發育內分泌學Developmental Endocrinology

內分泌系統基本概念 Endocrine Systems

細胞訊號的作用距離 Autocrine, Paracrine, Endocrine

荷爾蒙的兩大類與作用方式 Peptide vs Steroid-Like Hormones

• 內分泌訊號在血中濃度極低，但濃度的小幅變化就能引發接收細胞的強烈反應。

階層式調控與負回饋 Hormonal Hierarchy and Negative Feedback

• 許多荷爾蒙系統具有階層，可嚴格調控系統功能；典型例子是下視丘—腦下垂體—末端腺體系統（hypothalamic-pituitary-end gland system）。

1. 下視丘釋出的荷爾蒙經腦下垂體門脈循環（portal circulation），結合對應腦下垂體細胞上的受體。
2. 腦下垂體細胞合成並釋放相應荷爾蒙，經全身循環抵達內分泌腺。
3. 標的腺體的專屬受體被結合後，釋出末端荷爾蒙（end hormone）。
4. 末端荷爾蒙經血流到多個器官影響細胞功能。

• 負回饋（negative feedback）：下視丘與腦下垂體感知末端荷爾蒙濃度，調整上游調節荷爾蒙的釋放，以微調末端荷爾蒙的產量。
• 負回饋是荷爾蒙系統獨特且一致的特性，可用來判讀系統受擾動時，荷爾蒙級聯的反應是否足夠。

內分泌器官發育與周產期轉換 Endocrine Organ Development and Perinatal Transition

• 胎兒早期：內分泌腺的發育由胎兒基因型（fetal genotype）驅動。
• 胎兒後期：標的組織的荷爾蒙反應性不只看胎兒基因型，也取決於由胎兒、母體與胎盤荷爾蒙共同構成的複雜環境。
• 胎盤荷爾蒙可能受母體與胎兒基因型，以及母親孕前、孕期的健康與營養影響。因此胎兒荷爾蒙環境是母胎因素複雜交互作用的結果。

評估新生兒荷爾蒙疾病的四項原則 Four Principles

原則一：胎兒內分泌器官發育起始時大致獨立於母體荷爾蒙

• 原因是胎盤對許多（但非全部）母體荷爾蒙構成屏障，包括類固醇、胜肽與醣蛋白。

原則二：器官發育正常時，少數可通過胎盤的荷爾蒙異常仍會影響胎兒

• 代表例子是甲狀腺荷爾蒙生成異常：母體甲狀腺素（thyroxine, T4）傳給胎兒，可能佔新生兒血漿 T4 的 25% 至 50%。
• 因此無甲狀腺（athyrosis）的孩子，若在出生 2 週內開始治療，神經發育結果良好，因為母體甲狀腺荷爾蒙通過胎盤，使胎兒神經發育與生長得以正常。
• 相反地，母親孕期甲狀腺低下未治療或治療不足時，子女神經發育結果差，原因是妊娠早期、胎兒甲狀腺開始製造 T4 之前即處於低甲狀腺素血症（hypothyroxinemia）。

原則三：經胎盤的受質傳遞改變，可修飾胎兒及新生兒荷爾蒙路徑與回饋機制的晚期發育

• 未控制糖尿病的妊娠：葡萄糖經胎盤傳遞，誘發強烈胰島素釋放與發育中胰臟的 β 細胞肥大；出生時葡萄糖供應驟降，導致暫時性新生兒高胰島素性低血糖（transient neonatal hyperinsulinemic hypoglycemia）。
• 荷爾蒙製劑或母體抗體經胎盤傳遞，也會影響新生兒內分泌腺功能，例如母體 TSH 抗體通過胎盤造成新生兒甲狀腺亢進。

原則四：解讀動物研究時要考慮物種差異

• 出生時的成熟度因物種差異很大。囓齒類與部分大型動物的新生兒相對不成熟（晚成，altricial）；人類器官系統出生時相對成熟（早成，precocial），神經內分泌與多數內分泌系統尤其如此。
• 非人類物種的荷爾蒙生理研究可提供洞見，但不一定能直接套用到人類新生兒。

