非免疫性水腫Nonimmune Hydrops

概述與定義 Overview

• 嚴重時的結局：重度水腫的胎兒可能死於子宮內；若活產，可能在新生兒期死於潛在疾病的嚴重度，或嚴重心肺衰竭。
• 概念的演進：
  • 新生雙胞胎水腫的最早描述可能出現在 1609 年。
  • Ballantyne 提出水腫是多種不同病因的共同結果，而不是當時認為的單一實體。
  • Potter 最早區分非免疫性水腫與胎兒紅血球母細胞增多症（erythroblastosis fetalis）造成的水腫：描述一群全身水腫但沒有肝脾腫大、也沒有造血異常的嬰兒。
  • Potter 描述的 100 多例中有兩對雙胞胎一個水腫、一個沒有，是雙胞胎輸血症候群（twin–twin transfusion syndrome）的首次描述。
• 免疫性水腫比例下降：抗 D 球蛋白（anti-D globulin）幾乎普遍使用，給藥時程與劑量也更精進，免疫性水腫持續減少，可能僅占所有水腫的 6% 至 10%。

發生率 Incidence

一般族群的發生率不易確定，原因是妊娠世代的選取有偏差，且非免疫性水腫的編碼準確度也有問題。

• 單一機構研究：高風險族群涵蓋高風險妊娠門診到新生兒加護病房的嬰兒，而且多半早於第一孕期晚期超音波較常規使用的年代。報告的發生率差異很大，且通常高於其他研究。
• 族群資料的發生率較低，但可能缺少子宮內死亡胎兒的資訊，活產嬰兒也可能編碼不足。
• 地理差異：部分病因（如 α 型海洋性貧血，α-thalassemia）在世界某些地區較常見，也會影響發生率。
• 結論：實際發生率很可能落在族群與單一中心估計值之間的寬廣範圍內。

病因 Etiology

非免疫性水腫與非常多種疾病相關（見 Table 7.1）。在許多疾病中，水腫的形成來自下列可能過程之一：

• 中心靜脈壓升高（elevated central venous pressure, CVP）：心輸出量低於靜脈回流速率。
• 貧血：造成高輸出性心衰竭。
• 先天性淋巴流動障礙（congenital lymphatic flow disorder）。
• 微血管滲漏（capillary leak）。

不過，Table 7.1 中許多疾病造成水腫的實際病理生理，至今仍未明瞭。

各病因所占比例 Relative Contribution of Causes

最常見的病因類別為染色體、淋巴、心血管、血液、胸腔、感染，以及與雙胞胎相關的情況。各類別占比與發生率一樣，隨研究而不同。

• 早期出現（受孕後年齡 < 24 週）：染色體異常（如 Turner 症候群、13／18／21 三染色體症）占所有水腫的 32% 至 78%。
• > 24 週才明顯：以心血管與胸腔病因最多，占 30% 至 50%。
• 亞洲研究：血液病因比例較高，可能是當地 α 型海洋性貧血比率較高之故。
• 病因分布可能正在改變：回顧 2008–2013 年發表的研究，與 1979–2008 年研究相比，
  • 淋巴病因比例較高（15.0% vs 5.7%）。
  • 胸腔或染色體病因比例較低。
  • 特發性（病因不明）維持在所有病例的 18% 至 20%。
  • 各研究對特定病因的盛行率差異仍大，取決於臨床團隊能否完成診斷評估、地理區域，以及分析是否納入胎死案例。
• 加州族群資料（2005–2012，活產嬰兒）：原文稱病因結果相近；1037 例中非整倍體（aneuploidy）116 例（11.2%）、淋巴病因 9.2%、診斷為病因不明者 29.1%。
• 展望：隨著對疾病的理解增加，以及 Table 7.1 中許多疾病可做基因檢測，診斷為特發性非免疫性水腫的嬰兒數很可能繼續減少。

