.1 彙整各種 LSD 新生兒期表現的臨床特徵。以下依原書順序逐一整理 14 種疾病，每種分「病因」與「臨床特徵」。

酸性鞘磷脂酶缺乏症（Niemann-Pick 病 A、B 型）Acid Sphingomyelinase Deficiency

病因 Etiology

• 酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）又稱 Niemann-Pick 病 A、B 型（NPD-A、NPD-B），由鞘磷脂酶（sphingomyelinase）缺乏引起。
• 過去因病理上同樣有累積的泡沫狀海藍色組織球（foamy sea-blue histiocytes），與 Niemann-Pick C 型（NPC）歸為一類；現已知兩者是基因上不同的疾病。
• 鞘磷脂酶正常時把鞘磷脂分解為神經醯胺與磷酸膽鹼；缺乏時鞘磷脂在溶小體內病理性累積，尤其是神經系統、脾、肝、肺。
• 膽固醇也會儲積，暗示其代謝與鞘磷脂相關。
• 鞘磷脂正常占肝、脾、腦磷脂質的 5% 至 20%，在 ASMD 可高達 70%。
• 重症 ASMD 病人的酵素活性通常低於正常的 5%。

臨床特徵 Clinical Features

• 傳統依嚴重度、臨床表現與發病年齡分類：NPD-A 為嚴重的嬰兒期發病神經內臟疾病，NPD-B 於兒童期較晚才出現。
• 內臟與營養：NPD-A 典型在 3 個月大前出現巨大肝脾腫大；另有便秘、餵食困難、嘔吐，導致生長遲滯，以及呼吸衰竭。病人最後明顯消瘦，腹部突出、四肢細瘦。
• 神經學：6 個月大前已可見神經疾病，包括低張、深部肌腱反射減弱或消失、無力；之後喪失動作技能，出現痙攣、僵直、躁動、視力與聽力喪失。癲癇少見。
• 眼部：約半數有黃斑櫻桃紅斑，視網膜電圖（electroretinogram）異常。
• 感染與皮膚：呼吸道感染常見；皮膚可呈赭色或褐黃色，也曾見黃色瘤（xanthomas）。
• 影像：長骨髓腔增寬、皮質變薄、骨質疏鬆。
• 病理：腦與脊髓神經元廣泛累積鞘磷脂，造成細胞質腫脹，並伴小腦萎縮。骨髓與組織切片可見泡沫細胞或海藍色組織球，即單核球–巨噬細胞系統的含脂細胞；周邊血可見空泡化淋巴球或單核球。
• 檢驗：組織膽固醇可達正常的 3 至 10 倍；可有小球性貧血與血小板低下。
• 預後：神經快速退化，於 2 至 3 歲前死亡。

Niemann-Pick 病 C 型 Niemann-Pick Disease Type C

病因 Etiology

• NPC 是外源性低密度脂蛋白（LDL）來源膽固醇的細胞內運輸缺陷，導致膽固醇酯化受損，未酯化膽固醇被困在溶小體內。
• 發生率約 1/100,000 出生。
• 缺陷位於 NPC1 或 NPC2 蛋白：NPC2 結合由酸性脂解酶釋出的膽固醇並送交 NPC1，NPC1 再協助膽固醇離開晚期內體／溶小體，前往內質網。
• 鞘磷脂為次發性儲積：多數組織的鞘磷脂酶活性正常或升高，但多數病人的纖維母細胞中呈部分缺乏。
• 組織鞘磷脂儲積量遠低於 ASMD；肝脾同時有未酯化膽固醇、磷脂質與醣脂質儲積。腦中只有醣脂質上升。

