肝臟疾病Disorders of the Liver

新生兒肝臟疾病 Neonatal Liver Disease

肝臟的發生與細胞功能 Embryology and Hepatocyte Function

• 肝臟是腹腔最大的器官，是全身能量生成、代謝、蛋白質合成與解毒的主要場所。
• 胚胎起源：由前腸（foregut）的內胚層向外長出，進入橫膈中胚層（septum transversum）。
• 肝實質的細胞種類：肝細胞（hepatocyte）、膽管細胞（cholangiocyte）、星狀細胞（stellate cell）、內皮細胞，以及先天免疫系統細胞。
• 肝細胞的主要工作：
  • 蛋白質合成；脂肪酸合成與氧化；脂質、膽固醇與膽鹽的形成。
  • 膽紅素代謝；糖質新生（gluconeogenesis）；肝醣合成。
  • 尿素循環與氨的生成；解毒。
• 全身只有肝細胞能製造白蛋白、纖維蛋白原（fibrinogen）與凝血酶原類凝血因子（prothrombin clotting factors）。因此肝臟明顯受傷時，合成功能喪失，常出現凝血病變（coagulopathy）與低白蛋白血症。

膽汁與膽汁滯留 Bile and Cholestasis

• 膽汁組成：主要為膽酸、膽紅素、膽固醇與磷脂質。
• 流向：肝細胞製造 → 分泌到小膽管（canaliculus）→ 運送進膽管 → 最後分泌到腸道，或儲存於膽囊。
• 功能：溶解膳食脂肪與脂溶性維生素（A、D、E、K），使其可被吸收。
• 這條路徑任何一個層級受阻，都會造成膽汁滯留。

肝臟血流與門脈高壓 Hepatic Circulation and Portal Hypertension

• 雙重血流（與肺臟相似）：門靜脈（portal vein）帶來富含養分的靜脈血；肝動脈（hepatic artery）帶來富含氧氣的動脈血。靜脈回流經肝靜脈。
• 胎兒循環：臍靜脈經左門靜脈與靜脈導管（ductus venosus）把含氧血送到肝臟；靜脈導管再接左肝靜脈，流入下腔靜脈。靜脈導管在出生時自發關閉。
• 門靜脈先天異常，或與臍靜脈導管（umbilical vein catheter）放置相關的血栓，可能造成門靜脈阻塞與門脈高壓。

• 徵象與症狀：脾腫大、腹水，以及靜脈曲張出血造成的腸胃道出血。

臨床表現與初步評估 Presentation and Initial Evaluation

• 新生兒肝病的表現範圍很廣，從無症狀黃疸到急性肝衰竭都有；評估與處置依病因而異。
• 提示肝病的臨床徵象：腹水、肝腫大（可伴或不伴脾腫大）、凝血病變、轉胺酶上升、高血氨、低血糖、膽汁滯留。
• 疑似肝病的初步評估必須包含仔細的理學檢查、實驗室檢查與影像。

初步實驗室檢查

評估肝細胞損傷與功能：AST、ALT、ALP、GGT、結合型與非結合型膽紅素、凝血酶原時間／INR、白蛋白。

初步影像

• 最適合的第一線影像是腹部超音波（US）合併 Doppler：可偵測解剖或血管異常、血栓，或提示潛在門脈高壓。

新生兒黃疸的分流 Approach to the Jaundiced Neonate

• 新生兒肝病常以新出現或持續的黃疸表現。
• 新出現的黃疸：絕對不正常，需緊急評估。
• 持續黃疸：足月兒超過 14 天、早產兒超過 21 天，應儘速評估。
• 任何黃疸嬰兒都必須判定是結合型或非結合型高膽紅素血症。鑑別診斷隨主要膽紅素種類而不同，但評估應優先找出早期介入能改善預後的疾病。