病理生理 Pathophysiology

正常體液恆定 Normal Fluid Homeostasis

無論局部或全身性水腫，根本原因都是體液恆定異常。要理解水腫的致病機轉，須先掌握正常體液恆定的作用力，這些力構成 Bellini 等人提出的整體病理生理路徑（Fig. 7.1）。

液體跨微血管膜的淨移動由 Starling 力（Starling forces）調節。血管內與間質腔之間的流動取決於四者的平衡：

1. 微血管靜水壓
2. 血清膠體滲透壓
3. 間質靜水壓（組織張力壓）
4. 間質滲透壓，取決於淋巴流量

胎兒—胎盤單位的特殊性

• 理論上，方程式任一成分異常都可能造成水腫液堆積。但在胎兒—胎盤血流無阻、母體—胎盤介面功能正常的前提下，胎兒—胎盤單位實際上排除了其中兩個因子。
• 約 40% 的胎兒心輸出量分配給胎盤，水分可在胎兒與母體間快速運輸。
• 任何造成胎兒微血管靜水壓升高或血漿膠體滲透壓降低的情況，很可能使水分由胎盤絨毛淨流向母體血流而被有效排除，抵銷胎兒間質液堆積。
• 水腫胎兒的胎盤也有水腫，但一般認為這些變化與胎兒液體堆積同時發生，而非先於它。

體液恆定失調 Derangements in Fluid Homeostasis

中心靜脈壓升高 Elevated Central Venous Pressure

• 心臟疾病是 > 24 週胎兒非免疫性水腫最常被診斷出的病因。
• 共同機轉：心輸出量低於靜脈回流速率 → CVP 升高 → 微血管過濾壓上升，若夠高還會限制淋巴回流；兩者都可能促成間質液堆積。
• 結構性心臟病因：右側阻塞性病灶、瓣膜逆流。
• 上室性心搏過速（supraventricular tachycardia, SVT）：原文稱是最常見且容易逆轉的非免疫性水腫病因。
  • 一般而言心輸出量隨心率上升；但在 SVT 愈來愈快的心率下，心輸出量先持平，再隨時間下降。
  • 心輸出量受損 → CVP 升高 → 經上述機轉形成水腫。
• 貧血：同種免疫性水腫（及數種非免疫性水腫）的嬰兒有明顯貧血，也可能導致 CVP 升高。
  • 有人提出貧血造成鬱血性心衰竭、微血管靜水壓上升，引起血管損傷而水腫。
  • 但有無水腫的嬰兒血容比（hematocrit）明顯重疊，顯示單靠貧血不足以解釋。
  • 可能路徑：血紅素快速下降 → 須提高心輸出量以維持氧氣輸送 → 心肌需氧增加，卻因貧血難以滿足 → 缺氧心肌收縮力與順應性下降，心室僵硬使心房後負荷增加 → 高輸出性鬱血性心衰竭 → CVP 升高 → 微血管過濾壓增加、淋巴回流受損。
• 胸內腫塊（如肺部畸形）：也可能升高 CVP，使右心室充填受損，進而微血管靜水壓增加。原文指出 CVP 升高的根本原因雖不同，臨床表現相似。

先天性淋巴流動障礙 Congenital Lymphatic Flow Disorders

• 機轉：血漿到組織的液體過濾速率超過淋巴回流中心靜脈系統的速率，或胸管（thoracic duct）淋巴流動受阻，即可能形成水腫與積液。
• Gest 的胎羊實驗：將導管插入胎羊胸管，以改變導管高度施加反向靜水壓。胸管流量在生理 CVP 範圍內近乎恆定，壓力升高時則急遽下降。因此在 CVP 升高的病理狀態下，淋巴流量可能減少或實質上被阻斷。
• 淋巴病因：
  • 先天性淋巴靜脈閉鎖（congenital lymphovenous atresia）：胸管出口與靜脈循環沒有解剖連接。
  • 胸管完全缺如。
  • 肺淋巴管擴張（pulmonary lymphangiectasia）或肺淋巴灌流症候群（pulmonary lymphatic perfusion syndrome, PLPS）：若胎兒肋膜積液大到造成縱膈偏移並壓迫心肺，也可能導致胎兒水腫。
• 影像進展：磁振造影（MRI）與淋巴攝影（lymphangiography）改善了淋巴系統的評估，並促成新生兒淋巴流動障礙的分類。
  • 1995 年 Constantin Cope 證實經皮經腹、由乳糜池（cisterna chyli）進入胸管可行，且在乳糜胸病例中使胸管顯影更佳。
  • 此法已用於先天性淋巴流動障礙新生兒，診斷胸管及／或胸管出口異常。