臨床特徵 Clinical Features

• 發病年齡、臨床特徵與自然病程高度不一，可從出生到成年才發病。
• 產前超音波：胎兒腹水或水腫、肝脾腫大、子宮內生長遲滯、羊水過少或過多。
• 新生兒期：50% 有結合型高膽紅素血症，通常自行消退。可發生肝衰竭（有時被誤診為胎兒肝炎）與呼吸衰竭；存活者於兒童期才出現神經症狀。
• 重症嬰兒型：肝脾腫大常見、常於出生時即存在，合併低張與動作發展遲緩。1 至 1.5 歲時通常有進一步神經退化，伴垂直核上性眼肌麻痺（vertical supranuclear ophthalmoplegia）、進行性共濟失調、肌張力不全、痙攣、流口水、吞嚥困難與構音困難。癲癇少見。
• 病理：多種組織可見泡沫細胞與海藍色組織球；神經元累積醣脂質，並有細胞質氣球樣變、包涵體、巨神經突（meganeurites）與軸突球（axonal spheroids）。
• 預後：平均存活 5 年或更短。
• NPC2 突變：肺部侵犯明顯，膽固醇累積於肺泡巨噬細胞使表面張力素組成異常，造成呼吸衰竭而早期死亡。

Gaucher 病第二型（急性神經病變型）Gaucher Disease Type 2 (Acute Neuronopathic)

病因 Etiology

• Gaucher 病由溶小體葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase）缺乏引起，葡萄糖腦苷脂儲積於單核吞噬細胞。此酶把葡萄糖從腦苷脂上切下，生成神經醯胺與葡萄糖。
• 相同 GBA 突變的個體臨床表現差異可以很大，但某些突變與 CNS 症狀有一定相關。
• 少數第二型病人缺乏的是 saposin C，這是葡萄糖腦苷脂酶所需的輔助水解因子（cohydrolase）。

臨床特徵 Clinical Features

• 第二型發病年齡約 3 個月。
• 早期肝脾腫大（以脾腫大為主），之後神經退化，包括延髓徵象（bulbar signs）、頸部過度伸展、痙攣、水平凝視麻痺。
• 胎兒水腫、先天性魚鱗癬（congenital ichthyosis）、膠膜樣皮膚（collodion skin）都是已充分描述的表現。
• Sidransky 等回顧 18 例新生兒期表現的 Gaucher 病：8 例合併皮膚表現，6 例有水腫。
• 這些關聯的原因不明，但酵素缺乏似乎是直接原因。神經醯胺已證實是表皮角質層細胞內雙層結構的主要成分，對皮膚恆定很重要。
• 因此，胎兒水腫合併先天性魚鱗癬的嬰兒，鑑別診斷要考慮 Gaucher 病。
• 預後：產前或出生時即表現者，常於 2 至 3 個月內死亡；其他嬰兒的脾腫大、惡病質與慢性肺病持續進展，於 2 年內死亡。

Krabbe 病（球樣細胞腦白質失養症）Krabbe Disease (Globoid Cell Leukodystrophy)

病因 Etiology

• 別名來自腦白質中大量含未消化半乳糖腦苷脂的多核巨噬細胞。
• 由溶小體半乳糖腦苷脂 β-半乳糖苷酶（galactocerebroside β-galactosidase）缺乏引起。此酶把半乳糖腦苷脂分解為神經醯胺與半乳糖；缺乏時半乳糖腦苷脂儲積，而此物質幾乎只存在於髓鞘。
• 此酶的另一受質、毒性代謝物神經鞘胺醇半乳糖苷（psychosine）累積，造成寡樹突膠細胞早期破壞；半乳糖神經醯胺（galactosylceramide）分解受損在致病上也很重要。
• Saposin A 是協助此酶的活化蛋白；saposin A 缺乏會呈現類 Krabbe 表現型。

臨床特徵 Clinical Features

• 發病年齡從出生後數週到成年；嬰兒型典型在 3 至 6 個月，但也有出生後數週內即出現神經症狀者。
• 症狀侷限於神經系統，沒有內臟侵犯。

1. 第 I 期原本看似正常的嬰兒開始過度躁動、嘔吐、陣發性發燒、感覺過敏、光或聲刺激誘發強直性痙攣、僵硬與癲癇。有周邊神經病變，但反射反而增強。
2. 第 II 期CNS 惡化，張力過高進展為低張與鬆弛，深部肌腱反射最後消失。
3. 第 III 期去大腦狀態、聾、盲，伴高熱、唾液過多與頻繁癲癇。