非結合型高膽紅素血症

• 常見原因：母乳性黃疸（breast milk jaundice）、敗血症、血型不合（ABO 與 Rh）造成的溶血或紅血球異常（red blood cell dyscrasia）；較罕見為 Crigler-Najjar 症候群。
• 生理性黃疸與母乳性黃疸雖常見，但以下情況仍應檢查：極早發（出生 24 小時內）、持續超過 14 天，或數值很高。
• 最可能是母乳性黃疸的條件：血清值正在下降；沒有溶血、感染、甲狀腺功能異常或血清轉胺酶上升的證據；孩子臨床狀況良好。
• 若非結合型膽紅素持續不退或上升，或孩子生病，應檢查影響膽紅素結合與血紅素代謝的疾病。

結合型高膽紅素血症

• 初步評估流程見 Fig. 65.1；各病因於後文討論，並整理於 Table 65.1。

特發性新生兒肝炎（idiopathic neonatal hepatitis）

• 歷史上用於找不到明確病因的新生兒膽汁滯留或肝炎嬰兒。
• 這些嬰兒的肝切片常見非特異性肝內膽汁滯留與肝細胞巨細胞轉化（giant cell transformation）（Fig. 65.2）。
• 目前認為多核巨細胞是未成熟肝臟面對多種肝細胞損傷（感染、膽道阻塞、代謝疾病等）時的刻板反應，並非單一疾病的表現。
• 隨次世代 DNA 定序進展，可辨識的病因大幅增加，「特發性新生兒肝炎」這個診斷的頻率與實用性都進一步下降。

膽汁滯留性肝病 Cholestatic Liver Disease

概論與表現 Overview

• 膽汁滯留使膽鹽、膽紅素與脂質異常堆積於血中。
• 嬰兒的表現：無症狀黃疸、搔癢、不明原因的脂溶性維生素缺乏，或急性肝衰竭。
• 灰白便（acholic stools）提示功能性或解剖性膽道阻塞。

慢性膽汁滯留的營養處置 Nutritional Management

營養處置是慢性膽汁滯留嬰兒照護的核心，本節原則也適用於後文各疾病。

生長遲滯的三個原因

• 膽汁流量不足造成吸收不良。
• 門脈高壓造成腸道鬱血。
• 慢性肝臟發炎使熱量需求增加。

熱量與脂溶性維生素

• 慢性膽汁滯留嬰兒每日估計熱量攝取可接近健康嬰兒的 150%。
• 脂溶性維生素（A、D、E、K）吸收不良可導致進行性凝血病變與病理性骨折。

一般原則

• 確保足夠且可吸收的熱量與營養素。
• 監測脂溶性維生素濃度並補充。
• 優先腸道營養，但部分嬰兒最終需要全靜脈營養來最佳化營養。
• 口服攝取無法支持生長時，要準備逐步升級：以鼻胃管補充腸道灌食；若最大腸道營養下生長或體重增加仍不足，再開始靜脈營養。
• 配方選擇要考慮中鏈三酸甘油酯（MCT）含量：MCT 直接吸收進入門靜脈系統，不需膽酸乳化，也不需膽汁滯留時受損的主動運輸。
• 門脈高壓合併腹水的孩子，限鈉也有益。

膽道閉鎖 Biliary Atresia

定義與流行病學

• 膽道閉鎖（biliary atresia, BA）是嬰兒期的特發性肝膽疾病：發炎與進行性纖維化使肝外膽管在出生後數週內閉塞。
• 疾病進展的終點是肝內膽管不同程度的破壞與閉塞，繼而形成膽汁性肝硬化。
• BA 是嬰兒慢性肝病最常見的原因，也是兒童肝臟移植最常見的適應症。
• 發生率：每 10,000 活產 0.5 至 3.2 例，隨種族與地理而異，遠東與大洋洲較高。
• 一般於 2 至 5 週大時表現。若不快速介入，自然病程是到 2 歲時全數死亡。

臨床表型

• 一項北美大型多中心研究依有無左右對稱缺陷（laterality defects），把後者再分成兩個次群：
  • 至少一個重大畸形、但無對稱缺陷：泌尿生殖缺陷（如囊性腎、水腎）的發生率較高。
  • 症候群型合併對稱缺陷。