膠體滲透壓降低 Decreased Oncotic Pressure

• 原文將低白蛋白血症（hypoalbuminemia）列為第三種可能病因。
• 最有力的證據情境：右心室順應性下降 → 下腔靜脈血流逆轉 → 肝臟末端器官損傷 → 低白蛋白血症與門脈高壓 → 促進水腫與腹水形成。
• 胎羊貧血模型：12 隻胎羊以無細胞血漿換血降低血紅素，6 隻出現水腫。水腫胎羊貧血發展較快，CVP 也較高。最嚴重貧血者，可能因氧氣運輸下降造成組織缺氧，增加微血管對水與蛋白的通透性；這些改變可能促成水腫。
• 反面證據：因腎病症候群或無白蛋白血症（analbuminemia）而低蛋白血症的人類胎兒很少水腫，支持「單靠低蛋白血症不足以造成水腫」的假說。
• Moise 等人的雙胞胎胎羊實驗：
  • 一隻反覆移除血漿並以生理食鹽水置換，另一隻作對照。
  • 3 天內血漿蛋白濃度平均降 41%，膠體滲透壓降 44%。
  • 沒有胎羊水腫，實驗組與對照組全身水分含量相近。
  • 解讀：在研究期間，單純低蛋白血症不足以造成胎兒水腫；跨微血管過濾可能增加，但被淋巴回流代償。
• 可能角色：在淋巴回流受損或血管內靜水壓升高時，低蛋白血症可能降低水腫形成的閾值。

微血管滲漏增加 Increased Capillary Leak

• 最後一種可能病因。通常不被視為水腫的原發機轉，而是非免疫性水腫與其他傷害之間路徑的一部分。
• 相關傷害包括感染、缺氧性損傷，以及 CVP 升高或淋巴流量減少／異常時所見的微血管靜水壓增加。

產前診斷 Prenatal Diagnosis

• 依液體量與分布已提出數種超音波定義。
• 2015 年一項研究提示：受累體腔愈多，死亡率愈高。
• 此定義只看有無過多液體，因此嚴重度一般是主觀判斷。
• Swain 等人及 Bellini 與 Hennekam 都提出對水腫母胎的多專科評估與處置方式；產前檢查建議見 Table 7.2。

病史與初步檢驗 History and Initial Laboratory Tests

• 病史重點：族裔背景；血親通婚、遺傳或先天異常家族史；妊娠併發症，包含近期母體疾病與環境暴露。
• 母體疾病：糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、肌強直性營養不良，以及任何類型的肝病都應註記。
• 初步檢驗：血型與 Coombs 試驗，以排除免疫性水腫。
• 其他可做：血紅素病變篩檢、Kleihauer–Betke 試驗排除胎兒母體出血、TORCH（弓漿蟲、其他病原、德國麻疹、巨細胞病毒、單純皰疹）及梅毒與微小病毒 B19 檢測。

