對胎兒有重要影響的母體內科疾病Maternal Medical Disorders of Fetal Significance

導論：孕期內科問題的基本思考 Introduction

• 妊娠合併母體基礎疾病，會提高周產期結局不理想的可能性。產科醫師愈來愈常面對與妊娠無關的內科問題。
• 非孕成人的診斷與治療方式多半可以有效用於孕期，但有兩層顧慮：是否對胎兒或新生兒不利，以及孕期解剖與生理改變是否需要調整治療方式。

照顧已知疾病的孕婦時要回答的兩個問題 Two Questions to Address

1. 這個疾病本身會不會受到妊娠解剖或生理改變的影響？
2. 這個疾病可能如何影響患者本人、胎兒，或最終的周產期結局？

孕期新出現疑似疾病時的困難 Evaluating a New Medical Problem

• 妊娠本身就是干擾因子：許多孕期症狀與某些內外科疾病相似，導致未診斷或延遲診斷。
• 醫療人員可能因擔心胎兒風險，而猶豫是否安排必要的影像檢查、進行有適應症的手術或開立藥物。
• 已有因妊娠而延誤新發疾病診斷的報告；未能及時辨識並開始適當治療，部分案例會造成母體或胎兒的不良結局。

孕期內科併發症的診斷與處置通則 General Principles in the Diagnosis and Management of Medical Complications During Pregnancy

診斷影像 Diagnostic Imaging

• 首選：超音波與磁振造影（MRI）與胎兒風險無關，應視為孕婦的首選影像。
• 有輻射的檢查：診斷性 X 光、CT 與核子醫學檢查都可能造成胎兒輻射暴露，即使檢查部位遠離妊娠子宮亦然（Table 9.1）。
• 輻射的胎兒影響同時取決於劑量與時間點（Table 9.2），但多數診斷程序的實際胎兒暴露相對偏低。
• 原則：可能的話限制孕期放射線檢查的數量，但有適應症的檢查絕不應因為懷孕而不做。
• 降低劑量：以鉛屏蔽腹部與骨盆，並審慎選擇檢查種類。

輻射風險的解讀

• 畸形：胎兒暴露低於 5 rad 時，似乎沒有明顯增加的畸形風險。
• 兒童癌症：病例對照研究曾報告產前輻射劑量大於 10 mGy 時兒童癌症風險上升，但前瞻性研究與較大型統合分析未能一致地重現這個關聯。
• 碘顯影劑（iodinated contrast）：未顯示有致畸性。雖有胎兒甲狀腺低下的理論顧慮，但沒有使用這類藥劑造成此情形的病例報告。

MRI 與釓顯影劑（gadolinium）

• MRI 未顯示對胎兒有不良影響，也沒有孕婦專屬的注意事項或禁忌。過去曾建議第一孕期避免 MRI；美國放射學院（American College of Radiology）已表示任何孕期都不需特別考量。
• 釓顯影劑在孕期仍有爭議，因其可通過胎盤並濃縮於羊水。
• 一項大型回溯研究中，相較未暴露的妊娠，產前釓暴露與下列情況相關：
  • 風濕性、發炎性或浸潤性皮膚疾病：adjusted hazard ratio 1.36（95% CI 1.09–1.69）。
  • 死產與新生兒死亡風險上升：adjusted RR 3.70（95% CI 1.55–8.85）。
• 結論：釓顯影劑只有在與放射科專家密切討論、判定診斷效益遠大於上述風險時，才在孕期使用。
• 產後：包括釓在內的所有顯影劑在哺乳期都被視為安全，美國婦產科醫學會（ACOG）建議不要中斷哺乳。

孕期手術 Surgery During Pregnancy

• 約 2% 的孕婦需要因非產科問題接受手術；最常見適應症為闌尾炎與膽囊炎，其次是骨科手術。
• 有適應症的孕期手術相對安全。相較不需手術的孕婦，不良周產期結局的可能性略高；但延後必要手術顯然更會增加母體或胎兒不良結局的風險。

回顧 54 篇孕期手術研究的結論

1. 孕產婦死亡風險低。
2. 手術與全身麻醉似乎不是自然流產的主要危險因子。
3. 選擇性終止妊娠的比例與一般族群相近。
4. 先天異常的比例似乎沒有增加。
5. 急性闌尾炎，尤其合併腹膜炎時，似乎是手術誘發分娩或胎兒死亡的風險。
6. 緊急手術在需要時就應進行。

闌尾切除術的數據

• 闌尾切除是孕期最常見的非產科手術（每 766 名出生 1 例），因此結局資料相對充足。
• 孕期解剖改變會干擾診斷；對孕婦開刀的猶豫則會延後治療並使結局變差。
• laparoscopy（腹腔鏡）在孕期的使用漸增，但在疑似闌尾炎時，相較開腹手術（laparotomy）可能與較高的胎兒損失風險相關。術式（腹腔鏡或開腹）最終由外科醫師與產科團隊商議決定。

• 陰性闌尾切除率：孕期高於非孕期（23% vs. 18%）。

優化手術結局的做法

• 麻醉選擇：與非孕患者相同，區域與全身麻醉都能安全施行。
• 全身麻醉的特別注意：要格外保護母體呼吸道、預防吸入，原因是口咽解剖與生理改變、腸胃蠕動減少，以及胃被推移，且進食數小時後胃內仍可能留有大量內容物。
• 姿勢：第二、第三孕期偏好側臥位，以減少腔靜脈壓迫，同時優化母體靜脈回流與子宮胎盤灌流。
• 術前諮詢：建議與產科及新生兒科醫師討論，尤其妊娠週數 ≥22 週時，讓手術團隊知道若出現胎兒窘迫該採取什麼介入。
• 胎心率監測：可行的話，也有助於評估胎兒狀態。

孕期用藥 Medication Usage

母體用藥需掌握兩個基本原則：

• 母體解剖與生理改變可能改變有效劑量。
• 母體藥物可能進入胎兒循環，造成胎兒暴露。

孕期生理改變如何影響藥物

• 這些改變可能影響藥物的生體可用率、分布、清除與半衰期。
• 孕程中常需加量的藥物類別：甲狀腺功能調節藥物、抗癲癇藥、抗高血壓藥，以及物質使用疾患的藥物輔助治療（medication assisted therapies, MAT）。