• 檢驗：除腦脊髓液（CSF）蛋白上升外，常規檢驗無特別發現。
• CNS 病理：可見腦萎縮與脫髓鞘；白質所有脂質（尤其醣脂質）嚴重耗竭，神經與腦切片可見球樣細胞。
• 周邊神經：常見節段性脫髓鞘、軸突退化、纖維化與巨噬細胞浸潤；節段性脫髓鞘表現為運動神經傳導下降。
• 預後：死於高熱、呼吸併發症或吸入，死亡年齡中位數為 13 個月。

GM1 神經節苷脂儲積症 GM1 Gangliosidosis

病因 Etiology

• 嬰兒型 GM1 gangliosidosis 由溶小體 β-半乳糖苷酶（β-galactosidase）缺乏引起。此酶切除寡醣、硫酸角質素（keratan sulfate）與 GM1 神經節苷脂末端以 β 鍵連接的半乳糖。
• 缺乏時 GM1 神經節苷脂與寡醣儲積；臨床嚴重度與殘餘酵素活性、受質儲積程度相關。
• 第 IVB 型黏多醣症（MPS type IVB）缺乏的是同一酵素，但主要影響硫酸角質素的分解。

臨床特徵 Clinical Features

• 發病年齡從產前到成人。
• 出生時（嬰兒型／第一型）：可見皮膚粗厚、額頭與頸部多毛，以及粗糙面容：臉部浮腫、額部突出、鼻樑塌陷、上頜增生、耳大而低位、巨舌、牙齦肥厚。這些畸形特徵在新生兒不一定明顯。
• 眼部：50% 有視網膜櫻桃紅斑，也常見角膜混濁。
• 出生後不久或 3 至 6 個月：出現生長遲滯、肝脾腫大與神經侵犯（發展遲緩、反射亢進、低張、癲癇）。
• 心臟：出生後頭幾個月可能發生心肌病變。
• 腦部影像：瀰漫性腦萎縮、腦室系統擴大、白質髓鞘流失。
• 神經進展：全身痙攣、視力受損、驚嚇反應過度敏感、精神動作退化。
• 骨骼（6 個月大前）：脊柱後側彎、關節僵硬合併全身攣縮；胸腰段椎體鳥嘴狀變形，長骨骨幹增寬且遠近端變細，掌骨骨幹增寬且外側四根掌骨近端收窄。
• 病理：神經元充滿膜性細胞質小體（membranous cytoplasmic bodies）與各種包涵體，骨髓有泡沫細胞。
• 預後：通常於 2 歲前死亡。

第一型黏多醣症 Mucopolysaccharidosis Type I

病因 Etiology

• MPS type I 又稱 Hurler 症候群，由 α-L-iduronidase 缺乏引起，硫酸皮膚素（dermatan sulfate）與硫酸肝素（heparan sulfate）累積於腦、眼、心、肝、脾、骨等器官。
• 酵素由 IDUA 基因編碼：嚴重破壞蛋白質的致病變異造成重症，較輕微的變異造成減弱型表現。
• 發生率 1/100,000 出生。

臨床特徵 Clinical Features

• 出生時外觀正常。本病於 2016 年加入 RUSP，現在多於出生後不久、仍無症狀時就診斷。
• 因此新生兒科醫師必須準備好適當諮詢家屬，並與代謝專科醫師合作照護。
• 與其他 LSD 一樣，嚴重度呈光譜分布。
• 重症：出生後 6 至 12 個月出現發展遲緩；呼吸道感染常見；駝背畸形（gibbus deformity，背中段後凸）可能是重症的早期徵象。
• 隨時間出現的儲積徵象：粗糙面容、肝脾腫大、上呼吸道阻塞、身材矮小，以及稱為多發性骨發育不全的特定骨骼變化。
• 預後：最後神經退化而早逝，但治療可延長壽命。最輕型的認知與壽命可正常，但身體表現仍可造成明顯併發症。

第七型黏多醣症（Sly 病）Mucopolysaccharidosis Type VII (Sly Disease)