臨床表現

• 典型為 2 至 5 週大時出現膽汁滯留性黃疸與肝脾腫大。
• 灰白便提示膽道阻塞且常見，但通常遠晚於黃疸出現。
• 若嬰兒先前有生理性黃疸，膽汁滯留性黃疸可能不被認出是「新的」黃疸，這正是任何持續或新出現黃疸都要評估的原因。
• 診斷時常已有脾腫大；腹水等其他門脈高壓徵象一般在病程較晚出現。
• 慢性發炎與膽汁滯留導致吸收不良，許多嬰兒以體重增加不足表現。

診斷評估

• 儘速區分 BA 與其他膽汁滯留原因至關重要：2 個月大之前手術已被證實可改善手術成功率與預後。
• 早期實驗室結果若提示 BA，必須會診兒童肝膽專科醫師。
• 實驗室：病程早期，結合型膽紅素典型為 2 至 7 mg/dL，總膽紅素 5 至 12 mg/dL；通常可見 ALT、ALP、GGT 上升。
• 腹部超音波（第一線）：
  • 充分禁食後可能見不到膽囊，或見到肝外膽管的纖維化殘跡。
  • 有膽囊不一定能排除 BA。
  • 三角索徵（triangular cord sign）：肝門處呈三角形或管狀的高回音纖維索，代表膽道殘跡；報告敏感度 80%。
• 肝膽閃爍掃描（HIDA scan）：
  • 超音波後的後續檢查，用鎝標記的 iminodiacetic acid 衍生物，協助區分阻塞性與非阻塞性膽汁滯留。
  • BA 的影像：示蹤劑快速攝取，但 24 小時仍未排入腸道。
  • 事先口服 phenobarbital（5 mg/kg/day）5 天可提高敏感度。
  • 注意：不可為了等掃描結果而延誤確定診斷；甲狀腺低下等功能性膽汁滯留也可造成不排泄的 HIDA 結果。
• 經皮肝切片：有助排除其他原因。支持 BA 的組織學為膽小管增生與膽管栓塞（Fig. 65.3）；因疾病是進行性的，組織學表現隨病程階段而不同。
• Matrix metalloproteinase-7（MMP-7）：參與組織重塑的蛋白酶，對 BA 診斷的準確度被發現不錯，但仍需更多研究驗證其臨床應用。
• 手術探查：完成上述評估仍無法排除 BA，就需要手術探查加術中膽道攝影（intraoperative cholangiogram）。剖腹時見到閉鎖的膽道，加上術中攝影顯示膽道系統不通，即可做出或確認診斷。

治療：Kasai 肝門腸吻合術

• 確診後建議 Kasai 肝門腸吻合術（hepatic portoenterostomy）。
• 做法：切除阻塞膽管，把 Roux-en-Y 的空腸段吻合到肝門（porta hepatis，即膽管離開肝臟的區域），以恢復膽汁流動。
• 恢復膽汁流可能預防或延緩疾病進展、纖維化惡化與末期肝病。
• 但即使做了 Kasai，多數孩子仍會進展到肝硬化與門脈高壓，最終需要肝臟移植。

總膽管囊腫 Choledochal Cysts

• 定義：膽管的先天性擴張，可阻礙膽汁流動而造成肝損傷。
• 流行病學：亞洲族群發生率高，女性居多。
• 年齡：任何年齡都可表現，包括嬰兒期；但 80% 在人生第一個十年內診斷。
• 嬰兒表現：最常見為膽汁滯留；膽管炎或胰臟炎較少見。
• 相關風險：總膽管結石、上行性膽管炎、肝硬化。
• 分型：依膽道擴張位置分為五型。最常見為 I 型（肝外膽道的球形或梭形擴張），其次為 IV 型（多發囊腫，可同時涉及肝內與肝外膽道）。
• 致病機轉：尚未完全清楚。胰膽管匯流異常（anomalous pancreaticobiliary union）可能使胰液逆流入膽管而參與其中。
• 診斷：通常以腹部超音波診斷。
• 治療：需手術切除，可行時應完整切除。
• 術後追蹤：惡性腫瘤（膽管癌與鱗狀細胞癌）風險高於一般族群，切除後仍需持續監測。兒童年齡層的篩檢方式尚未明確界定，應包含定期生化檢查與影像（超音波或橫斷面 CT）。