FDA 孕期用藥標示的演變

1. 1960 年代初發現某些藥物可誘發先天畸形，最著名的是 thalidomide；FDA 隨後建立孕婦用藥分類：A 至 D 級代表胎兒風險遞增，另設 X 級表示孕期禁用。
2. 分類的問題多數藥物（65%–70%）被標為 C 級，意即動物研究顯示可能有不良影響，但缺乏足夠人體研究佐證。一半孕婦接受的處方藥屬 C、D 級，這套系統的實用性受到質疑。
3. 2015 年FDA 發布「Pregnancy and Lactation Labeling Rule」，新藥申請取消 ABCDX 分類，並回溯修訂 2001 年後核准的處方藥標示。

• 新標示內容：已知的胎兒與新生兒風險摘要、泌乳與哺乳考量、最新可得資料，以及孕婦參與持續進行之藥物登錄（registry）的資訊。
• 擴充標示也納入藥物對男女生殖能力的潛在影響。
• 這些資訊應由病人與醫師在共享決策中使用；同時要理解，在建議有適應症的孕期治療時，母體益處多半大於微弱或理論上的胎兒風險。

自體免疫疾病 Autoimmune Disorders

• 全身性風濕疾病女性多於男性，常在青年到中年發病，因此妊娠合併自體免疫疾病並不少見。
• 美國每年估計約 4500 次妊娠合併全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）；孕期也可見類風濕性關節炎與硬皮症（scleroderma）。
• 各診斷的周產期意涵不同，但多數風濕疾病在母體處置上有共同主題：檢查、用藥與胎兒篩檢。
• 有些患者表現符合自體免疫疾病，但不足以滿足特定診斷的條件；也有人沒有臨床風濕表現，卻帶有對母親、胎兒或新生兒有影響的自體抗體。
• 本章聚焦 SLE 與具特定周產期意涵的常見抗體疾病。

全身性紅斑性狼瘡 Systemic Lupus Erythematosus

SLE 是臨床光譜很廣的慢性多器官疾病。生殖與自體免疫照護的進步改善了母胎結局：胎兒損失率在 1960 到 2000 年間由 43% 降到 17%。

對生育與疾病活動的影響

• 若沒有抗磷脂抗體症候群（antiphospholipid antibody syndrome, APS）或明顯腎功能不全，生育力似乎不受影響。
• 和多數自體免疫疾病一樣，妊娠是否改變病程沒有一致共識。
• 狼瘡發作（flare）的危險因子：受孕前 6 個月內疾病活動、多次發作病史、停用 hydroxychloroquine。

不良妊娠結局的危險因子

• 蛋白尿、腎功能不全、APS、血小板低下，或受孕時母體疾病活動（Table 9.3）。
• 有腎炎（nephritis）、APS，或抗 Sjögren 症候群相關抗原 A（anti-SSA，又稱 anti-Ro）抗體者，周產期結局改變的風險可能增加。
• 不良結局包括自然流產與子宮內生長遲滯（intrauterine growth restriction, IUGR）；疊加性子癲前症（superimposed preeclampsia）與死產的風險也可能增加。
• 因此評估基礎疾病活動度、尋找多器官功能異常，對諮詢與處置非常重要；與風濕科及／或腎臟科共同照護是改善母胎結局的關鍵。

初次產前評估

• 病史：疾病活動度、受侵犯器官、目前藥物。用藥史可判斷胎兒風險是否增加，因為部分藥物在孕期通常屬禁忌（methotrexate、mycophenolate mofetil）；所幸計畫懷孕的患者多半沒有使用這些藥。
• 孕期安全性尚可的常用藥：prednisone、azathioprine、hydroxychloroquine。
• 疾病活動的血液篩檢：抗雙股 DNA 抗體（anti-double-stranded DNA）與補體濃度。
• 應測抗體：抗磷脂抗體、anti-Ro、anti-La（又稱 anti-SSB）。
• 基準值：蛋白尿、腎功能、肝酵素與血小板，既評估當下狀態，也建立基準資料（Table 9.4）。
• 狼瘡發作可能模仿子癲前症，兩者處置不同，把重複檢查結果與早期數值比較可能有幫助。

藥物處置

• 藥物種類與劑量取決於疾病活動度與是否有 APS。
• 多數患者使用類固醇、hydroxychloroquine 或 azathioprine，這些調整大概不應由妊娠決定。雖有理論顧慮，但必須與狼瘡失控的風險相互權衡（Table 9.5）。

孕期追蹤

• 疾病活動：連續評估母體症狀、補體與抗雙股 DNA 抗體濃度。
• 胎兒：連續超音波與產前胎兒評估。
• 血壓或蛋白尿上升可能是狼瘡發作，也可能是子癲前症；兩者鑑別不易，但因治療不同，應盡一切努力區分。

抗磷脂抗體症候群 Antiphospholipid Antibody Syndrome

• 原始描述：自體免疫疾病，特徵為循環中的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies, aPL）合併靜脈血栓、反覆流產，有時伴血小板低下。可單獨出現，或與其他自體免疫疾病合併。
• aPL 盛行率：健康女性約 1%–5%，反覆流產女性 15%，SLE 女性 30%–40%。SLE 合併 aPL 是妊娠預後不佳的危險因子。
• 帶 aPL 的女性中很少會發病；APS 盛行率估計僅 50/100,000。

孕期處置

• 曾有靜脈或動脈血栓：通常建議全孕程以 heparin 預防性抗凝，並持續到產後 6 週。
• 反覆流產：低劑量 aspirin 加 heparin 可能使流產減少 50%。
• 無血栓史但有死產或反覆流產史：孕期應提供預防性 heparin 與低劑量 aspirin，最長到產後 6 週。

