妊娠高血壓併發症Hypertensive Complications of Pregnancy

導論：疾病負擔 Introduction

• 高血壓是妊娠期最常見的內科問題，影響所有孕婦的 10% 至 15%。
• 在美國，高血壓疾病占孕產婦死亡將近 10%，是第三大死因，前兩位為血栓栓塞疾病（thromboembolic disease，15%）與出血（hemorrhage，11%）。
• 高血壓併發症對胎兒與新生兒影響深遠，是周產期死亡與罹病的主要來源之一。
• 子癇前症（PE）的罹病與死亡負擔最重：
  • 影響所有孕婦的 5% 至 7%。
  • 原文估計全球每年有 50,000 至 60,000 例 PE 相關死亡；同段又寫全球每年造成超過 70,000 例孕產婦死亡與 500,000 例胎兒死亡（兩組數字見章末）。
  • 在美國，它是孕產婦死亡、嚴重孕產婦罹病、孕產婦入住加護病房、剖腹產與早產的主要原因之一。
• 美國過去二十年間，子癇前症發生率上升了 25%。
• 子癇前症已被證實是女性日後心血管與代謝疾病的危險因子，因此周產期的妥善處置與預防格外重要。

妊娠高血壓疾病的分類 Classification of Hypertensive Disorders of Pregnancy

診斷標準近年有重大修訂；美國婦產科醫學會（ACOG）彙整了目前共識。妊娠期高血壓分為四類（Table 10.1）：

1. 慢性高血壓：懷孕前已存在，或妊娠 20 週前即出現。
2. 妊娠高血壓：妊娠 20 週後發生，產後緩解。
3. 子癇前症。
4. 慢性高血壓（早於妊娠 20 週）合併子癇前症。

慢性高血壓 Chronic Hypertension

診斷、預後與評估 Diagnosis, Outcomes, and Evaluation

診斷

• 最多 5% 的孕婦有慢性高血壓；診斷依據為懷孕前已存在，或妊娠 20 週前有血壓紀錄。
• 20 週後才首次發現高血壓時，可能難以區分慢性高血壓與子癇前症，確切診斷可能要到分娩後、進入產後期相當時間才能確定。
• 妊娠後半才首次診斷、且持續到產後的高血壓，診斷為慢性高血壓。

對妊娠結局的影響

一份彙整 55 項研究、共 795,221 例妊娠的報告顯示：

• 母胎不良結局與既有高血壓的嚴重度有關。
• 慢性高血壓繼發於母親慢性腎臟病時，一項大型系統性回顧（506,000 例妊娠）顯示勝算比（OR）明顯升高：子癇前症 10.36、早產 5.72、小於妊娠年齡（small for gestational age）4.85、妊娠失敗 1.80。
• 未治療的嚴重慢性高血壓孕婦，妊娠期心血管併發症（包括中風）風險也較高。

病因：一定要找次發性原因

• 多數為原發性（idiopathic／essential hypertension），但次發性高血壓的妊娠結局較差，應持續尋找其他原因。
• 應以理學檢查、病史，必要時以進一步檢查排除：
  • 腎臟疾病：慢性腎衰竭、腎絲球腎炎（glomerulonephritis）、腎動脈狹窄（renal artery stenosis）。
  • 心血管原因：主動脈窄縮（coarctation of the aorta）、高安氏動脈炎（Takayasu arteritis）。
  • 少見：庫欣氏病（Cushing disease）、康氏症候群（Conn syndrome）、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）。