Alagille 症候群（動脈肝臟發育不良）Alagille Syndrome (Arteriohepatic Dysplasia)

遺傳與流行病學

• 體染色體顯性或散發新生突變（de novo）的遺傳疾病，外顯度不一，特徵是小葉內膽管稀少（paucity of intralobular bile ducts）造成慢性進行性膽汁滯留。
• 估計盛行率約 1/30,000 活產。
• 超過 90% 帶有 JAG1 突變（位於第 20 號染色體）；其產物是 Notch 訊息路徑的配體，在胚胎發生與本病致病機轉中扮演關鍵角色。
• 少數嬰兒為 NOTCH2 突變。

多系統表現

• 多數嬰兒於出生後 3 個月內以膽汁滯留表現。
• 肝外表現嚴重者（通常來自合併的先天性心臟病）可在出生時表現，甚至由產前超音波發現。

診斷評估

• 出生 6 週內出現膽汁滯留性黃疸時，須區分 Alagille 與其他病因，尤其是 BA 以及及時治療可改變預後的疾病。
• 初步：血清生化、腹部超音波；聽到心雜音時做心臟超音波。
• 生化：結合型高膽紅素血症合併血清轉胺酶與 GGT 上升，反映膽道受累。
• 臨床懷疑時：照脊椎 X 光找半椎體或蝴蝶椎；安排眼科檢查找後胚胎環。
• 肝切片：
  • 若其他典型症候群特徵俱全，不一定需要切片；診斷有疑問時才應切片。
  • 組織學特徵為膽小管稀少，但並非特異（not pathognomonic）。
  • 早產兒的膽管數本來就較少，要小心不要誤判為病理性稀少（Fig. 65.4）。
  • 足月兒與較大兒童的正常膽管／門脈區比值為 0.9 至 1.8；低於 0.9 提示稀少。
• 由於嬰兒期膽道系統仍在正常發育，且排除 BA 很重要，膽汁滯留性黃疸合併 GGT 上升的嬰兒通常需要肝切片與肝膽閃爍掃描，也可能需要術中膽道攝影確認肝外膽道通暢。

併發症

• 代謝性骨病特別明顯。ALP 上升常同時反映骨代謝異常與膽道疾病。
• 搔癢：血清膽鹽可極度升高，即使沒有黃疸也會，造成頑固難治的搔癢。
• 黃色瘤（xanthomas）：高膽固醇與高三酸甘油酯血症所致，最明顯於伸側與輕微外傷處，包括尿布區、足底、腹部與頸部。

治療與預後

• 目標：改善或維持足夠營養、處理膽汁滯留的併發症、支持心血管健康。營養處置見本節開頭。
• 內科治療失敗的病人中，約 21% 至 31% 需要肝臟移植。

α-1 抗胰蛋白酶缺乏症 α-1 Antitrypsin Deficiency

流行病學與機轉

• α-1 抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症是肝病最常見的遺傳原因，約影響 1/2000 活產；為體染色體共顯性（codominant）疾病。
• A1AT 由肝臟製造，作用是抑制其他會造成細胞破壞的蛋白酶與彈性蛋白酶（原文稱其為 serine protease）。
• 基因缺陷造成 A1AT 蛋白單一胺基酸置換 → 分子摺疊異常 → 蛋白無法通過高基氏體（Golgi）往後處理 → 異常蛋白在肝內過度堆積 → 肝細胞損傷。

臨床表現

• 同時有肝與肺的表現：肺部疾病一般在成年才顯現；肝臟受累常在新生兒期表現。
• 肝病最常以膽汁滯留性黃疸表現，發生於 10% 的 PI ZZ 基因型嬰兒。
• 最嚴重的病例也可見肝脾腫大與腹水。