病因 Etiology

• 黏多醣症（MPSs）是催化 GAGs 逐步分解的酵素缺乏所造成的一群 LSD。各 MPS 的臨床嚴重度差異大，骨骼與神經侵犯程度不一，即使同一酵素缺乏也是如此。
• 多數 MPS 於兒童期才表現；第七型因新生兒與嬰兒期表現已廣為人知，故納入本章。
• Sly 病由 β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）缺乏引起，硫酸皮膚素、硫酸肝素、硫酸軟骨素（chondroitin sulfate）等 GAGs 累積於溶小體，造成細胞、組織與器官功能異常。

臨床特徵 Clinical Features

• 嚴重度光譜很寬。
• 獨特的鑑別症狀：新生兒型病人中，最多 41% 有非免疫性胎兒水腫。
• 嬰兒期發病者的其他表現可包括粗糙面容、肝脾腫大、中度多發性骨發育不全、疝氣、心臟瓣膜疾病與心肌病變、肺功能不全、認知障礙；角膜混濁則不一定出現。
• 第一年常反覆肺炎；之後身材矮小變得明顯。
• 死因包括心肺衰竭與腎衰竭。另有發病較晚的輕型。

Wolman 病 Wolman Disease

病因 Etiology

• 由溶小體酸性脂解酶（lysosomal acid lipase）缺乏引起。此酶參與細胞膽固醇恆定，負責水解膽固醇酯與三酸甘油酯。
• 缺乏時游離膽固醇無法由溶小體釋出，導致內生性 LDL 與膽固醇合成上調，溶小體內脂質進一步沉積。
• 未水解的膽固醇酯與三酸甘油酯累積於多數組織，包括肝、脾、淋巴結、心、血管與腦。
• 小腸細胞（尤其黏膜）脂質累積極端嚴重。腸肌神經叢神經元也有大量脂質累積並見神經細胞死亡，可能是腸胃道症狀突出的原因。

臨床特徵 Clinical Features

• 出生後數週內表現，呈營養不良與吸收不良：嘔吐、腹瀉、脂肪瀉、生長停滯、腹脹、肝脾腫大。
• X 光可見腎上腺鈣化（adrenal calcifications），並發生腎上腺功能不全。
• 腎上腺鈣化＋肝脾腫大＋腸胃道症狀，強烈提示 Wolman 病。
• 之後出現智能退化。
• 檢驗：泡沫細胞浸潤骨髓造成貧血，並有腎上腺功能不全的證據；血清膽固醇正常。
• 預後：通常於 1 歲前死亡。

Farber 脂肪肉芽腫症 Farber Lipogranulomatosis

病因 Etiology

• 由溶小體酸性神經醯胺酶（acid ceramidase）缺乏引起。此酶把神經醯胺分解為長鏈鹼基鞘胺醇與一個脂肪酸。
• 神經醯胺與其他醣脂質（尤其神經節苷脂）儲積於多個器官與體液而致病。
• 重症者皮下結節、肝、腎、腦的神經醯胺含量可能很高；輕症可能正常。
• 各型組織切片都有肉芽腫浸潤、泡沫細胞，以及溶小體內逗號形、曲線管狀結構，稱為 Farber 小體（Farber bodies）。

臨床特徵 Clinical Features

• 依發病年齡、嚴重度與受侵系統分為五型，但現在理解為連續的表現型光譜；第 1 型與第 4 型於新生兒期表現。

唾液酸症 Sialidosis

病因 Etiology

• 由神經胺酸酶（neuraminidase）缺乏引起，此酶負責切開多種寡醣與醣胜肽末端的唾液酸鍵。缺陷造成富含唾液酸的糖類在多系統溶小體累積。
• 幾乎所有組織都可見空泡化細胞，骨髓有泡沫細胞。
• 纖維母細胞中，sialidase 1 活性低於正常的 1%，β-半乳糖苷酶約為正常的 15%。
• 溶小體保護蛋白（PPCA）cathepsin A 的活性在白血球與纖維母細胞明顯下降。
• 尿中結合型唾液酸可能升高，游離唾液酸則正常。