孕期評估

• 妊娠早期完整評估：血清尿素、肌酸酐、電解質、尿液分析，以及 24 小時尿液收集測蛋白與肌酸酐清除率。
• 每一孕期重新評估腎功能；病情惡化時更頻繁。

慢性高血壓的降壓治療 Antihypertensive Treatment of Chronic Hypertension in Pregnancy

• 2014 年 Cochrane 回顧（49 項試驗）：治療輕到中度高血壓可降低發展為嚴重高血壓的風險，但對子癇前症、早產、胎死腹中、胎兒生長遲滯或其他測量結局都沒有影響。
• CHAP 試驗（chronic hypertension in pregnancy study）：多中心試驗，納入 2408 位妊娠 23 週前、輕度慢性高血壓的女性。
  • 積極治療組：血壓 >140/90 mm Hg 即用藥。
  • 對照組：除非發生嚴重高血壓（SBP >160 或 DBP ≥105），否則不治療。
  • 複合結局（重度子癇前症、35 週前因醫療指徵分娩、胎盤早剝〔placental abruption〕、胎兒／新生兒死亡）：30.2% 對 37.0%；校正相對風險（RR）0.82；95% CI 0.74–0.92；P<.001。
  • 重要的是，治療對出生體重 <第 10 百分位及其他嚴重母嬰併發症沒有影響。
  • 研究優勢之一：多數受試者入組時已在服藥（56%），且 41% 在 14 週前入組。
• 結論：對慢性高血壓孕婦，治療閾值 140/90 mm Hg 的結局優於等血壓超過 160/105 mm Hg 才用藥。
• 閾值的變遷：過去降壓藥保留給有明顯母體中風風險者（收縮壓 ≥160 或舒張壓 ≥110 mm Hg）；ACOG 近期的 Practice Advisory 建議以 140/90 作為起始或調整藥物治療的閾值，不再是先前的 160/110 mm Hg。
• 懷孕之初已在服降壓藥者應維持用藥，不要停藥後等血壓達嚴重範圍才開始治療。

妊娠期降壓藥物 Antihypertensive Medications in Pregnancy

• 選藥原則：降低嚴重母體後遺症（如腦出血、心肌梗塞）風險，同時避免傷害胎兒。
• 母體收縮壓降到 <140 mm Hg 或舒張壓 <90 mm Hg，可能損害子宮灌流以及胎兒生長與氧合；原文建議將母體血壓維持在收縮壓 120 至 155 mm Hg、舒張壓 90 至 105 mm Hg（此範圍與前句及 Box 10.1 的差異見章末）。

α 與 β 腎上腺素阻斷劑 α- and β-Adrenergic Blockers

• Labetalol 是混合 α1、β1、β2 阻斷劑，是妊娠慢性高血壓最常使用的藥物。
• 純 β 阻斷劑（如 atenolol）與 IUGR 風險增加有關；labetalol 的混合阻斷被認為可減輕此影響。
• 也以靜脈給藥處理子癇前症的嚴重高血壓。

鈣離子通道阻斷劑 Calcium Channel Blockers

• 長效 nifedipine 能有效控制妊娠慢性高血壓。
• 速效劑型建議用於母體血壓超過 160/110 mm Hg 的緊急處置（劑量見上表）。

Methyldopa

• α-Methyldopa 作用於中樞，起效緩慢，要數天才達療效；嗜睡等副作用可能妨礙部分患者遵從。

Hydralazine

• 靜脈用於妊娠急性高血壓急症（血壓 >160/110 mm Hg）；口服在慢性高血壓僅列第二或第三線。
• 長期使用可能在部分患者引發類狼瘡症候群。

利尿劑 Diuretics

• 非孕成人常用，孕婦高血壓中角色很小。
• 僅限心臟功能不全或明顯肺水腫的孕婦。

ACE 抑制劑與 ARB ACE Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers

• 孕期不應使用，且建議在懷孕前就為使用者轉換藥物。
• 使用中受孕者，應儘快改用較安全的替代藥物。

低劑量阿斯匹靈 Low-Dose Aspirin

• 妊娠 12 週後每日 81 mg 預防，已顯示可適度降低高風險女性的子癇前症風險，沒有母胎不良反應。
• 美國預防服務工作小組（US Preventive Services Task Force）與 ACOG 建議對象：曾有早發型子癇前症且需在 34 週前分娩，或超過一次先前妊娠合併子癇前症。
• 指引建議於妊娠 12 至 28 週間開始（最好在 16 週前），每日 81 至 162 mg，持續到分娩。

慢性或妊娠高血壓的產前胎兒監測 Antenatal Fetal Surveillance in Chronic or Gestational Hypertension

• 慢性高血壓孕婦胎兒生長減緩與合併子癇前症的風險較高，因此建議產前監測；但最佳時機與檢查間隔的資料有限。
• 胎兒生物物理測試（biophysical testing）的流程也應包含篩檢母親有無合併子癇前症的徵象。

胎兒生長監測

• 偵測生長趨緩需定期超音波評估，通常自 24 週起每 3 至 4 週一次。
• 胎兒生長停滯是分娩指徵，所以超音波顯示生長趨緩時應更頻繁、更密集評估。
• 估計胎兒體重降到第 20 百分位以下，或腹圍百分位明顯小於頭圍百分位時，需加強生長超音波與胎兒生物物理監測：
  • 超音波通常每 10 至 21 天一次。
  • 留意羊水量、各生物測量值的趨勢（尤其腹圍）與臍動脈都卜勒（umbilical artery Doppler）波形。
• IUGR 每週做胎兒生物物理測試，已顯示可降低周產期死亡率，且不增加引產或剖腹產。