新生兒狼瘡 Neonatal Lupus

• Anti-Ro 與 anti-La 抗體可見於無症狀女性；anti-Ro 較常見於 Sjögren 症候群，但也可見於其他自體免疫疾病。
• 這些抗體會通過胎盤，與先天性心臟傳導阻滯（congenital heart block）相關。
• 風險：沒有前一胎患病時，前瞻性胎兒風險低，為 2%；曾有胎兒或新生兒患病者，復發風險 15%–20%。
• 預後：這些嬰兒的罹病率與死亡率都相當高，死亡率介於 10%–29%；其他後果包括可能需要心律調節器或心臟移植。
• 機轉與時間：房室結損傷最常發生在 16–24 週，纖維化可能延伸到心內膜與心肌。
• 介入：沒有任何產前介入能逆轉完全性傳導阻滯。若偵測到二度傳導阻滯，使用含氟類固醇可能改善部分結局。
• 類固醇的胎兒代價：腎上腺功能不足，以及神經發育與生長異常。
• 監測建議：帶這些抗體的女性，建議從第二孕期（16–18 週）開始做胎兒心臟超音波，每 1–2 週重複一次直到 28 週。
• 預防復發：曾有子女患先天性傳導阻滯者，使用 hydroxychloroquine 可能與較低的復發風險相關。

免疫性血小板低下 Immune Thrombocytopenia

• 約 7%–10% 的妊娠合併血小板低下。病因依序為妊娠性血小板低下（gestational thrombocytopenia, GTP，75%）、子癲前症（15%–20%）、免疫性血小板低下（immune thrombocytopenia, ITP，3%）。
• ITP 依定義由免疫媒介，致病抗體可能通過胎盤。
• 發生率：約 1/1000 次妊娠；較嚴重者（母體血小板 <50 × 10⁹/L）罕見，為 0.85/100,000 次妊娠。

能否預測新生兒血小板低下

• 沒有變項能準確預測。母體與新生兒血小板數沒有相關。
• 母親使用類固醇或 IVIG 是否有保護作用，原文句子語意有疑義，請見章末「閱讀時請留意」。
• 前一胎患病或母親曾切脾，可能增加新生兒血小板低下風險。

分娩處置

• 過去曾提出常規剖腹產、產程中胎兒頭皮血小板評估、經皮胎兒血小板計數等策略，以降低胎兒或新生兒自發性出血風險；這些方法都沒有幫助，且可能增加母體或胎兒併發症。
• 因此建議不要因 ITP 診斷而改變分娩方式。

母體治療

• 第一、第二孕期的處置基本上與非孕患者相同。
• 母體血小板 >30,000/μL：不需治療。
• 低於此值或有自發性出血證據：皮質類固醇與靜脈免疫球蛋白通常為第一線，兩者孕期都相對安全，母體反應通常良好。
• 難治案例不易處理；初始治療失敗時可選大劑量 anti-D 抗體或脾臟切除。

妊娠性血小板低下

• 良性，有時不易與 ITP 區分。
• 特點：母親過去沒有嚴重血小板低下病史，血小板通常高於 80,000/μL。
• 仍應探討其他低血小板原因：嚴重子癲前症、自體免疫疾病、藥物與病毒疾病。
• 真正的 GTP 不會增加新生兒血小板低下風險。
• 可能的後果是血小板太低時，部分麻醉科醫師不願施行區域麻醉。

心血管疾病 Cardiovascular Disease

概論與風險分層 Overview and Risk Stratification

• 孕期心血管疾病已成為罹病與死亡的主要原因之一，影響美國 1%–4% 的妊娠，占孕產婦死亡的 26%。
• 上升可能部分來自通報與孕產婦死亡評估的改善，但普遍共識是高齡產婦增加，合併糖尿病、高血壓、肥胖等共病，才是孕期心血管死亡率上升的最大因素。
• 1970 年約 1% 的初產婦大於 35 歲；四十年後增至 9.1%。

妊娠的血流動力學改變

• 改變在妊娠早期就開始：母體血量增加 50%，全身血管阻力下降；心輸出量增加 30%–50%，心率增加 15%。
• 產程會進一步提高心輸出量；產後還有血管內外的液體移動。
• 原本已受損的心臟可能無法耐受這些變化。

風險分層

• 已有多種評分系統嘗試分層母體風險。世界衛生組織（WHO）風險分層已在孕期驗證，依心臟病灶、整體心功能與目前健康狀態定義風險（Table 9.6）。
• 最高風險 WHO IV：肺高壓、嚴重左心室功能異常、過去周產期心肌病變且左心室功能仍有殘餘異常、左心阻塞，或 Marfan 症候群合併主動脈擴張。因孕產婦死亡風險高，這些患者不建議懷孕。

周產期心肌病變 Peripartum Cardiomyopathy

• 流行病學：美國發生率上升，估計每 968 活產 1 例。
• 危險因子：高齡產婦、高血壓、子癲前症、產次與多胞胎。
• 病因：確切病因未明；可能的媒介包括發炎、自體免疫過程、內皮功能異常、氧化壓力與潛在基因突變。
• 種族差異：非裔美國人長期被視為危險因子，但沒有多少生物學解釋。近期分析認為，不利的健康社會決定因子促成促發炎狀態與高血壓疾病；加上社經障礙造成的延誤診斷與治療不足，這些因素可能導致 PPCM 發生率與恢復上的種族差異。

表現與檢查

• 發病可能隱微：疲倦、呼吸短促、心搏過速、呼吸急促與下肢水腫，都可能與妊娠和產後初期的常見狀況相似。
• 子癲前症患者也可有明顯但暫時的左心室功能異常與肺水腫，可能延誤診斷。
• 心電圖：初步檢查。PPCM 異常比例高，包括左側變化、傳導延遲、低電壓與異常 Q 波。
• 心臟超音波：診斷敏感度最佳，常見左心室功能下降、明顯心室擴大、射出分率 <45%。
• B 型利鈉肽（BNP）：正常妊娠中本來就會上升，但左心室舒張末壓力造成的上升可能相當明顯。

治療與預後

• 以支持性治療為主，與既有擴張性心肌病變相近。
• 併發症：心因性休克、心律不整、血栓栓塞與死亡。
• 25%–50% 可能在 6 個月內恢復，四分之一沒有改善；死亡率可能接近 15%。
• 再次懷孕風險增加，尤其射出分率下降與心衰竭未完全恢復者。