各內分泌腺發育時序總覽 Developmental Timeline Overview

下表彙整本章後續各節的關鍵時間點，方便對照；週數為原文所述的妊娠時間（GnRH 神經元起源原文寫受孕後第 6 週）。

母體—胎盤—胎兒單位 The Maternal-Placental-Fetal Unit

類固醇生成單位 Steroidogenic Unit

• 孕期母親、胎兒與胎盤協同運作，成為製造雌激素與黃體素的類固醇生成單位（steroidogenic unit）。
• 大部分類固醇生成活性位於人類胎兒腎上腺（human fetal adrenal, HFA）的胎兒區（fetal zone, FZ），在此大量製造腎上腺雄性素，供胎盤合成雌激素。
• 雌激素促進胎盤滋養層（trophoblast）分化為融合滋養層（syncytiotrophoblast），並上調黃體素生合成的關鍵酵素。

皮質醇：雙面刃 Cortisol as a Two-Edged Sword

• 皮質醇促進子宮外生活所需的胎兒器官成熟，但也可能不利於胎兒生長與出生後發育；因此胎兒胎盤單位嚴格調控皮質醇，以保護胎兒免受高皮質醇影響。
• 胎兒接觸母體糖皮質素受到限制，保護機制包括：
  • 11β-羥類固醇脫氫酶第 2 型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2）把皮質醇轉成不活化的可體松（cortisone），維持母胎濃度梯度；母體皮質醇通常是胎兒的 5 至 10 倍。
  • 在 HFA 調節 3β-羥類固醇脫氫酶／Δ4,5 異構酶第 2 型（3β-hydroxysteroid dehydrogenase/Δ4,5 isomerase type 2），這是皮質醇生合成的關鍵類固醇生成酵素。
  • 在胎膜控制 11β-羥類固醇脫氫酶第 1 型活性，此酵素把不活化的可體松轉回皮質醇。

產前類固醇 Antenatal Glucocorticoids

• 單一療程糖皮質素是有早產風險孕婦公認的標準治療，可加速胎肺成熟，降低早產兒併發症與死亡率。
• 多次療程（超過 2 次）可能與出生體重、身長、頭圍下降有關；因顧慮對母親與胎兒的傷害，目前不建議。

胎盤 CRH 與分娩啟動 Placental CRH and Parturition

• 胎盤促腎上腺皮質素釋放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）是決定分娩時機的關鍵因素之一。
• 近足月時 CRH 上升，直接刺激 HFA：提高其對促腎上腺皮質素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）的反應性，並增加皮質醇與脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone, DHEA）及其硫酸化形式的分泌；後兩者是胎盤雌激素的前驅物。
• 皮質醇再刺激胎盤 CRH，形成正回饋環路（positive feedback loop），近足月時產生更多皮質醇與雌激素。
• 雌激素上調收縮相關蛋白（contraction-associated proteins），使子宮肌層轉為可收縮狀態。
• 皮質醇也促進胎兒器官（如肺）成熟，並刺激分娩所需的前列腺素（prostaglandins）生成。
• 一般認為，雌激素、皮質醇與 CRH 上升，加上功能性黃體素撤退（functional progesterone withdrawal），共同促成分娩啟動。

早產兒的低皮質醇 Low Cortisol in Preterm Infants

• 依上述機轉，可預期早產兒較低的皮質醇會有不良後果，但這一點未獲證實。
• 部分研究顯示低皮質醇無不良影響；另一些研究則發現低皮質醇與疾病嚴重度上升、低血壓、死亡及支氣管肺發育不全（bronchopulmonary dysplasia）相關。
• 選擇性補充氫化可體松（hydrocortisone）可能有利於極早產兒存活，但可能增加自發性腸胃道穿孔與晚發型敗血症風險。

出生後雌激素與黃體素撤退 Estradiol and Progesterone Withdrawal

• 臍帶血漿雌二醇（estradiol）與黃體素濃度相當高，出生後第一天內下降約 100 倍。
• 早產兒提早撤退的後果大多仍未知。
• 極低出生體重兒補充雌二醇與黃體素的先導研究顯示，有骨質礦化增加、慢性肺病發生率下降的趨勢；仍需檢定力足夠的臨床試驗釐清早產兒荷爾蒙補充的利弊。