腎功能不全與透析

• 慢性高血壓合併腎功能不全者，周產期不良結局風險遠高於無腎功能不全者。
• 胎兒生長受損的發生率與腎功能不全程度密切相關。
• 透析孕婦即使處置最佳，胎兒生長失敗、早產與胎死風險仍特別高。
• 孕期才開始透析者風險最高，嬰兒存活機會僅 50%。

妊娠高血壓 Gestational Hypertension

• 妊娠高血壓與子癇前症的處置彙整於原書 Box（原文此處標示 Box 10.1，實際內容在 Box 10.2，見章末）。
• 孕期中，妊娠高血壓與演變中的子癇前症（preeclampsia-in-evolution）無法區分。36 週看似妊娠高血壓的孕婦，到 39 週可能迅速惡化成子癇前症，所以這個診斷一定要提高警覺。
• 只有在孕期始終未出現子癇前症徵象、且血壓於產後恢復正常時，才可下最終診斷。
• 愈早出現，子癇前症風險愈高：
  • 32 週前診斷：超過三分之一會發展為子癇前症。
  • 38 週後診斷：風險低於 10%。
• 應避免以降壓藥治療妊娠高血壓，理由是可能同時存在子癇前症，也缺乏改善胎兒結局的證據。
• 妊娠高血壓傾向在之後的妊娠復發，並使女性日後易患高血壓。

子癇前症與子癇 Preeclampsia-Eclampsia

• 子癇前症似乎為人類所特有，根本原因仍不清楚。
• 臨床表現來自血管內皮功能障礙（vascular endothelial dysfunction），最終波及母親的中樞神經、腎臟、肝臟與心血管系統。
• 完全發作時可造成嚴重凝血病變（coagulopathy），以及肝、呼吸或心臟衰竭與孕產婦死亡。
• 出現全身性併發症（如腎、肝、肺或血液）時，歸類為具重度表徵（severe features）。這個區分很重要：任何週數只要確認有重度表徵，唯一適當的處置就是分娩；而輕度且距足月尚遠者，期待性處置（expectant management）可能可接受。

病因 Etiology

• 確切病因仍不確定，但許多因子與風險升高有關（Table 10.3）。
• 初孕婦最多 10% 有輕度疾病，約 1% 有重度疾病。

最廣為接受的致病理論

1. 胎盤病理觀察顯示母體螺旋動脈（spiral arteries）灌流不足，造成缺氧。
2. 胎盤將物質釋放到母體循環，對母體內皮功能產生不良影響。
3. 引發廣泛血管功能障礙，形成臨床上的子癇前症症候群。

個體差異

• 個體對血管功能進行性障礙的反應，在嚴重度與時間上都不同，似乎有遺傳、家族與免疫成分。
• 一等親有子癇前症，手足與子女的風險增加四倍。
• 族群研究提示受孕前接觸精子抗原者，子癇前症發生率低於接觸程度較低者；但證據尚無定論。

內皮功能障礙的表現

• 對循環中血管收縮物質（如血管收縮素，angiotensin）反應性增加。
• 內生性血管擴張物質（如前列環素 prostacyclin、一氧化氮 nitric oxide）生成減少。
• 血管通透性增加。
• 血小板消耗與凝血病變傾向增加。
• 最終結果：高血壓、腎絲球損傷造成的蛋白尿、水腫，以及血管外液體過多合併血管內血液濃縮（hemoconcentration）的傾向。

預測 Prediction

• 產前照護對母胎結局最重要的貢獻之一，可能就是及時偵測子癇前症、預防子癇。
• 提出的生化與物理篩檢工具很多，但即使最常用的生化檢查，預測值也很差。
• 尿酸（uric acid）：許多個案升高，但敏感度低。
• 尿蛋白：例行尿液檢測有侷限，標準試紙檢測出了名地不準確。

子宮動脈都卜勒 Uterine Artery Doppler

• 第二孕期評估子宮動脈血流動力學，曾被提議用於例行產科超音波族群的篩檢。
• 最多 40% 後來發生子癇前症的女性波形異常，此發現據報與風險升高六倍相關。
• 迄今沒有隨機試驗有力證明其預測能力，目前不建議使用。