臨床特徵 Clinical Features

• 第 I 型：視網膜櫻桃紅斑與全身肌躍症（myoclonus），一般於 10 多歲發病。
• 第 II 型：與第 I 型的區別是早發、進行性、嚴重且有身體表現，常再分為青少年型、嬰兒型、先天型。
• 先天型：始於子宮內，出生時表現粗糙面容、臉部水腫、肝脾腫大、腹水、疝氣、低張，偶有明顯胎兒水腫。
• 影像：X 光見多發性骨發育不全與骨骺點狀鈣化（epiphyseal stippling）；第二型腦部 MRI 可能有小腦萎縮與脊髓病灶。
• 其他可能表現：貧血、牛眼樣黃斑病變（bull’s eye maculopathy）、心智發展遲緩（常見）、反覆感染、冠狀動脈嚴重擴張、視網膜血管過度彎曲、紅斑性黃斑狀皮疹。
• 預後：先天型第二型多為死產或於 1 歲前死亡。

半乳糖唾液酸症 Galactosialidosis

病因 Etiology

• 同時缺乏兩種溶小體酵素：神經胺酸酶與 β-半乳糖苷酶。
• 原發缺陷在保護蛋白 cathepsin A，這種溶小體內蛋白保護兩種酵素免於過早被蛋白水解。保護蛋白兼具催化與保護功能，兩者似乎各自獨立。
• 酵素缺乏使唾液酸寡糖（sialyloligosaccharides）累積於組織溶小體，並排出於體液。

臨床特徵 Clinical Features

• 依發病年齡與嚴重度分三種表現亞型。多數病例於青少年及成年發生，但也有早期嬰兒型與晚期嬰兒型。
• 本病是非免疫性胎兒水腫最重要的病因之一，也可造成反覆胎兒流失或反覆胎兒水腫。

• 各型的血液抹片都有空泡化細胞，骨髓都有泡沫細胞。

嬰兒型唾液酸儲積症 Infantile Sialic Acid Storage Disease

病因 Etiology

• 溶小體唾液酸轉運蛋白缺陷；此轉運蛋白負責把唾液酸與其他酸性單醣運出溶小體。
• 結果是游離唾液酸與葡萄糖醛酸儲積於溶小體，唾液酸排泄增加。

臨床特徵 Clinical Features

• 常於出生時表現輕度粗糙面容、肝脾腫大、腹水、色素減退、全身低張；X 光可見輕度多發性骨發育不全。
• 很快出現生長遲滯與嚴重智能及動作遲緩；可能有心臟擴大。
• 角膜清澈，但曾有白化樣眼底（albinoid fundi）報告。
• 病理：組織切片見空泡化細胞，電子顯微鏡見腫脹的溶小體充滿細顆粒物質；CNS 變化包括髓鞘流失、軸突球、膠質增生與神經元儲積。
• 也可表現為胎兒腹水、非免疫性胎兒水腫或嬰兒腎病症候群。
• 預後：於兒童早期死亡。

I-cell 病 I-Cell Disease

病因 Etiology

• 正常細胞中，酵素經受體辨識其上的 mannose 6-phosphate 辨識標記而送往溶小體。此標記在高基氏體以兩步反應合成。
• I-cell 病的缺陷在催化第一步的酵素：UDP-N-acetylglucosamine:lysosomal enzyme N-acetylglucosaminyl-1-phosphotransferase。
• 新合成的溶小體酵素因此缺少標記，被分泌到細胞外基質，而非送入溶小體；血漿中多種溶小體酵素達正常濃度的 10 至 20 倍。
• 受影響細胞（尤其纖維母細胞）有緻密儲積包涵體，內容物可能是寡糖、GAGs 與脂質；病名中的 I 即來自這些包涵體（inclusion bodies）。
• 內文指出，本病在 Ashkenazi 猶太人較常見，推測為創始者效應（founder effect）。