下視丘與腦下垂體發育 Hypothalamic and Pituitary Development

胚胎起源與 Rathke 囊 Embryonic Origins and the Rathke Pouch

• 前、後腦下垂體的胚胎來源不同：前葉來自口腔外胚層（oral ectoderm），後葉來自發育中中樞神經系統的漏斗（infundibulum）。

1. 發育極早期口腔外胚層一段增厚，形成內陷，稱 Rathke 囊（Rathke pouch）。
2. 內陷加深相鄰的神經外胚層向外突出形成漏斗。
3. 接觸Rathke 囊與漏斗直接相接；這種緊密接觸對後續前、後葉發育至關重要。
4. 妊娠 5 至 6 週Rathke 囊從其餘口腔外胚層「夾斷（pinches off）」，形成前腦下垂體。

下視丘 Hypothalamus

• 下視丘由多樣的神經元組成，調節腦下垂體荷爾蒙釋放、口渴、體溫、血壓與血清滲透壓。
• 各神經元在下視丘內的位置已清楚描繪，但這些神經元族群的發育過程尚未闡明；解剖與神經元類型的複雜性使發育級聯難以釐清。
• 已知含各類神經元的下視丘神經核，在妊娠 15 至 18 週已完全發育，並投射到正中隆起（median eminence），之後將荷爾蒙釋入腦下垂體門脈循環。

前腦下垂體細胞分化 Anterior Pituitary Differentiation

• 相較於下視丘，前葉分化的知識已相當清楚，主要來自小鼠基因剔除研究與人類先天性腦下垂體低下的基因研究。
• Rathke 囊前驅細胞分化為各種細胞，受一連串級聯轉錄因子嚴格調控，依時間與空間特定模式出現，發生於人類妊娠第 7 至 16 週。
• 若序列中某一轉錄因子功能異常或表現順序錯亂（見於腦下垂體低下的臨床症候群，Table 82.1），會出現非常典型的腦下垂體荷爾蒙缺乏模式。

功能成熟的時序

1. 10 至 12 週成熟腦下垂體細胞含分泌顆粒。
2. 12 至 17 週荷爾蒙可被測得；腦下垂體門脈循環成熟，下視丘胜肽對腦下垂體荷爾蒙釋放的調控可能已開始運作。
3. 妊娠較晚期微調下視丘—腦下垂體—末端荷爾蒙釋放的負回饋機制，可能到此時才完全成熟。
4. 出生時負回饋機制已完全成熟，這對疑似腦下垂體荷爾蒙異常嬰兒的診斷評估非常重要。

後腦下垂體與 AVP Neurohypophysis and Arginine Vasopressin

• 神經垂體（neurohypophysis）由神經外胚層外突形成，在妊娠 10 至 12 週已完全發育，含精胺酸血管加壓素（arginine vasopressin, AVP）與催產素（oxytocin）顆粒。
• 神經垂體由下視丘神經元的軸突末梢組成，其細胞體位於成熟的室旁核（paraventricular nuclei）與視上核（supraoptic nuclei）。這些神經元分別製造 AVP 或催產素，因此受不同因子調控。
• AVP 神經元整合血漿滲透壓感測器，以及頸動脈竇與主動脈弓壓力感受器的訊號，釋放 AVP 以調節血清滲透壓與全身血壓。
• 作用受體：
  • V2 受體（腎集尿管）：誘導水分再吸收。
  • V1A 受體（內皮細胞）：增加動靜脈收縮，提高血壓。
• 成人血清滲透壓嚴格維持在 280 至 295 mOsm/kg 水；滲透壓稍升，AVP 釋放即呈指數增加，促使腎臟再吸收水分，尿滲透壓最高達 800 至 1200 mOsm/kg 水（取決於上游腎髓質滲透壓）。
• 新生兒腎臟濃縮能力受限，最高僅 300 mOsm/kg 水；原因是腎小管相對不成熟，而非缺乏 AVP 釋放，AVP 在胎兒與新生兒體內存在，V2 受體也有功能。

下視丘或腦下垂體發育異常疾病 Diseases of Hypothalamic or Pituitary Maldevelopment

• 重要的顱部中線結構發育時間窗彼此重疊，因此新生兒有顱內或顱外中線缺陷時，應考慮先天性腦下垂體低下（congenital hypopituitarism）。
• 相關表現：
  • 唇裂或顎裂、或中門牙（central incisors）的孩子，曾有腦下垂體低下的報告。
  • 全前腦症（holoprosencephaly）新生兒可出現腦下垂體低下與尿崩症（diabetes insipidus）。
  • 顱內異常屬視神經發育不全（optic nerve hypoplasia）光譜者，不論有無中隔視神經發育不良（septo-optic dysplasia），常合併先天性腦下垂體低下。
• 因腦下垂體分化基因突變而致先天性腦下垂體低下者，可能有也可能沒有明顯中線缺陷（見 Table 82.1）。