血管新生因子 Angiogenic Factors

• 血管內皮生長因子（VEGF）與胎盤生長因子（PlGF）會結合 fms 樣酪胺酸激酶-1（Flt-1）及其可溶型（sFlt-1）受體，對血管新生與胎盤發育至關重要。
• Flt-1、VEGF、PlGF 促進血管新生與胎盤血管生成；sFlt-1 則使這些蛋白失去活性，造成血管新生紊亂與內皮功能障礙（原文此句的寫法見章末）。
• 子癇前症女性 sFlt-1 升高，且升高早於臨床表現。
• Zeisler 等人：多中心前瞻性研究，對象為 24 至 37 週、臨床懷疑子癇前症或 HELLP 症候群（溶血、肝酵素升高、血小板低下）的女性。
  • sFlt-1:PlGF 比值 38 是區分未來一週會否發生子癇前症的最佳切點。
  • 550 位女性的驗證世代中，原文寫比值 0.38 或以下的陰性預測值為 99.3%（95% CI 97.9–99.9）；切點數字差異見章末。
• 雖然比值低於 38 對下一週的陰性預測值明確，其在孕婦處置上的臨床效用仍不清楚。因此目前不建議血清篩檢子癇前症風險。

預防 Prevention

若能找到準確預測指標，下一步就是預防或減輕的治療；但尋找有效治療同樣困難。

低劑量阿斯匹靈的機轉假說

• 子癇前症與內皮功能障礙相關，因此前列腺素抑制劑被提出作為預防或治療候選。
• 阿斯匹靈不可逆抑制血管收縮性前列腺素血栓素（thromboxane）的生成，有利於血管擴張性前列腺素前列環素發揮作用。
• 這有助維持母體胎盤血管床通暢，限制或預防子癇前症的演變。

試驗證據

近期系統性回顧納入 34 項隨機對照試驗，對象為有復發風險的女性。阿斯匹靈在 16 週或更早開始有顯著效益，16 週後開始則否。所有 16 週或更早開始的研究，都納入中或高風險女性。

鈣與抗氧化劑

• 鈣補充（calcium supplementation）：基於鈣已知的血管擴張作用及早期小型研究的亮眼結果而被提出。
• 近期 Cochrane 回顧（受孕前開始補鈣）：
  • 子癇前症風險可能幾乎沒有差別：69/296 對 82/283，RR 0.80，95% CI 0.61–1.06。
  • 任何週數的子癇前症或妊娠流失或死產（複合結局）：可能略微降低，但信賴區間觸及無效線（RR 0.82，95% CI 0.66–1.00）。
  • 對嚴重孕產婦罹病與死亡指標、死產或剖腹產可能幾乎沒有差別。
  • 現有資料既不能證實也不能否定孕早期補鈣的價值。
• 抗氧化劑（antioxidants）：有人認為可能有預防角色，但目前唯一的試驗結果不一。
  • 接受維生素 C 與 E 者生化指標改善，周產期結局兩組沒有差異。
  • 令人擔憂的是：服用維生素仍發病者，子癇前症明顯比發病的對照者更嚴重。

產前處置 Antepartum Management

目前多數個案無法預測或預防，因此臨床上要積極處置已確立的疾病。辨識重度表徵（Box 10.3）對升級處置與減少罹病很有價值。

輕度疾病的期待性處置

• 一般期待性處置到 37 週，期間頻繁做胎兒與母體評估；或直到出現重度表徵，此時不論週數都應儘速分娩。
• 37 週時，輕度疾病應分娩，因繼續妊娠會增加母胎罹病風險。
• 週數較早者，以連續臨床與實驗室評估密切監測。
• 胎兒健康每週評估一到兩次，用無壓力測試（nonstress test）或生物物理剖面（biophysical profile）。
• 降壓治療可能掩蓋子癇前症惡化，期待性處置期間應避免口服降壓藥或維持劑量不變。

定期檢查

• 實驗室評估重度表徵：尿蛋白／肌酸酐比、全血球計數含血小板、血清尿酸、血中尿素氮、肌酸酐、肝轉胺酶。
• 胎兒大小與區間生長以超音波至少每月評估一次。
• IUGR 雖已不是重度標準，估計胎兒體重 <第 10 百分位仍是胎兒危險的徵象。

嚴重高血壓的急性處置

• 嚴重高血壓（>160/110 mm Hg）需以速效降壓藥立即介入，才能避免中風與胎盤早剝。
• 靜脈 hydralazine 是公認的第一線藥物，靜脈 labetalol 與口服 nifedipine 的經驗也在增加（Table 10.4）。
• 目標是把血壓降到輕度子癇前症範圍（<160/100 mm Hg），降低母體中風與心血管併發症風險。
• 所有重度疾病都應給予注射硫酸鎂預防子癇。