胎兒評估 Fetal Evaluation

• 須快速評估，以決定能否進行胎兒介入並估計預後。
• 初次超音波常可發現心律不整、雙胞胎輸血、大型血管性腫塊、先天性橫膈疝氣及其他佔據胸腔的病灶。
• 中大腦動脈收縮期尖峰流速（middle cerebral artery peak systolic velocity）有助偵測胎兒貧血。
• 初次超音波無法找出病因時，日後重複可能有幫助：再評估胎兒解剖、監測水腫進展、評估胎兒狀況。
• 胎兒 MRI 使用漸增，用於超音波無法釐清病因，或要進一步描繪已知解剖病因的病例。
• 胎兒心臟超音波也應執行，以評估心臟畸形與心律不整。
• 羊水：可做胎兒 DNA 分析、培養，以及卵磷脂／鞘磷脂比評估肺成熟度。
• 胎兒採血：可做全血球計數、常規生化、DNA 分析、細菌與病毒培養、代謝檢查、血清免疫球蛋白。
• 胎兒胸腔穿刺：可用於建立診斷；肋膜液以淋巴球為主時，提示水腫為淋巴病因。

產前處置 Prenatal Management

處置目標與諮詢 Goals and Counseling

• 產前評估與處置的目標取決於潛在病因。
• 治療無效的診斷：避免不必要的侵入性檢查與處置，告知父母預後與選項，如終止妊娠或活產時的周產期緩和照護計畫。
• 可做胎兒治療的病因：應與家屬討論風險與益處，並告知診斷可能有誤。

胎兒 SVT Supraventricular Tachycardia

• SVT 是最常見的已知非免疫性水腫病因之一，也最適合治療。
• 通常給母親抗心律不整藥，並密切監測胎兒 SVT 是否緩解。
• Digoxin 最常用；但水腫時其經胎盤傳送可能受損，因此也會使用 sotalol 或 flecainide 等其他藥物。
• 極端情況（胎兒快速心律不整對母體治療無效）：經皮臍帶血取樣或肌肉注射直接給胎兒抗心律不整藥。此法未經驗證且風險很高，但有些成功經驗。

胎兒貧血 Anemia

• 病因為貧血時，可給胎兒輸濃縮紅血球（packed red blood cells）。常常單次輸血即可逆轉水腫，但也可能需要連續輸血。
• 適用診斷舉例：微小病毒 B19、胎兒母體出血。
• 應在超音波導引下輸入腹膜腔或臍靜脈。
• 注入腹腔的血由淋巴吸收，但水腫胎兒的 CVP 升高可能妨礙吸收；吸收不完全時，水腫治療較不成功。
• 殘留血紅素分解可能造成大量膽紅素負荷，出生後需要照光或換血。
• 對輸血無效的貧血（如 α 型海洋性貧血）可能需要新生兒幹細胞移植。

雙胞胎輸血 Twin–Twin Transfusion

• 重度雙胞胎輸血合併水腫的罹病率與死亡率高，因而有多項胎兒間血管連接雷射光凝固（laser photocoagulation）的國際試驗。
• 系統性回顧（34 篇研究、3868 名病人，1990–2014）：2011–2014 年相較 1990–1995 年存活改善。較近期需雷射光凝固的妊娠中，65% 雙胎皆存活，另 23% 有一胎存活。
• 對存活者神經發展結果的影響，資料有限。
• Cochrane 回顧依三項研究建議，所有分期的雙胞胎輸血都考慮雷射凝固；但治療對輕重不同型態的效果仍需進一步研究。

手術性缺損與其他疾病 Surgical Defects and Other Conditions

• 胎兒介入在手術性缺損及其他與水腫相關的疾病上有一些成功經驗。
• 胎兒肺部病灶：先天性囊狀肺畸形（CPAM）與肺隔離症常會退化，甚至在出生前消失；但最極端的病例可造成縱膈偏移、肺發育不全、心血管受損及水腫。
• 發生水腫的最高風險病灶：
  • CPAM 體積比（CPAM volume ratio）> 2
  • 半側橫膈外翻（everted hemidiaphragm）
  • 腫塊／胸廓比（mass-to-thorax ratio）> 0.56
• 手術：數個中心已對這些最嚴重病灶做早期切除。
• EXIT（ex utero intrapartum therapy）：最新療法，在出生後、胎盤分離前立即切除 CPAM。各中心報告的結果差異很大。
• 分流：大型單囊病灶的胸腔羊膜腔分流、水胸的肋膜羊膜腔分流（pleuroamniotic shunt），據報告在極端病例中提高存活。
• 大量尿性腹水：有經腹膜分流做尿液引流的報告。