AD：體染色體顯性；AR：體染色體隱性；EPP：異位後葉（ectopic posterior pituitary）。

沒有中線缺陷時的線索

• 小陰莖（micropenis）合併睪丸下降正常：生長激素缺乏，可合併或不合併促性腺激素缺乏。
• 持續性低血糖：生長激素與皮質醇合併缺乏。
• 膽汁鬱積性巨細胞肝炎（cholestatic giant cell hepatitis）（罕見）：生長激素、甲狀腺荷爾蒙與皮質醇合併缺乏。
• 出生體型正常：胎兒生長不依賴生長激素，所以先天性腦下垂體低下的孩子出生時身長體重正常。
• 新生兒篩檢：若以 T4 篩檢先天性甲狀腺低下，低 T4 可能是診斷線索；若以 TSH 篩檢，腦下垂體低下造成的中樞性甲狀腺低下測不出來。
• 出生 2 個月後：眼位不共軛（disconjugate gaze）可能是視神經發育不全的線索。
• 確診尿崩症時：必須完整評估其餘腦下垂體荷爾蒙。

腎上腺發育 Adrenal Gland Development

形態發生 Morphogenesis

1. 3 至 4 週腎上腺皮質細胞來自中間中胚層（intermediate mesoderm），可在中腎（mesonephros）上極辨認。
2. 7 至 8 週來自外胚層的髓質細胞浸入皮質細胞。
3. 9 週腎上腺被包膜包覆，成為發育中腎臟上方的獨立器官。皮質與髓質細胞快速增生，並分為中央髓質與周圍皮質。

皮質分區 Cortical Zonation

• 現有資料顯示 HFA 皮質是動態器官：細胞在周邊（DZ）增生，向中心遷移並分化，形成內層 FZ。
• 第三層定義皮質網狀帶（zona reticularis）出生時不存在，3 歲才開始發育，成為性腺外的性類固醇來源。

重量變化與出生後退化 Growth and Postnatal Involution

• 第 8 至 10 週重量增加 10 倍，之後持續快速生長到足月。
• 30 週時相對大小為成人腎上腺的 10 至 20 倍，之後重量再加倍。
• 出生後不久 HFA 快速退化：FZ 迅速消失、雄性素分泌下降，總重量約減少 50%。
• 出生後重塑結合 FZ 退化與絲球帶、束狀帶發育；第一年內胎兒皮質退化，腎上腺質量減至 2 至 3 g。

轉錄因子 Transcription Factors

• 早期發育主要受類固醇生成因子 1（steroidogenic factor 1, SF1）與 DAX1（亦稱 NR0B1）調控。
• SF1 剔除小鼠：腎上腺與性腺缺如，並有促性腺激素缺乏。
• DAX1 失活突變：小鼠與人類皆有腎上腺發育不全（adrenal hypoplasia）與促性腺激素缺乏。

調控與類固醇生成 Regulation and Steroidogenesis

• 胎兒腦下垂體分泌的 ACTH 是 HFA 發育與功能的主要調節者；ACTH 以外的調節者包括局部胜肽生長因子，以及胎盤來源因子如 CRH 與雌激素。
• 皮質醇：
  • HFA 的類固醇生成特徵是早期有短暫皮質醇生合成，此時下視丘—腦下垂體—腎上腺軸對糖皮質素回饋敏感。
  • 因此缺乏皮質醇的 46,XX 類固醇生成缺陷（如先天性腎上腺增生症，congenital adrenal hyperplasia）女胎，ACTH 升高刺激雄性素過量，導致女性外生殖器男性化（virilization）。
  • 之後皮質醇生成受抑制直到妊娠晚期，原因是缺乏 3β-羥類固醇脫氫酶第 2 型表現。
  • 近足月時胎兒皮質醇生成率上升，每單位體重與成人相近。
• DHEA 及其硫酸鹽：妊娠大部分時間大量生成，是胎盤雌激素的前驅物；約 8 至 10 週開始，第二、三孕期明顯增加。
• 醛固酮（aldosterone）：妊娠中期 HFA 合成可能受抑制，因可能缺乏 CYP11B2 表現；但足月時可能已活化，因足月胎兒血中 80% 醛固酮似乎來自 HFA。