先天性心臟病 Congenital Heart Disease

• 先天性心臟病（congenital heart disease, CHD）發生率為每 10,000 活產 81 例，約影響 1% 人口。
• CHD 合併分娩的盛行率約每 10,000 次住院 9 例；過去二十年明顯增加，原因是診斷與治療進步，讓更多患者活到生育年齡。

妊娠結局

• 除高血壓疾病與血栓栓塞事件外，產科併發症似乎沒有增加。
• 心臟併發症約 11%，包括心律不整、心衰竭與心血管事件；心肌梗塞、腦血管意外與死亡約 2%。
• 較複雜的 CHD（Ebstein anomaly、大血管轉位、肺動脈閉鎖合併心室中隔缺損、Eisenmenger 症候群）早產率 22%–65%。
• 子代死亡率較高，可能由早產造成；子代 CHD 發生率也較高，依母親病灶介於 0.6%–8%。

孕前評估

• 應在受孕前評估，告知母胎風險；許多患者對自己的疾病了解有限或不正確。
• 取得實際缺損與其後手術及其他介入的病史。
• 安排心電圖與心臟超音波；超音波著重心室與瓣膜功能、肺動脈壓及有無人工材料。
• 約 18% 的患者有明確的染色體或孟德爾遺傳異常，應做正式基因篩檢。

孕期與分娩處置

• 需要心臟科、高危險產科與麻醉科組成的多專科團隊。
• 必要時可考慮心導管或經皮介入。
• 孕期可施行心肺繞道，但早產與胎兒死亡風險增加，尤其是緊急、高風險手術及母體有共病時。
• 心律不整的藥物控制通常安全，但 β-blocker 或鈣離子阻斷劑可能與胎兒生長不佳相關。
• 多數情況偏好陰道分娩；嚴重主動脈瓣狹窄或肺高壓女性可考慮剖腹產。

冠狀動脈疾病 Coronary Artery Disease

• 冠狀動脈疾病（coronary artery disease, CAD）是孕產婦死亡的重要原因，最多可能占孕產婦心臟死亡的 20%。
• 急性心肌梗塞最多可能發生於 6/100,000 次妊娠。
• 自發性冠狀動脈剝離（spontaneous coronary artery dissection）在孕期似乎較常見。
• 一項英國孕產婦死亡回顧中，死者都至少有一項 CAD 危險因子；其中一半的照護被認定不合標準，原因是延誤診斷或因妊娠而不願治療。

治療

• ST 段上升心肌梗塞的治療與非孕患者相近，包括經皮冠狀動脈介入。
• 需放支架時偏好裸金屬支架，以減少長期雙重抗血小板治療的需求。
• Aspirin 與 clopidogrel 在孕期似乎安全；放置藥物塗層支架時，通常建議較長期的抗血小板治療。
• 不再需要 clopidogrel 後，以 aspirin 單一抗血小板治療即可。
• β-blocker 孕期使用相對安全，但有胎盤灌流不足的理論風險。

腎臟疾病 Renal Disease

定義、盛行率與分類 Prevalence and Classification

• 慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）是一群腎功能改變的異質性疾病。生育年齡女性的盛行率估計介於 0.1%–4%。
• 估計每 750 次妊娠有 1 次合併第 3–5 期 CKD。
• 孕期無法準確測量腎絲球過濾率（GFR），因此 CKD 女性曾依血清肌酸酐被人為分成三類（見下表）。
• 較新的 CKD 分期（Table 9.7）是否比舊分類更能預測妊娠結局仍屬未知；母體與妊娠結局摘要於 Table 9.8。

妊娠對腎功能的影響 Effect of Pregnancy on Renal Function

妊娠可能影響腎功能下降的速度，影響程度取決於基礎腎功能與血壓：

• 基礎肌酸酐 <1.5 mg/dL：加速下降似乎不太可能，但合併高血壓者較容易出現疾病進展。
• 中度受損（肌酸酐 >1.5 mg/dL）：情況不同，最多 40% 的患者腎功能明顯惡化，10% 進展到末期腎病。
• 腎功能明顯受損且高血壓未控制：不論疾病類型，腎功能不可逆惡化的風險都很高。

腎臟病對妊娠結局的影響 Effect on Pregnancy Outcome

• 輕至中度 CKD 對妊娠的影響，取決於腎功能受損程度與是否有潛在高血壓。
• 輕度腎功能異常：成功妊娠率通常高於 80%，但併發症率 26%；IUGR、早產與子癲前症的比例也增加。
• 重度腎功能受損：不孕、流產與不良周產期結局都增加；這些妊娠併發生長遲滯（65%）、早產（90%）、子癲前症（60%）與周產期死亡（10%）。

孕前諮詢與孕期處置 Preconception Counseling and Management

孕前

• 理想上在懷孕前評估。母體與周產期結局的諮詢內容，取決於基礎腎功能、高血壓程度與各種共病。
• 嚴重腎功能受損者應諮詢腎臟科，判斷是否考慮藥物治療或透析；建議在未懷孕時就先把醫療狀況調整到最佳，以改善結局。
• 抗高血壓藥可能需要調整以減少胎兒影響，尤其血管張力素轉化酶抑制劑（ACE inhibitor）或受體阻斷劑，兩者是已知致畸胎物。
• 腎功能受損程度不明時，應做 24 小時尿液的肌酸酐清除率與總蛋白。
• 建議篩檢活動性腎臟疾病，例如腎絲球腎炎、狼瘡腎炎、逆流與感染，因治療可能改善腎功能異常。
• 建議從 16 週開始使用低劑量 aspirin（100–150 mg/day），以期降低子癲前症比例。

孕期

• 門診：初期每兩週一次，32 週後每週一次；連續超音波評估胎兒生長。
• 尿液：每 4–6 週檢查感染、蛋白尿與血尿。
• 血壓目標：理想上介於 120/70 mmHg 與 140/90 mmHg，必要時調整抗高血壓藥。
• 血液：定期評估母體肌酸酐與血紅素，頻率依基礎腎功能異常程度而定。