胎兒介入的併發症 Complications of Fetal Intervention

• 早產：< 37 週可高達 80%，< 30 週可高達 15%，開放性手術尤其如此。
• 母體併發症：自發及／或早發性破水、羊水過少、子宮傷口感染合併裂開，以及輕度術後間質性肺水腫（手術時間較長的母親尤其如此）。

觀察與分娩時機 Observation and Timing of Delivery

• 可在分娩時矯正的病因（如移除絨毛膜血管瘤）及找不到病因的病例：產前處置重點是密切觀察有無胎死。
• 許多非免疫性水腫在第三孕期以早產陣痛表現。要安胎延後分娩，讓產前類固醇可能帶來好處，還是立即分娩，很難決定。
• 若可安胎，期待療法應包含一般生物物理檢測，但胎兒失代償可能難以評估。
• 不祥徵象：胎心音圖異常、羊水過少、胎動減少、胎兒張力差。
• 達到成熟肺部指標後，一般不建議再延長妊娠，除非有臨床改善或水腫緩解的證據。

新生兒評估 Neonatal Evaluation

Table 7.3 整理病因不明之非免疫性水腫新生兒的建議診斷評估。幾個關鍵：

• 產前檢查結果可協助引導初步評估。
• 早期心臟與血液評估可判定大多數已知病因。
• 多專科合作是必要的。
• 對介入的反應可協助引導評估。

水腫嬰兒的加護照護 Intensive Care of the Infant With Hydrops Fetalis

• 完成新生兒復甦、穩定並放置臍導管後，臨床處置要同時處理水腫的病因與併發症。
• 罹病與死亡可來自水腫狀態本身、造成水腫的潛在疾病，或兩者。
• 早產的水腫胎兒還要面對早產的額外併發症。
• 有大量腹水或肋膜積液時，初步復甦可能需要胸腔穿刺或腹腔穿刺。
• 因肺水腫，水腫新生兒容易肺出血，可能需要高吐氣末正壓（positive end-expiratory pressure）。

呼吸處置 Respiratory Management

• 幾乎所有水腫新生兒都需要機械通氣，原因包括：肋膜與腹膜積液、肺發育不全、表面張力素缺乏、肺水腫、水腫造成的胸壁順應性差，以及可能的新生兒持續性肺高壓。
• 肋膜積液持續時可能需放胸管。腹水也可能壓迫橫膈、妨礙肺擴張。
• 監測：呼吸音、胸壁動作、血氣、X 光都要頻繁追蹤，才能隨肺順應性改善與液體清除而調降呼吸器支持。
• 併發症：只要持續呼吸器支持，氣胸與肺間質氣腫都仍是潛在風險。
• 長期通氣者（尤其早產兒）可能發生支氣管肺發育不全；慢性肺病使住院更長、更複雜，也是新生兒水腫晚期死亡的因素之一。

體液、電解質與內科處置 Fluid, Electrolyte, and Medical Management

體液與鈉

• 體液處置的主要目標是讓水腫本身緩解。
• 應限制維持輸液，只有在血管內容積明顯不足時才給容積推注（bolus）。
• 水腫新生兒有過多的細胞外自由水與鈉；復甦時給的液體會進一步增加新生兒早期必須移除的水與鈉。
• 初始維持輸液應含極少量的鈉。
• 仔細監測血清與尿鈉、尿量、每日體重，以引導液體與電解質給予。
• 尿鈉有助區分血液稀釋造成的低血鈉與尿液流失造成的低血鈉。

淋巴病因時的液體流失與補充

• 引流出的腹水或肋膜液含白血球、免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子；若新生兒已進食，還可能含三酸甘油酯。
• 可能需要補充液體以填補持續流失。
• 新鮮冷凍血漿（fresh frozen plasma）：可考慮用於容積復甦以恢復凝血因子。