診斷

• 靠血清檢查與肝臟組織學。
• 最具特異性的血清檢查是 A1AT 表現型（Pi type）。
• 血清 A1AT 濃度雖常被當作較便宜、普及的篩檢，但全身發炎或感染時可被假性拉高到正常範圍，因此不應用於診斷。
• 變異命名：依電泳移動型態。正常蛋白為 M；S 與 Z 是最常見的變異，會使血清 A1AT 下降。同型合子 PiZZ 的膠體移動最慢，疾病表型最重。
• 肝病一般只見於 PiZZ、PiSZ，或罕見的 PiMZ。
• 組織學：經典（但非特異）表現是肝細胞內 PAS 陽性、抗 diastase 的嗜酸性小球，代表困在內質網內的異常蛋白。也可見膽管破壞、增生，甚至膽管稀少，因此要排除 BA 與 Alagille 症候群。

治療

• 重組 A1AT 已用於治療肺部表現；肝病則以支持性處置為主，目前沒有特定或標靶療法。
• 脂肪吸收：吸收不良常見；膽汁滯留嬰兒通常可受益於富含 MCT 的配方，並視需要補充脂溶性維生素。
• Ursodeoxycholic acid：可用來改善膽汁流動，但沒有研究證實明確效益。
• 哺乳：過去認為有些好處，但比較配方奶與母乳嬰兒的研究未發現效益。
• 肺部：避免吸菸與環境污染至關重要，以防肺部表現（含早發肺氣腫）加速。
• 肝臟移植：末期肝病的嬰幼兒適用。由於 A1AT 大多由肝臟製造，受贈者會變成捐贈者的 Pi 表現型；術後血清功能性蛋白濃度正常，肺病風險下降，移植肝也不會復發。

囊性纖維化肝病 Cystic Fibrosis Liver Disease

• 囊性纖維化（CF）常見，北美約 1/2500 出生；但 CF 相關肝病在新生兒期並不常見。
• 估計不到 2% 的 CF 嬰兒以膽汁滯留表現。
• 因此，州定新生兒篩檢以外的 CF 檢測，應保留給已排除其他膽汁滯留原因，或有其他 CF 典型特徵（胎便性腸阻塞 meconium ileus、理論上熱量足夠卻體重增加不足）的嬰兒。

膽酸合成障礙 Disorders of Bile Acid Synthesis

• 機轉：人類主要膽酸是 cholic acid 與 chenodeoxycholic acid；合成任一步驟中斷，都會堆積有肝毒性的中間代謝物。
• 肝損傷的兩條路徑：有毒中間物直接傷害肝細胞；或膽汁排泄異常使膽固醇、藥物與其他毒素堆積於肝內。
• 遺傳與盛行率：罕見的體染色體隱性疾病，一般族群盛行率 1/50,000。
• 新生兒期表型：急性肝炎、急性肝衰竭、持續性膽汁滯留、進行性慢性肝炎。
• 發病年齡：差異很大，從嬰兒早期到成年。
• 最常見表現：新生兒黃疸、生長遲滯、肝脾腫大、代謝性骨病，以及兒童早期出血。通常沒有搔癢。
• 部分疾病合併進行性神經疾病：癲癇、發展遲緩、耳聾、失明、神經肌肉無力。
• 實驗室：血清膽酸正常或偏低、血清轉胺酶上升、GGT 正常，以及脂肪吸收不良的併發症（含脂溶性維生素缺乏）。
• 血清膽酸偏低時，應測尿液膽酸以辨識特定合成缺陷。
• 肝切片：通常非特異，可見小管膽栓、無膽管增生的發炎，有時類似特發性新生兒肝炎（如巨細胞轉化）。
• 治療：重點是支持正常生長與補充脂溶性維生素。Cholic acid 是最常見原發性膽酸合成障礙的首選療法，因其能抑制有毒中間物的生成。Ursodiol 不適用，因為它不會抑制異常中間物的生成。

進行性家族性肝內膽汁滯留 Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis

• 進行性家族性肝內膽汁滯留（PFIC）是一群體染色體隱性疾病，特徵是膽汁輸出缺陷造成膽汁滯留；依基因突變分為 PFIC 1、2、3。
• 膽鹽堆積於肝細胞內，造成嚴重膽汁滯留、脂溶性維生素缺乏與頑固性搔癢。