透析與腎臟移植 Dialysis and Renal Transplantation

• 孕期血液透析已較為常見。較密集的透析（36–43 小時／週）似乎與較好的周產期結局相關：出生率增加，早產與 IUGR 風險下降。
• 一般認為腎臟移植後的妊娠結局優於透析中的女性。
• 但相較一般族群，移植後患者仍是高血壓、子癲前症、妊娠糖尿病、低出生體重、剖腹產與新生兒加護病房住院的高風險族群。

癌症 Cancer

原則 Principles

• 妊娠合併癌症罕見，估計每 1000 活產 1 例。延後生育與癌症整體比例上升，使過去四十年的發生率增加。
• 依頻率遞減，部位或類型為：子宮頸、乳房、卵巢、淋巴瘤、黑色素瘤、腦與白血病（Table 9.9）。
• 診斷受妊娠干擾的原因：症狀與正常孕期重疊、理學檢查受限、對檢查有所猶豫，以及影像與生化標記的限制。這些因素都可能造成診斷延遲。

癌症合併妊娠的獨特問題

• 妊娠會不會加速惡性進程？
• 公認的治療對胎兒安全嗎？
• 延後治療會不會對母親不利？
• 應終止妊娠，還是提早分娩，以便在不危及孩子的前提下盡量治療母親？

多專科決策

• 很少有妊娠問題像癌症這樣需要多專科合作。不熟悉孕婦照護的醫療人員，可能因害怕手術或致畸風險而不願建議根治性癌症治療。
• 診斷與治療意見需來自腫瘤科、產科、周產期醫學科、小兒科、新生兒科與畸形學（dysmorphology）專家。
• 患者與家屬必須參與決策。資訊應包含疾病與治療的風險、孕期癌症知識的侷限，以及結局的不確定性。
• 視診斷時的週數，也要討論終止妊娠與醫源性早產。

診斷不應延遲

• 多數情況下診斷程序不應延遲。
• 多數影像在孕期相對安全，只要不降低診斷能力，可調整以減少胎兒暴露。
• 切片與有適應症的手術不應因妊娠而延後。

化學治療 Chemotherapy

• 胎兒影響取決於暴露週數與藥物種類。
• 先天畸形率：第一孕期 16%、第二孕期 8%、第三孕期 6%。
• 藥物差異：烷化劑與抗代謝藥的不良結局比例似乎最高；鉑類、紫杉醇類與抗生素類最低。
• 多數化療藥的文獻有限，僅有少數彙整病例系列。孕期較常用藥物見 Table 9.10。

長期結局

• 子宮內暴露化療胎兒的長期結局所知甚少。美國國家癌症研究所（National Cancer Institute）設有登錄，希望確定延遲效應。
• 一小系列因急性白血病暴露化療的胎兒，追蹤 4–22 年，心智發展正常。
• 近期一項病例對照研究含 129 名兒童，其中 96 名子宮內暴露化療，結果提示母體癌症無論是否治療，都未損害認知、心臟或整體發展。

其他考量

• 合併化療：致畸風險似乎不高於單一藥物。目前研究人數少、檢定力不足以顯示統計差異，但看起來沒有這種趨勢。
• 接受細胞毒性化療的母親：SGA 與早產的比例增加。
• 理論後果：骨髓或免疫抑制，因此化療時間要考量預計分娩日。
• 哺乳：母親接受化療時的哺乳安全資料有限，因此多數藥物禁用於哺乳母親（Table 9.11）。

放射治療 Radiation Therapy

胎兒輻射的傷害已在前文討論。孕期應盡量避免輔助性放射治療，但有少數病例系列，主要用於淋巴瘤。孕期放療需考慮四點：

1. 用胎兒實際接受的劑量估計風險：例如淋巴瘤的腋下或頸部照射，直接胎兒暴露低於子宮頸癌的直接骨盆照射。
2. 估計骨盆的散射量：外部屏蔽無法防止離子束的內部反射。
3. 子宮變大反而增加胎兒暴露：子宮更接近非骨盆的照射野，因此 8 週胎兒接受鎖骨上照射的劑量，可能小於 30 週胎兒。
4. 胎兒是否會濃縮放射性物質：例如母親甲狀腺疾病使用放射性碘（¹³¹I）時，胎兒甲狀腺會濃縮碘，實際 rad 劑量明顯較高。

子宮頸癌 Cervical Cancer

• 孕期較常見的婦科惡性腫瘤之一。子宮頸上皮內贅瘤（cervical intraepithelial neoplasia）約每 100,000 次妊娠 130 例，侵襲性疾病每 100,000 次妊娠 3.3 例。

診斷

• 陰道鏡加子宮頸切片仍是診斷主軸。由於子宮與子宮頸血流增加，切片可能出血較多；但懷疑或無法確定癌症侵襲時，仍必須切片。
• 確認微侵襲（microinvasive）疾病時，需做錐狀切片排除明顯侵襲。
• 孕期做錐狀切片要謹慎，因為出血併發症與流產率高；子宮頸錐切也可能提高子宮頸閉鎖不全或早產風險。

治療

• 治療取決於分期、週數，以及患者對繼續妊娠與未來生育的決定。
• 選項：體外放射治療、體內放射治療（brachytherapy）或手術。
• 多數情況下，根治性治療延後 4–14 週可能可接受；妊娠似乎不會加速腫瘤生長。
• 共享決策很重要。在極度未達存活週數時，必須權衡「能否達到對胎兒安全的週數，又不使母體分期或擴散惡化」與父母基於倫理或宗教信念的期望。
• 反之，將根治性治療延到分娩不太會因極度早產而造成長期失能的時間點，也可能合理。

乳癌 Breast Cancer

• 乳癌是女性最常見的惡性腫瘤，約每 8 名女性 1 人終生罹患；0.2%–3.8% 的病例在孕期診斷。
• 孕期或產後一年內乳癌發生率為每 10,000 活產 1.3 例，或每 100,000 次妊娠 10–30 例。
• 妊娠似乎不影響疾病本身的病程；但相較非孕女性，診斷延遲風險似乎較高，且有分期較晚的趨勢。