腎上腺髓質 Adrenal Medulla

• 髓質是典型內分泌（無管）腺體，直接將荷爾蒙分泌入血，並經節前交感神經纖維參與交感控制。
• 嗜鉻母細胞（pheochromocytoblasts）分化為髓質嗜鉻細胞（pheochromocytes），後者是分泌腎上腺素與正腎上腺素、相當於交感神經節後細胞的同源細胞。
• 妊娠 3 個月時，嗜鉻細胞已把腎上腺素與正腎上腺素分泌到髓質竇（medullary sinusoids），再進入全身循環。
• 下視丘—腦下垂體—腎上腺髓質軸到妊娠中期已有足夠功能，胎兒壓力反應可獨立於母親。這與妊娠中期前僅有極少量的胎兒皮質醇輸出能力形成對比。

甲狀腺發育 Thyroid Gland Development

胚胎起源與下降 Origins and Descent

• 甲狀腺是胚胎中最早發育的內分泌腺，來自兩個原基（anlagen）：
  • 中央原基（median anlage）：咽底中線增厚，形成製造 T4 的濾泡細胞。
  • 外側原基（lateral anlagen）：第四咽鰓囊（fourth pharyngobranchial pouches）成對的尾側延伸，是分泌降鈣素（calcitonin）的濾泡旁細胞（C 細胞）前驅。

1. 24 天中央原基形成甲狀腺憩室（thyroid diverticulum），由頰腔底延伸到第四鰓弓。
2. 24 至 32 天中央原基成為雙葉結構。
3. 50 天中央與外側原基已融合，頰柄（buccal stalk）斷裂。此期間甲狀腺由咽底往尾側遷移，經發育中的舌骨與喉軟骨，抵達前頸甲狀軟骨下方。
4. 7 週下降時以狹窄上皮柄（甲狀舌管）與咽相連，此管到 7 週消失。

• 下降異常造成異位甲狀腺、持續性甲狀舌管或囊腫。
• 參與甲狀腺發育的基因包括 HEX、TTF1、FOXE1、NKX2-5、PAX8、GLIS3、TUBB1；缺陷可造成各種甲狀腺發育異常與先天性甲狀腺低下。

功能成熟 Functional Maturation

1. 4 週胎兒腺體可合成甲狀腺球蛋白。
2. 再過 6 至 8 週甲狀腺經碘的併入合成甲狀腺荷爾蒙。
3. 10 至 11 週內胚層上皮細胞群圍繞管腔排成單層，形成甲狀腺濾泡，膠體開始出現。
4. 10 至 12 週前測不到 TSH 分泌，故早期生長發育似乎不依賴 TSH；之後隨下視丘—腦下垂體—甲狀腺軸成熟，TSH 快速上升。
5. 第二、三孕期總 T4 與游離 T4 明顯上升。
6. 18 至 20 週胎兒腦下垂體—甲狀腺回饋機制似乎已完全有反應：甲狀腺低下使胎兒 TSH 上升；母親葛瑞夫茲病（Graves disease）經胎盤傳遞甲狀腺刺激自體抗體造成的亢進，使 TSH 受抑制。

甲狀腺荷爾蒙與胎兒腦部 Thyroid Hormone and the Fetal Brain

• T4 與三碘甲狀腺素（triiodothyronine）對胎兒正常生理過程的發育與維持不可或缺，尤其中樞神經系統；甲狀腺荷爾蒙全孕期協助腦部成熟，並調控髓鞘化及神經元／膠細胞分化相關基因。
• 把甲狀腺荷爾蒙送到胎兒腦部是複雜過程，在不同時期需要：
  • 腦部甲狀腺荷爾蒙受體表現；
  • 胎盤的甲狀腺荷爾蒙與碘離子運輸；
  • 牽涉下視丘—腦下垂體—甲狀腺（hypothalamic-pituitary-thyroid, HPT）軸的回饋系統；
  • 肝與腦的脫碘酶（第 2 型、第 3 型 deiodinase）代謝，以維持基礎濃度。