診斷

• 血清膽酸明顯升高，血清膽紅素僅輕度上升。
• PFIC 1、2 的典型生化：GGT 正常或偏低、血清膽固醇正常、僅輕度轉胺酶上升；但確切診斷需要基因檢測。
• PFIC 常見的肝內膽汁滯留常進展到末期肝病。
• 肝切片：小管性膽汁滯留與膽栓；PFIC 2 的肝細胞損傷與巨細胞肝炎較明顯。

治療

• 起初著重膽汁滯留的營養處置，因脂肪與脂溶性維生素吸收不足。
• 大部分膳食脂肪應來自不依賴膽鹽吸收的 MCT oil。
• 常需積極治療令人衰弱的搔癢：ursodiol、抗組織胺、cholestyramine、rifampin、鴉片拮抗劑。
• 難治病例可考慮部分膽汁分流（partial biliary diversion）、以手術迴腸排除阻斷腸肝循環，以及肝臟移植。

先天性肝纖維化 Congenital Hepatic Fibrosis

• 先天性肝纖維化（CHF）是胚胎期重塑失敗造成的遺傳性膽管畸形，為體染色體隱性。
• 可單獨出現，但更常是多種症候群的一部分：Ivemark、Bardet-Biedl、Caroli、Joubert 症候群；體染色體隱性多囊腎（ARPKD）；第 1b 型糖基化障礙。
• Caroli 症候群：CHF 加上膽管擴張與肝內膽管囊狀擴大。
• 表現：嬰兒最常以門脈高壓與脾腫大表現；部分因膽管炎出現膽汁滯留。
• 特徵：即使門脈高壓持續進展，轉胺酶仍正常、合成功能完好。合併膽管炎時，典型可見 GGT 與結合型膽紅素一過性上升。
• 診斷：Caroli 症候群可由腹部超音波合併 Doppler，或肝臟 MRI 加磁振膽胰管攝影（MRCP）診斷。合併 ARPKD 時，CHF 可臨床診斷；單獨出現時則需要組織學診斷。
• 治療：處理門脈高壓併發症，預防與治療膽管炎。晚期門脈高壓常需門體分流減壓。Caroli 症候群的局部囊狀擴張可考慮肝葉切除；若瀰漫則需肝臟移植。

感染 Infections

• 先天或周產期感染與敗血症，是新生兒肝膽汁滯留、肝炎，有時甚至肝衰竭的常見原因。
• 仔細的病史與理學檢查可能提示感染。
• 外觀不佳的膽汁滯留嬰兒，建議快速評估細菌感染（如敗血症或泌尿道感染）。
• 抗微生物藥要慎選：部分藥物會加重膽汁滯留。
  • 把膽紅素從白蛋白上置換下來：如 ceftriaxone。
  • 直接肝毒性：如 sulfamethoxazole/trimethoprim、fluconazole。
• 除常見細菌感染外，TORCH 感染（弓漿蟲、德國麻疹、巨細胞病毒、疱疹、梅毒），以及 B 型肝炎、parvovirus B19、腺病毒、echovirus 都可造成新生兒膽汁滯留與肝炎。
• 各感染的診斷與治療細節，原文請讀者參考本書 Part IX（Immunology and Infections）。

靜脈營養相關肝病 Parenteral Nutrition–Associated Liver Disease

• 靜脈營養相關肝病（PNALD）是新生兒期肝炎、膽汁滯留與肝臟相關病態的重要且常見原因。
• 發生率：接受靜脈營養超過 7 天的早產兒，估計 33% 至 85% 發生 PNALD。
• 主要表現：嬰兒的主要表型是膽汁滯留。常以肝脂肪變性（hepatic steatosis）合併血清轉胺酶上升、膽石症與膽汁滯留呈現。
• 病程：TPN 短期使用（一般少於 2 週）時，一過性肝臟發炎通常完全消退；長期使用則增加不可逆嚴重肝病的風險，最終可能肝衰竭。
• 危險因子：早產、低出生體重、缺乏腸道餵食、敗血症、短腸症、壞死性腸炎。
• 診斷：接受 TPN 的嬰兒，若血清結合型膽紅素低於 2 mg/dL（原文用字，見章末「閱讀時請留意」）且 ALT 大於正常上限 2 倍，提示 PNALD。