診斷

• 診斷程序不應因妊娠改變；任何可疑腫塊都應切片。
• 乳房攝影：不鼓勵用於孕期例行篩檢，但有適應症時可安全使用，胎兒輻射可忽略，約 0.001–0.01 mGy。孕期生理變化可能使判讀較困難，超音波可能是有用的替代。
• 轉移評估：可能因不願在孕期做骨骼與肝臟掃描而受限。MRI 在第二、第三孕期可安全使用。

治療

• 手術不應因妊娠延後；乳房切除與腋下淋巴結廓清的風險似乎偏低。
• 孕期通常不建議放射治療。
• 有淋巴結侵犯證據時，常給輔助性化療。

決定分娩時機的因素

• 胎兒何時有合理存活機會，且嚴重永久性疾病風險低？
• 提早分娩能否減少化療週期數？另外，避免在給藥前後緊鄰分娩，以降低免疫抑制與感染風險。
• 放射治療能安全延後多久，而不增加腫瘤轉移風險？

乳癌治療後懷孕

• 約 10% 接受乳癌治療的女性之後懷孕，多數在診斷後 5 年內。
• 資料提示妊娠不影響復發率。
• 延後生育至少 1–2 年似乎合理，因為這段時間復發率最高。

卵巢癌 Ovarian Cancer

• 多數卵巢癌發生在 35 歲以上女性。延後生育愈來愈普遍：自 1975 年起，英國 30 歲以上女性出生率加倍、40 歲以上增為三倍；美國 40 歲以上女性出生率自 1981 年起增為 2 倍。
• 因此孕期卵巢癌及其他癌症比例上升並不令人意外，但目前估計實際比例仍低，每 10,000 到 50,000 次分娩 1 例。
• 多數卵巢癌來自上皮；但孕期較常見的是交界性上皮瘤與生殖細胞瘤（無性細胞瘤 dysgerminoma、惡性畸胎瘤）。

附屬器腫塊的流行病學

• 超音波廣泛使用，尤其前兩孕期，有助於發現附屬器腫塊。
• 多數為功能性囊腫（13%–17%）或良性畸胎瘤、漿液性或黏液性囊腺瘤、子宮內膜瘤、卵巢旁囊腫。真正惡性罕見，估計占所發現卵巢腫塊的 5%。
• 附屬器腫塊手術約每 1000 次妊娠 1 例；多數不是因懷疑惡性，而是擔心扭轉或破裂。
• 附屬器扭轉發生率 7%–22%，腫塊 >6 cm 時比例上升；常發生在第一孕期末子宮升出真骨盆時，以及分娩時。

評估與手術適應症

• 超音波或 MRI 有助於判斷性質，但都不是決定性檢查。依大小與特徵的超音波評分系統預測惡性不佳，但陰性預測值較好。
• 卵巢囊腫尤其單純性者大概不是癌，但無法排除惡性。
• 手術探查適應症：複雜性腫塊、持續存在且 >8 cm 的單純性囊腫，或有症狀者。
• 開腹手術的最佳時間是第二孕期。
• 選擇保守處置者，應告知可能因扭轉或破裂等急性事件而需緊急手術。

確診惡性後

• 分期與治療與非孕女性相同：冷凍切片診斷、腹膜沖洗液、大網膜切除與橫膈下切片。
• 依細胞型態與分期，治療從切除患側附屬器到全子宮切除加雙側卵巢切除都有可能。
• 孕婦的上皮性卵巢癌多半分期較低，報告案例中 59% 為第一期。

兒童癌症存活者 Survivors of Childhood Cancer

• 兒童癌症治療進步，許多人存活到成年；部分因高劑量放療或細胞毒性化療而無法受孕。
• 接受骨盆放療者，生育力下降風險可高達 32%。
• 仍有生育力者可能擔心過去治療是否增加不良妊娠結局。資料有限，但接受放療的女性存活者，早產、低出生體重與流產的風險似乎增加。
• 沒有證據顯示接受放療之男性存活者的女性伴侶有這些額外風險。

母體癲癇疾病 Maternal Seizure Disorders

流行病學與妊娠對癲癇的影響 Epidemiology and Effect of Pregnancy

• 癲癇（epilepsy）是孕期最常見的重大神經疾病。全球約 18 million 名女性受影響，其中 40% 處於生育年齡；孕期盛行率估計 0.2%–0.7%。
• 母體發作型態從複雜部分發作（complex partial）到全身強直陣攣（grand mal）與全身失神（petit mal）都有。
• 生理上，發作來自腦部異常放電的陣發性事件；若伴隨運動活動，稱為痙攣性（convulsive）。

妊娠如何影響發作

• 前瞻性資料有限，因此妊娠對發作頻率與嚴重度的影響不易確定。
• 國際登錄 EURAP（抗癲癇藥與妊娠登錄）報告超過 3,700 名患者的發作頻率與治療：
  • 66% 孕期完全沒有發作。
  • 以第一孕期的發作情況為參照，第二、三孕期 71% 頻率不變、13% 改善、16% 惡化。
• 發作惡化者，一般假設原因是抗癲癇藥（antiepileptic drugs, AED）血中濃度下降。孕期濃度下降可能部分來自蛋白結合增加、吸收減少與藥物清除增加。
• 孕前控制情況會影響孕程：控制不佳者孕期傾向發作更頻繁；孕前 2 年無發作者，孕期發作機率僅 10%。
• 後者可能適合停藥，或在過去需多種藥物時考慮單一藥物治療。

周產期風險 Perinatal Risk

• 癲癇女性有較多產科併發症與較高比例的不良周產期結局，原因不明。
• 近期系統性回顧顯示，相較無癲癇女性，下列情況的勝算增加：自然流產、產前與產後出血、高血壓疾病、引產、剖腹產、早產與胎兒生長遲滯。
• 既有疾病可能參與其中：一項大型族群研究發現，癲癇孕婦與無癲癇孕婦相比，孕前糖尿病、高血壓、精神科診斷與物質使用疾患都有明顯關聯。