母體的貢獻 Maternal Contribution

• 孕期胎兒以母體為甲狀腺荷爾蒙的主要來源，第一孕期尤其如此；隨胎兒 T4 生成增加、HPT 軸成熟，依賴性下降。
• 出生時臍帶血 T4 有 30% 至 50% 來自母體。
• 甲狀腺缺如（athyreosis）造成的先天性甲狀腺低下：母體 T4 減輕對胎兒神經發育的衝擊；早期診斷與 T4 治療可使生長發育正常化。
• 母親全孕期甲狀腺低下：發育後果較嚴重。
• 甲狀腺自體抗體與抗甲狀腺藥物若存在於母體，也可通過胎盤，對胎兒甲狀腺發育不利。
• 母體 TSH 受體抗體（TSH receptor antibodies, TRAbs）可為刺激型或抑制型，通過胎盤結合濾泡細胞，分別導致暫時性新生兒甲狀腺亢進或低下。

早產與甲狀腺功能 Prematurity

• 早產可造成甲狀腺荷爾蒙偏低，因 HPT 系統不成熟，嚴重度與妊娠週數成反比。
• 妊娠 28 週前出生者，50% 會有早產暫時性低甲狀腺素血症（transient hypothyroxinemia of prematurity）：T4 低、TSH 正常，不需治療。
• 極低出生體重兒發生原發性甲狀腺低下的風險較高，且 TSH 上升可能延遲；這些嬰兒有治療適應症，不過早產低甲狀腺素血症通常是暫時的。

生殖軸發育 Reproductive Axis Development

與其他下視丘—腦下垂體—末端腺體系統相同，早期性腺發育與神經內分泌發育完全分開，因此分別討論。

GnRH 神經元 GnRH Neurons

• GnRH 神經元在下視丘神經元中獨特之處是來自神經外胚層之外的嗅窩（olfactory pit），發生於受孕後第 6 週，之後不久開始合成並分泌 GnRH。
• 神經元經前腦遷移，第 9 週抵達下視丘；其位置、數量及投射到正中隆起的情形，與成年動物相似。
• 支持遷移的基因：訊息蛋白 ANOS1（anosmin 1）、PROK1（prokineticin 1）、FGF8（fibroblast growth factor 8），以及受體編碼基因 FGFR1、PROKR2、CHD7。

性腺與內生殖管道分化 Gonadal and Ductal Differentiation

性腺分化細節與相關疾病在本教科書其他章節討論，此處為簡述。

1. 第 6 週前男、女生殖管道系統並存，性腺為未分化（雙潛能，bipotential）。
2. 第 6 週SRY 表現。Y 染色體（即 SRY）的有無是雙潛能性腺走向睪丸或卵巢的決定因素；SRY 指揮多個基因，使性腺分化為睪丸的 Leydig 細胞（製造睪固酮）與 Sertoli 細胞。
3. 下游SRY 誘導 SF1，SF1 再誘導抗穆勒氏管荷爾蒙（anti-müllerian hormone），使穆勒氏管構造（輸卵管、子宮、陰道上 1/3）退化。
4. 兩條正常 X 染色體開始卵巢分化，但對卵巢發育了解較少。
5. 第 8 週雙潛能性腺完成分化為睪丸或卵巢。
6. 第 9 週生殖管道系統完成分化為男性或女性內生殖器官。

外生殖器與妊娠後期 External Genitalia and Late Gestation

• 外生殖器走向由睪固酮（因而由 SRY）的有無決定。
• 睪固酮需進一步轉為二氫睪固酮（dihydrotestosterone, DHT），陰莖與前列腺才能正常發育；沒有 DHT 時，發育出陰道下 2/3 與大、小陰唇。
• 第 14 週後胎盤人類絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin）指揮不斷擴增的 Leydig 細胞分泌睪固酮，形成外生殖器。
• 妊娠中期約 20 至 24 週，LH 與 FSH 達高峰。
• 第 20 週睪丸與卵巢對 LH、FSH 有反應，卵巢可見部分初級濾泡；但胎盤雌激素佔主導，一般認為胎兒卵巢分泌雌激素極少。
• 妊娠晚期：LH 指揮的睪固酮合成是睪丸由腹腔正常降入陰囊，以及陰莖進一步延長所必需。
• 第三孕期後半：胎盤雌激素負回饋於性腺軸，使 LH、FSH 下降。

內分泌胰臟發育 Development of the Endocrine Pancreas

組成與細胞類型 Composition

• 胰臟由遠端前腸內胚層（distal foregut endoderm）的背芽與腹芽發生。
• 外分泌部：腺泡細胞分泌消化液，經導管系統流入腸道。
• 內分泌部：排列成獨立的蘭氏小島（islets of Langerhans）。