新生兒淋巴疾病的內科治療

• Furosemide：通常用以減少肺淋巴流量，特別是 PLPS。
• 低長鏈脂肪酸飲食：應使用，以降低淋巴液負擔。
• Octreotide：體抑素類似物，引起內臟血管收縮、降低肝淋巴流量，曾用於淋巴流動障礙病人。但考量肺高壓與壞死性腸炎風險，資料不足以支持用於水腫新生兒。

心血管處置 Cardiovascular Management

• 水腫嬰兒可能發生低血容，原因包括：微血管滲漏、血管張力差、缺氧或感染造成心肌收縮力受損、縱膈結構偏移或受壓造成靜脈回流受損，及／或心包積液。因此可能以休克表現。
• 必須維持足夠血管內容積，並處理可矯正的靜脈回流受損原因。
• 應仔細監測周邊灌流、心率、血壓及酸鹼狀態。

淋巴評估與介入 Lymphatic Evaluation and Interventions

• T2 加權 MRI、動態對比增強磁振淋巴攝影（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance lymphangiograms, DCMRL）與淋巴攝影的進步，找出一群淋巴系統異常的非免疫性水腫嬰兒。
• 他們多數有胸管先天異常或肺淋巴管異常導流，可能受益於解除阻塞的新術式。
• 新生兒研究很少；較大嬰兒（許多為單心室生理）的資料顯示，雙側淋巴結內淋巴攝影後做經皮淋巴介入，可能對這些嬰兒有用。

新生兒非免疫性水腫（尤其 CLFD）仍需進一步研究，以找出哪些嬰兒可從既有介入受益，並開發新療法。

臨床病程與預後 Clinical Course and Outcome

死亡率 Mortality

儘管診斷與處置已進步，非免疫性水腫的死亡率仍高。近期族群資料則較樂觀。

預後因子 Predictors of Survival

• 最佳存活預測因子：水腫病因、分娩時妊娠週數、出生時新生兒狀況。
• 存活率最高：微小病毒感染、乳糜胸、SVT。
• 存活率最低：與染色體診斷相關的水腫。這些數字可能有偏差，因為此類妊娠有相當多終止；但數項研究報告，因非整倍體造成水腫的活產嬰兒死亡風險升高，特別是有心臟診斷者。
• 其他死亡風險因子（598 名病人的回顧）：妊娠週數較小、5 分鐘 Apgar 分數較低、需要較多呼吸支持。
• 台灣一項較小的研究也發現，白蛋白較低與較高死亡率相關。

新生兒期病程 Neonatal Course

• 此病罕見，限制了改善結果的介入研究。
• 體重：多數水腫新生兒至少減少出生體重的 15%，有些達 30%。
• 利尿：通常在出生後第 2 或 3 天開始，持續 2 至 4 天。
• 水腫緩解後，循環蛋白濃度正常，最終從表面上的微血管滲漏症候群恢復。
• 新生兒期沒有特定處置（如高頻振盪通氣）被證實能改善結果。
• 葉克膜（extracorporeal membrane oxygenation）：對部分嬰兒可能是合理選項；一項研究 28 例存活率 54%。之後未有較新資料發表。

長期預後 Long-Term Outcomes

• 撐過新生兒期的嬰兒，長期結果主要取決於病因。
• 日本一項較舊研究：19 名存活者中 13 名在 1 至 8 歲發展正常。
• 較新資料：1 歲時無發展遲緩的存活率僅 45% 至 50%。
• 這兩項研究中，有輕度或重度遲緩的水腫嬰兒合併其他罹病狀況，如極度早產、結構性心臟病灶或染色體異常。
• 與死亡率相似，長期罹病主要來自水腫的潛在病因、分娩週數，以及出生後立即發生的併發症。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

閱讀時請留意 Points to Verify