先天畸形：是癲癇還是藥物？

• 早期文獻認為即使沒有產前 AED，癲癇母親的子女畸形風險也較高；近期較大型登錄資料反駁了這點。
• 一項與配對對照比較的研究：未用藥者畸形率未增加；單一藥物胚胎病變（embryopathy）風險上升（OR 2.8）；使用兩種以上藥物更高（OR 4.2）。
• 一項統合分析：未治療癲癇的畸形 OR 與非癲癇對照相近（OR 1.92，95% CI 0.92–4）；暴露 AED 者重大先天畸形盛行率較高（OR 3.26，95% CI 2.15–4.93）。
• 畸形風險與用藥數目相關，單一藥物治療時則與劑量相關。
• 五個國際登錄的最新資料：單一藥物畸形率 1.8%–13.8%，多重藥物 6%–9.8%。

AED 相關的特定異常

• 歷史資料：口顏面裂增加 5 倍；先天性心臟病增加，尤其 trimethadione；暴露 valproic acid 的胎兒神經管缺損發生率 3.8%。
• 顏面異常（如中臉部發育不全 midface hypoplasia）並非特定 AED 專有，見於 phenytoin、carbamazepine 與 trimethadione。
• 部分 AED 可能不利於出生後認知發展。雖然缺乏決定性資料，valproate 的不良影響可能較大。

處方型態改變帶來的下降

• 隨著 AED 處方型態改變，先天畸形整體比例已下降。
• EURAP 研究檢視 2000–2013 年的 AED 使用：valproic acid 單一治療由 25.9% 降到 6.7%，carbamazepine 單一治療由 41.1% 降到 13.5%；同期先天畸形減少 27%。

胎兒 Hydantoin 症候群 Fetal Hydantoin Syndrome

• 典型特徵：顏面裂、寬鼻樑、眼距過寬（hypertelorism）、內眥贅皮（epicanthal folds）、遠端指骨發育不全，以及生長與智能缺陷。這些表現也見於其他抗癲癇藥（Table 9.12）。
• 推測機轉：這些藥物共有的環氧化物（epoxide）中間產物具致畸作用。
• 本症候群被發現見於環氧化物水解酶（epoxide hydrolase）活性不足的胎兒；此酵素缺乏似乎為隱性遺傳。
• 孕前補充葉酸似乎能降低服用 AED 女性的重大先天畸形風險。

處置 Management

處置核心是把發作減到最少，以降低身體傷害風險與胎兒併發症。

孕前諮詢

1. 把藥物劑量調整到治療範圍。
2. 可能的話盡量單一藥物治療。
3. 選擇致畸風險最低的藥物。

• 若目前藥物已控制良好，單純因致畸風險換藥，要與發作增加的風險權衡。
• 通常預防發作的益處大於減少畸形的潛在好處，但最終應由病人與醫師共同決定。
• Levetiracetam 因臨床有效、劑量範圍便利且畸形風險輪廓有利，愈來愈常作為孕期第一線 AED。

葉酸與產前篩檢

• 葉酸補充可降低一般族群的開放性神經管缺損風險。許多 AED 會抑制葉酸合成，應鼓勵服藥患者至少在受孕前 3 個月開始補充葉酸（400 μg daily）。
• 高劑量葉酸（如 4 mg daily）對服用 AED 者的療效資料仍不足，因此美國神經學會（AAN）與 ACOG 持續建議 400 μg daily。
• 另有證據提示可能的藥物交互作用，動物資料也顯示高濃度可能不利胎兒腦部發育。
• 所有服用 AED 者都應考慮母血清胎兒蛋白（MsAFP）神經管缺損篩檢、胎兒解剖超音波，以及孕中期的針對性胎兒心臟超音波。

藥物濃度監測

• 血中 AED 濃度應每月檢查，並調整劑量以維持治療濃度，尤其 lamotrigine、carbamazepine 與 phenytoin。
• phenobarbital、valproate、primidone、ethosuximide 的證據較不明確，但不應反對連續監測濃度。
• 除非在最佳血中濃度下仍無效，否則不應換藥。
• 患者回報發作增加時，應立即檢查血中濃度。
• 發作增加的常見原因是患者因對孕期用藥有疑慮而停藥或服藥不規則。如同其他慢性病，持續強調治療益處並討論患者的擔憂，常能減少照護中斷。

新生兒與產後

• 服用舊一代 AED（phenytoin、phenobarbital、primidone）的母親，新生兒凝血病變發生率可能較高，原因是維生素 K 依賴凝血因子缺乏。
• 第三孕期補充母體維生素 K 或許合理，但證據不足以判斷能否減少新生兒出血併發症。
• 應讓小兒科醫師知道母親有癲癇與使用 AED，才能適當評估新生兒的 AED 副作用、向家屬說明服用 AED 下哺乳的安全性，並強調維持治療對安全照顧新生兒的重要。
• 產後避孕：諮詢口服複方避孕藥時，要評估 AED 是否降低其效果，或避孕藥是否降低 AED 濃度。因此應將子宮內避孕器或皮下植入等長效可逆避孕法列為第一線選項。

周產期情緒與焦慮疾患 Perinatal Mood and Anxiety Disorders

概論與篩檢原則 Overview

• 周產期情緒與焦慮疾患（perinatal mood and anxiety disorders, PMADs）包括憂鬱、焦慮、強迫症、創傷後壓力症、雙相情緒障礙與精神病，影響約五分之一的妊娠（含產後 1 年內）。
• 估計母體精神健康問題造成美國近 13% 的孕產婦死亡，其中自殺占 5%–7%。
• 物質使用疾患、社經障礙與種族差異等共存因素，常延誤 PMADs 的診斷與治療，導致較差的周產期結局與不理想的親子連結（Table 9.13）。
• ACOG、美國兒科醫學會（AAP）與美國預防服務工作小組（U.S. Preventive Services Task Force）都建議在產前與產後例行篩檢所有孕婦。
• 篩檢甲狀腺功能異常或物質使用疾患，也有助於處理共存的內科問題。
• 多專科取向較有利，包括社工、合格治療師、成癮專科、同儕支持團體；遇到受刑或行為能力有疑問的案例，還需法律專業人員與倫理委員會。