臨床特徵 Clinical Features

• 出生時：粗糙面容、角膜混濁、器官腫大、低張、牙齦增生；出生體重與身長常低於正常。
• 骨骼：常有脊柱後側彎、腰椎駝背（lumbar gibbus）、關節活動受限，也可有髖關節脫位、骨折、疝氣或雙側馬蹄內翻足；X 光可見多發性骨發育不全。
• 發展與生長：6 個月大前已有嚴重精神動作遲緩，並有進行性生長遲滯；第一年身長增長變慢，之後完全停止。
• 面容進展：愈來愈粗糙，額高、眼瞼浮腫、內眥贅皮、鼻樑扁平、鼻孔前傾、巨舌。
• 骨骼進展：關節愈來愈不能活動，出現爪形手畸形。
• 併發症：呼吸道感染、中耳炎與心臟侵犯常見。
• 預後：通常於生命第一個十年內死於心肺併發症。

第四型黏脂質症 Mucolipidosis Type IV

病因 Etiology

• 第四型黏脂質症（ML4）雖與溶小體酵素 ganglioside sialidase 部分缺乏有關，但致病原因是 mucolipin 1 缺乏；mucolipin 1 屬於瞬時受體電位黏脂素（transient receptor potential mucolipin）通道蛋白亞家族。
• MCOLN1 突變使神經節苷脂等脂質，以及 GAGs、醣蛋白等水溶性物質，儲積於幾乎所有組織的細胞。

臨床特徵 Clinical Features

• 發病年齡從嬰兒期到 5 歲。
• 初始表現：角膜混濁（可為先天性）、視網膜退化、失明、低張、智能障礙。
• 有胃酸缺乏（achlorhydria）。
• 結膜、肝、脾與纖維母細胞等多種細胞可見細胞質包涵體。
• 預後：曾有存活到 40 多歲的報告。

溶小體儲積症的診斷、處置與預後 Diagnosis, Management, and Prognosis of Lysosomal Storage Diseases

對新生兒 LSD 的認識增加，擴大了新生兒期可能臨床表現的範圍；診斷工具與治療選項也持續進步。

新生兒篩檢 Newborn Screening

• 幾乎每一州都已實施 LSD 新生兒篩檢，目的是讓受影響嬰兒能接受 ERT 或 HSCT。
• 美國有聯邦諮詢委員會持續審查新的新生兒篩檢項目，並向衛生及公共服務部長提出建議，審查重點是需求、成本效益，以及是否有有效且及時的治療。
• RUSP 目前包含 MPS type I 與 Pompe 病；部分州的較大多重檢測組合另含 Gaucher 病、Fabry 病與 Krabbe 病。

臨床辨識與鑑別線索 Clinical Recognition

• 新生兒期不易辨識，因 LSD 常模仿較常見的新生兒疾病，如呼吸窘迫、非免疫性胎兒水腫、肝病與敗血症。
• 診斷的第一步是：面對生病或外觀不尋常的新生兒時，把 LSD 放進鑑別診斷。
• 細微畸形特徵、粗糙面容與 X 光上的多發性骨發育不全，都強烈提示可能是 LSD。
• 常規檢驗常為正常或不具特異性；受影響嬰兒不會有急性代謝失代償（acute metabolic decompensation）發作。
• 骨髓受侵可造成貧血與血小板低下。
• 周邊血可能找到空泡化細胞，但沒有空泡化細胞不能排除 LSD。

非免疫性胎兒水腫 Nonimmune Hydrops Fetalis

• 原文特別強調：面對非免疫性胎兒水腫或不明原因腹水的新生兒，醫師必須考慮 LSD。
• 可能的 LSD 包括：第二型唾液酸症、MPS 第 IV 與 VII 型、嬰兒型唾液酸儲積症、Salla 病、半乳糖唾液酸症、Gaucher 病第二型、GM1 gangliosidosis、I-cell 病、NPC、ASMD、Wolman 病、Farber 病。
• 這些疾病造成胎兒水腫的機轉不明。
• 以上疾病也並非都會常規地在新生兒期出現。