形態發生 Morphogenesis

1. 26 天胰臟形成首次可見，先出現背芽。
2. 30 天出現兩個腹芽。
3. 第 45 至 47 天起胰臟上皮在局部訊號與譜系特異轉錄因子活化下，活躍生長並進行分枝形態發生（branching morphogenesis），產生內分泌與腺泡細胞。上皮埋在疏鬆間質中，周圍有緻密的胰周間質。
4. 6 至 7 週左腹芽逐漸退化，右腹芽隨腸道旋轉向後遷移，與背芽融合。
5. 約 7 至 8 週上皮開始分枝，形成小葉狀結構。
6. 第 12 週開始形成胰島。
7. 足月胰島體積由約 4% 增至佔胰臟組織的 13%。

• 左腹芽未退化可能導致環狀胰臟（annular pancreas）。
• 背側胰臟形成大部分胰臟：胰頭上部、胰頸（isthmus）、胰體與胰尾；右腹芽形成胰頭下部。
• β 細胞持續增生與分化仰賴 IGF2 表現。

分子調控 Molecular Control

小鼠標靶基因刪除研究證實多個轉錄因子對胰臟內分泌發育具關鍵作用。

• Pax6 與 Isl1：早期表現，破壞後內分泌分化減少或缺如，提示它們可能表現於能產生所有細胞類型的內分泌前驅細胞。Isl1 突變小鼠不表現 Pax6，提示 Pax6 位於 Isl1 下游。
• Pax4、NeuroD1、Nkx2.2、Nkx6.1：與 Pax6、Isl1 同樣早表現，但只影響部分譜系。
• Pax4：升糖素與體抑素細胞分化所需。
• Nkx2.2：除體抑素細胞外，表現於所有胰島細胞；失活時，表現它的細胞類型缺如。
• Nkx6.1：胰島素細胞分化本身所需。
• Mist1 與 Onecut1（亦稱 Hnf6）：表現於內分泌細胞譜系，功能尚未經失活實驗評估。

功能成熟與長期影響 Functional Maturation

• 新生兒胰島素動力學與末端器官對胰島素的敏感性，似乎在第三孕期建立，為子宮外能量代謝做準備。
• 母體環境與胎兒基因體似乎影響生命早期 β 細胞的數量和／或功能，對出生後糖尿病有終生意涵。
• 相對地，胰島素基因剔除小鼠與胰臟缺如（pancreatic agenesis）的人類新生兒都有嚴重子宮內生長遲滯（intrauterine growth restriction, IUGR），顯示胰島素在有絲分裂生成與生長上的角色。

副甲狀腺發育與胎兒礦物質恆定 Development of Parathyroid Glands and Fetal Mineral Homeostasis

副甲狀腺與相關荷爾蒙的發生 Origins

• 副甲狀腺來自第三、第四咽囊：第三咽囊形成下副甲狀腺，第四咽囊形成上副甲狀腺。
• 胎兒副甲狀腺全孕期製造少量副甲狀腺素（parathyroid hormone, PTH），10 週可測得。
• 是否也製造 PTH 相關蛋白（PTH-related protein, PTHrP）尚不清楚；PTHrP 主要由胎盤製造。
• 降鈣素最早 14 週可在胎兒甲狀腺 C 細胞測得。
• 妊娠後半起，胎兒腎小管可合成活性維生素 D：1,25-二羥維生素 D（calcitriol），但胎兒濃度仍低。

子宮內的礦物質代謝 Mineral Metabolism In Utero

• 子宮內礦物質與骨代謝的調控方式與成人不同：胎盤主動由母體循環運送鈣、磷、鎂，使胎兒濃度高於母體；這是骨骼在足月前累積正常礦物質量所必需。
• 人類胎兒到足月通常累積約 30 g 鈣，其中 80% 在第三孕期獲得。
• PTH 與 PTHrP 對胎兒骨骼發育、血清礦物質調節與胎盤礦物質傳遞至關重要；calcitriol 與降鈣素則非必需。
• 胎兒循環中 PTH 與 calcitriol 濃度都低：
  • PTH 被高胎兒血鈣抑制。
  • calcitriol 低是因 PTH 低、血鈣高與清除快。