憂鬱症 Depression

流行病學與危險因子

• 憂鬱症仍是全球主要失能原因之一，盛行率持續上升。
• 孕期比例：第一孕期 7%–11%、第二孕期 9%–13%、第三孕期 9%–12%；全孕程盛行率 18.4%。
• 危險因子：憂鬱或焦慮病史、非預期懷孕、社經與教育程度較低、家庭暴力、單身、社會支持網絡有限。
• 慢性內科疾病及各種藥物副作用，也與周產期憂鬱相關。

篩檢

• 所有孕婦都應以有效度的工具例行篩檢，至少在初次產檢與產後各一次。
• 產後 1、2、3、6 個月，或遇重大負面妊娠事件、情緒或健康狀態改變時，應考慮加篩（Table 9.14）。

治療與停藥風險

• 認知行為治療（cognitive behavioral therapy, CBT）應視為周產期憂鬱的第一線治療，但重度憂鬱單靠 CBT 往往無效；在規律治療上加藥物，是最常見且有效的輔助治療。
• 因擔心胎兒暴露，患者或醫師常在確認懷孕時減量或停藥。
• 停藥者重度憂鬱復發風險 68%，持續用藥者 26%。停藥者一半在第一孕期復發，90% 在第二孕期前復發。
• 另一研究發現，停用抗憂鬱藥的人中，超過一半在孕期必須重新用藥。
• 憂鬱症藥物治療約 70% 有效；孕期最常開立的是 SSRI。

SSRI 的胎兒與新生兒風險

• 先天缺陷：SSRI 整體未與特定出生缺陷有一致關聯。
• Paroxetine：與先天性心臟缺陷風險上升相關，尤其第一孕期劑量 >25 mg daily；應盡量避免作為第一線抗憂鬱藥。
• 新生兒持續性肺高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）：與孕期 SSRI 使用有關聯。
  • 初期研究：20 週後暴露 SSRI 的胎兒，PPHN 發生率為 10/1000。
  • 後續納入研究規模與品質差異的統合分析：風險估計低得多，每 1000 名暴露孕婦 1 例。
  • 許多 PPHN 危險因子也與憂鬱相關，包括肥胖、抽菸、剖腹產與提早分娩。
• 早產與低出生體重：系統性評估提示藥物不是最可能的原因，而是同時伴隨憂鬱診斷與早產風險的眾多干擾因子之一。
• 新生兒適應不良症候群（poor neonatal adaptation syndrome, PNAS）：約 30% 產前暴露 SSRI 的新生兒發生，通常暫時，多半不需特別醫療；影響中樞神經、運動功能、腸胃與呼吸系統，NICU 住院較常見。
• 第三孕期後段減藥以求減少新生兒不良結局，似乎沒有益處。
• 長期結局：資料提示母親使用抗憂鬱藥不會造成自閉症，也不影響子代神經發育。
• 由於沒有一致資料顯示明顯胎兒傷害，SSRI 目前被視為孕期第一線抗憂鬱藥。再次強調，孕期後段減量或停用 SSRI 似乎無法改善新生兒結局。

電痙攣治療

• ECT 曾用於孕期，通常針對難治的嚴重精神病性憂鬱、思覺失調症與雙相情緒障礙。
• 可能併發症：胎兒心搏過緩（2.7%）、早產宮縮或產程（3.5%），以及麻醉併發症如吸入。

哺乳與 SSRI

• Fluoxetine 的活性代謝物半衰期長，在嬰兒體內濃度較高。
• 曾報告短期新生兒影響，包括哭鬧增加、睡眠減少與躁動，尤其 fluoxetine 與 citalopram。
• 但相對嬰兒劑量（relative infant dose）低於母體劑量的 10%，也低於胎兒期暴露量。
• 早產兒藥物排除途徑未成熟，可能有相對毒性，造成躁動、激動與睡眠障礙；通常可藉調整或更換藥物，或以捐贈母乳補充哺乳來緩解。
• 決定 SSRI 使用時要納入哺乳的益處，尤其考量產後憂鬱的高風險。現有資料不支持將其列為泌乳禁忌。

產後精神病 Postpartum Psychosis

• 罕見，近期統合分析的發生率為每 1000 活產 0.89–2.6 例。
• 與產後憂鬱的區別：患者在譫妄期間無法辨別現實。
• 危險族群：通常有重度憂鬱、躁症或思覺失調症；其他因子包括較年輕與家族史。
• 復發率約 25%；症狀高峰在產後 10–14 天。
• 常見表現：混亂、思緒解組、失自我感、失眠、易怒、妄想或幻覺，以及躁症、激動或憂鬱等情緒異常。
• 辨識本症對保護患者與家人極為重要；及時住院與密集藥物治療是早期介入的主軸。

思覺失調症 Schizophrenia

• 一般族群盛行率依估計方式為每 1,000 人 4–7 例；最常見表現為妄想、幻覺與言語不連貫。其罹病率高於其他所有 PMAD。
• 遺傳：病因似有遺傳成分，患者子代約 10% 發病；同卵雙胞胎一致率達 65%。
• 一項大型當代病例對照研究中，思覺失調症與較高比例的不良妊娠結局相關，包括子癲前症、靜脈血栓栓塞、早產，以及小於與大於妊娠年齡的新生兒。
• 發病高峰約 20 歲，女性發生率高於男性，且例行基層或婦科照護比例較低。因此產科醫師常面對非預期懷孕、精神治療中斷或不足，以及患者可能未完全理解自己懷孕的複雜情境。
• 患者剖腹產與器械陰道分娩比例似乎較高。
• 子代的嬰兒猝死症與先天畸形比例可能較高，但難以確定這些風險是否獨立於抽菸、低社經地位、社會支持差與某些藥物使用等因素。

藥物治療

• 治療主要靠精神科藥物。抗精神病藥會通過胎盤，但致畸可能性似乎偏低，維持治療的益處常大於風險。
• Lithium：主要用於躁症，與較高的 Ebstein anomaly 比例相關。此後果發生率低；安全地在第一孕期暫緩用藥，或在審慎諮詢下繼續使用，都是可行選項。
• 早孕期使用過 lithium 者應做胎兒心臟超音波。
• 與抗憂鬱藥相同，多數抗精神病藥在泌乳與哺乳期持續使用的益處，似乎大於文獻報告的極小新生兒風險（Table 9.15）。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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