診斷檢查 Diagnostic Testing

檢體與初步檢查

• 可用檢體：血液、尿液、羊水、皮膚纖維母細胞與組織切片。
• 尿液定向分析適用於會由尿液排出特徵代謝物的疾病：一維或二維電泳、薄層層析可偵測 GAGs、寡糖或游離唾液酸排泄過多；但所有 LSD 尿液檢查都可能偽陰性。
• 骨髓或其他組織可見儲積巨噬細胞（Gaucher 病、ASMD、NPC）。
• 小塊皮膚或結膜切片在多數這類疾病可見溶小體內儲積。
• 各病的細胞與組織線索：泡沫細胞或海藍色組織球見於 ASMD 與 NPC；骨髓泡沫細胞見於 GM1 gangliosidosis、Wolman 病、唾液酸症與半乳糖唾液酸症；空泡化細胞見於 ASMD（周邊血）、半乳糖唾液酸症（血液抹片）、唾液酸症與嬰兒型唾液酸儲積症（組織）；球樣細胞見於 Krabbe 病；Farber 小體見於 Farber 病。

確定診斷

• 幾乎所有 LSD 都以基因檢測與酵素分析（血清、白血球或纖維母細胞）確診。
• ASMD 與 NPC 的生化檢測以血漿氧固醇（oxysterol）濃度測定為基礎。
• 確認具體基因變異有幫助，因為部分 LSD 有明確的基因型–表現型相關性。

產前診斷

• 多數 LSD 可做產前診斷：以羊水細胞或絨毛細胞做酵素分析，或測定培養細胞或羊水中的受質儲積量。
• 若已知致病基因突變，可做產前基因檢測。

瀕死嬰兒的檢體保存與長期照護原則 The Dying Infant and Ongoing Care

• 面對瀕死嬰兒也要想到 LSD。新生兒科醫師必須準備在死亡時取得適當診斷檢體，可包括尿液、DNA 保存用血液、纖維母細胞、肝組織等。
• 存活病人則要考慮治療與處置。所有 LSD 都是慢性進行性疾病；治療能減緩疾病進展與症狀，但無法治癒。
• 病人必須持續重新評估疾病進展與相關併發症。

酵素替代療法 Enzyme Replacement Therapy

• ERT 可用於 Gaucher 病、多數黏多醣症、Pompe 病、Wolman 病，以及本章未涵蓋的其他疾病。
• ERT 減緩疾病進展；愈早開始，臨床效益愈大。這正是儘管診斷有挑戰、新生兒篩檢仍然重要的原因。
• 蛋白質很少通過血腦障壁，因此 ERT 對 CNS 疾病影響極小；在某些情況下（例如 Gaucher 病第二型）不建議使用 ERT。

受質減量療法 Substrate Reduction Therapy

• 藥物抑制上游酵素，減少儲積物的生成。
• Gaucher 病：miglustat 與 eliglustat 抑制醣鞘脂質合成第一步的葡萄糖神經醯胺合成酶（glucosylceramide synthase），減少葡萄糖腦苷脂生成。
• 這些藥物僅核准用於成人，但部分個案曾在嬰兒與兒童仿單外（off-label）試用。
• Miglustat 在歐洲核准用於 NPC 兒童。

造血幹細胞移植 Hematopoietic Stem Cell Transplantation

• 僅少數 LSD 有 HSCT 適應症。原理是移植骨髓衍生的循環血球成為所缺酵素的來源。

基因治療與未來方向 Gene Therapy and Future Directions

• 基因治療具潛力，多種 LSD 的臨床試驗正在進行。
• 以病毒載體把正確的基因拷貝送入細胞，給藥途徑包括靜脈、鞘內與腦室內。
• 一般認為基因治療的療效可能比 ERT 更持久；ERT 須每週或每兩週給藥。
• 僅核准用於成人或仍在研究中的其他療法，本章不討論。
• 未來合併療法可能會更普遍。
• 不論採用哪種治療，早期開始都有較好的臨床結果，因此新生兒科醫師在早期診斷與治療中扮演重要角色。

原文的共同結論：所有治療都只能減緩進展、不能治癒，而且開始得愈早，臨床結果愈好；這也是原文強調新生兒篩檢與新生兒科醫師角色的原因。病人確診後仍須持續監測疾病進展與併發症。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

閱讀時請留意 Points to Verify