出生後轉換 Postnatal Transition

• 出生後失去胎盤主動運輸，新生兒須仰賴腸道攝取礦物質。
• 血鈣出生後下降，24 至 48 小時達最低點，數天內逐漸升至成人值；下降可能因 PTHrP 下降與副甲狀腺反應不足。
• 隨 PTH 與 calcitriol 上升，血鈣隨腎臟與腸道功能成熟而上升。
• 早產兒腸道成熟可能明顯延遲，礦物質累積需求又增加，易發生早產兒骨質缺乏（osteopenia of prematurity）。

胎兒生長的荷爾蒙調控 Hormonal Regulation of Fetal Growth

對出生後生長重要的荷爾蒙（甲狀腺荷爾蒙、生長激素、性腺類固醇）在胎兒生長中作用非常有限，因此這些荷爾蒙異常的新生兒出生時體重與體型通常正常。胎兒生長由依賴營養的生長因子（如胰島素）或其他生長因子系統（如 IGF1、IGF2）驅動。

胰島素 Insulin

• 母親糖尿病未控制時，嬰兒出現高胰島素血症與巨嬰症（macrosomia），可見胰島素是重要的胎兒生長因子。
• 相反地，原文指腦下垂體缺如（pituitary agenesis）且相應缺乏胰島素的嬰兒，出生時瘦小，肌肉量與脂肪組織極少。

類胰島素生長因子 1 Insulin-Like Growth Factor 1

• IGF-1 的重要性來自 IGF1 或 IGF-1 受體（IGF1R）突變的人類與小鼠研究。
• 人類突變者：IUGR、小頭、低血糖、嚴重發育遲緩。
• IGF1 或 IGF1R 基因缺失小鼠：體重為正常的 60%，出生後不久因肺成熟受損死亡。

類胰島素生長因子 2 Insulin-Like Growth Factor 2

• IGF2 基因正常受印記（imprinted），只有父系等位基因活化。

胎盤因素 Placental Factors

• 人類胎盤泌乳素（human placental lactogen）是孕期母體葡萄糖、胺基酸與脂質代謝的主要調節者，使這些燃料可動員給胎兒使用。
• 飢餓或疾病造成的母體營養改變也影響胎兒生長。
• 子宮血管收縮或胎盤血管功能不足，與胎兒生長不良及新生兒 IUGR 相關；胎盤血管受損可能來自母親高血壓、藥物暴露、感染或胎盤早剝（placental abruption）。

健康與疾病的發育起源 Developmental Origin of Health and Disease

流行病學證據 Epidemiologic Evidence

• Barker 以縱貫資料發現：歷史上新生兒死亡率高的倫敦行政區，成人心血管疾病率最高；低出生體重與冠心病死亡風險增加相關。
• 此後許多研究在歐洲、北美、南美與印度的男女身上重現此結果。
• 除心臟病外，低出生體重也與成年期第 2 型糖尿病、腦血管疾病、高血壓、血脂異常、青春期改變及肥胖風險增加相關。

節儉表型 Thrifty Phenotype

• 低出生體重與代謝疾病的關聯促成此一提議：胎兒感知營養供應有限，形成胎兒／新生兒「節儉表型（thrifty phenotype）」，以便在營養有限的子宮外環境存活。
• 這種為營養有限所做的「程式設計（programming）」，在出生後營養充裕的環境中反而適應不良。
• 另一面，流行病學研究也發現孕期母親體重過重，或嬰兒早期體重增加過多（不論低出生體重或正常體重新生兒），都與日後代謝疾病風險增加相關。
• 風險最高者：低出生體重，且在嬰兒期與兒童期體重增加過多的人。

其他子宮內暴露 Other In Utero Exposures

• 母親憂鬱：子女肥胖與精神疾患風險增加。
• 母親高雄性素血症（hyperandrogenemia）：子女代謝異常風險增加。
• 子癇前症（preeclampsia）：子女高血壓風險增加。

提出的機轉 Proposed Mechanisms

• 表觀遺傳調控基因表現：DNA 甲基化、組蛋白修飾、染色質包裝與微型核糖核酸（micro-ribonucleic acid）表現。這些改變可塑或永久，可隨時間累積，短期或長期影響基因表現。
• 組織氧化壓力：傷害 DNA、脂質與蛋白質。
• 荷爾蒙對發育的直接作用。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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