中樞神經表現與 PRES

• 重度表徵可表現為非典型中樞神經異常：頭痛、視覺缺損、意識混亂、癲癇，最嚴重時顱內出血。
• 這組表現在腦部磁振造影上被稱為後腦可逆性腦病變症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）。
• 神經影像典型可見頂葉與枕葉腦水腫。
• 子癇前症／子癇及其他 PRES 相關情況的長期後遺症，目前了解仍不足。

HELLP 症候群

• 較常見的是血管內微血管病變（intravascular microangiopathy），造成 HELLP 症候群的溶血、肝酵素升高與血小板低下。
• 完全發作的 HELLP 有顯著母體風險，來自凝血病變與肝功能障礙，甚至肝破裂（hepatic rupture）。
• 多數 HELLP 患者不會出現災難性表現，因為在惡化到危急程度前已開始分娩。

子癇前症與胎兒風險 Preeclampsia and Fetal Risk

• 重度子癇前症立即分娩對母親與新生兒的結局都最好，但會提高早產及其併發症的發生率。
• 重度子癇前症中 IUGR 並不少見，胎兒健康可能隨胎盤功能進行性變差而逐步惡化。
• 36 週前出生的嬰兒，只要 8 小時的產前類固醇就能獲益。
• 原文指出，子癇前症母親的嬰兒，呼吸窘迫症候群（respiratory distress syndrome）發生率低於未接受產前類固醇的同週數對照組。
• Venkatesh 等人分析美國 Consortium on Safe Labor Study 中具重度表徵子癇前症、<34 週分娩者，共 2217 例：
  • 50% 有母親或新生兒共病：慢性高血壓 30%、孕前糖尿病 8%、妊娠糖尿病 8%、雙胎 10%、胎兒生長遲滯 7%。
  • 合併胎兒生長遲滯者較可能有新生兒不良結局（校正風險差 12.2%，95% CI 5.48–19.03）；其他共病則否。

產時處置 Intrapartum Management

• 具重度表徵者，母體穩定後應儘速分娩。
• 多數個案可引產（induction of labor），剖腹產保留給產科指徵，如臀位、前置胎盤（placenta previa）與胎兒狀況堪慮。

• 所有具重度表徵者都應接受硫酸鎂預防癲癇（Box 10.4）。現行指引不要求無重度表現的妊娠高血壓／子癇前症使用硫酸鎂。
• 多項隨機試驗已驗證硫酸鎂優於其他藥物（如 diazepam）的安全性與療效。
• 產時以靜脈降壓藥（labetalol、hydralazine 或 nifedipine）把血壓維持在輕度子癇前症範圍（<160/105 mm Hg）。
• 注意液體平衡，尤其避免過量。
• 分娩後，子癇前症的病程通常開始迅速緩解。

子癇 Eclampsia

流行病學

• 美國約每 2500 次分娩 1 例。
• 開發中國家更常見，最多可達產婦的 1%。
• 美國最多 10% 的孕產婦死亡源於子癇。

發生時機與病程

• 多數發生在分娩前不久或分娩後 24 小時內。
• 近半數癲癇發生在進入待產分娩單位之前，約 30% 在產時，其餘在產後。
• 產後 48 小時風險大幅下降，超過此時間發生癲癇的女性不到 3%。
• 多數患者事前有提示子癇前症的症狀，但有些個案可能毫無預警。
• 未治療時，反覆發作愈來愈頻繁、時間愈來愈長，最後可能發展為子癇重積狀態（status eclampticus）。
• 嚴重個案的母親與胎兒死亡率高達 50%，尤其是在遠離醫療照護時發作。

抗癲癇治療

• 隨機對照試驗顯示，硫酸鎂治療子癇明顯優於所有其他抗癲癇藥。
• 靜脈硫酸鎂 4 g 負荷劑量，5 分鐘給完，接著 1 至 2 g/h 維持輸注到分娩後 24 至 48 小時。
• 再次發作可追加負荷注射。
• 難治個案可能需要其他抗癲癇藥作為第二線。
• 極少數需藥物麻痺（pharmacologic paralysis）與機械通氣。

子癇發作後的分娩

• 應儘速但有控制、謹慎地分娩；因癲癇而做緊急剖腹產價值不大。
• 穩定並優化母胎狀態是分娩程序的重要前提。
• 給完硫酸鎂、控制生命徵象後，多數個案以陰道分娩為佳。
• 可能的剖腹產指徵：子宮頸條件明顯不佳、持續胎兒窘迫的證據、無法達到可接受的血壓控制。
• 子癇後出生的嬰兒，出生後需仔細觀察。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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