處置

• 及早開始並持續腸道餵食。
• 脂質減量至低於 1 g/kg/day。
• 預防感染。
• Ursodiol：20 至 30 mg/kg/day，分次給予，可用來改善或刺激膽汁流動。
• 脂質製劑：原文指出使用 omega-6 脂肪酸或魚油基底（而非大豆基底）的脂質製劑，已被證實能有效緩解膽汁滯留（製劑用語見章末）。
• 需及早辨識與介入，才能預防可進展到末期肝病的不可逆肝損傷。

代謝性肝病 Metabolic Liver Disease

概論 Overview

• 先天代謝異常常以血清轉胺酶上升、肝腫大或代謝紊亂表現。
• 臨床表型包括急性肝衰竭、腦病變、膽汁滯留與單純肝腫大。
• Table 65.2 與 65.3 整理代謝性肝病的臨床表型與新生兒急性肝衰竭的病因。

• 感染：單純疱疹病毒、人類疱疹病毒 6 型、巨細胞病毒、腺病毒、流感、B 型肝炎、細菌性敗血症、腸病毒、parvovirus B19、瘧疾。
• 代謝／遺傳：半乳糖血症、第 1 型酪胺酸血症、遺傳性果糖不耐症、fructose 1,6-bisphosphatase 缺乏、脂肪酸氧化缺陷、粒線體缺陷、尿素循環缺陷。
• 免疫媒介：妊娠同種免疫肝病、自體免疫溶血性貧血合併巨細胞肝炎、噬血性淋巴組織球增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis）。
• 血管：缺血、心衰竭。
• 毒性：藥物、毒素。
• 腫瘤：白血病。

碳水化合物代謝異常 Disorders of Carbohydrate Metabolism

半乳糖血症（Galactosemia）

• 機轉：無法代謝半乳糖，缺的是下列其一：galactokinase、galactose-1-phosphate uridyl transferase（Gal-1-PUT）、UDP galactose-4-epimerase。
• 典型半乳糖血症為 Gal-1-PUT 缺乏，是最常見的原因，無法把半乳糖代謝成 glucose-1-phosphate。體染色體隱性，發生率 1/60,000 活產。
• 異常代謝使有毒代謝物堆積於肝、腦、腎與水晶體。
• 表現：典型在出生後數週內，攝取含乳糖的母乳或奶粉後出現，症狀可有生長遲滯、黃疸、嘔吐、腹瀉。
• 偶有急性表現：大腸桿菌敗血症合併嚴重酸中毒、黃疸與凝血病變。
• 其他：肝腫大、腹水、出血、溶血、腎小管酸中毒、肌張力低下、水腫、前囟膨出。
• 診斷：
  • 攝取半乳糖期間，尿液還原物質呈陽性。
  • 黃金標準是定量紅血球分析證實 Gal-1-PUT 活性完全缺乏。
  • 許多新生兒篩檢可找出活性不一的變異型。
  • 也可用基因分析確立診斷。
  • 紅血球輸血後分析不可靠，因為測的是紅血球酵素活性。

• 治療：立即穩定重症嬰兒，並緊急從飲食中移除半乳糖。一般為支持性，包括含葡萄糖的靜脈輸液、維生素 K、抗生素，並開始大豆配方（不含半乳糖）。
• 開始吃固體食物後，仍建議持續避免含乳糖食物。
• 預後與追蹤：即使治療，許多孩子仍有某種程度發展遲緩，需密切神經認知追蹤；診斷時建議轉介眼科。
• Galactokinase 缺乏：只有白內障，沒有典型半乳糖血症的其他特徵；白內障來自水晶體內 galactitol 堆積。依新生兒篩檢或嬰兒白內障懷疑診斷。及早診斷時，限制膳食半乳糖非常有效。
• UDP-Galactose-4-Epimerase 缺乏（GALE deficiency）：表現是一個光譜，依受影響器官而定，從無症狀到類似典型半乳糖血症的重症。

遺傳性果糖不耐症（Hereditary Fructose Intolerance）

• 機轉：體染色體隱性，缺乏 fructose-1-phosphate aldolase（aldolase B），此酵素在糖解與糖質新生都重要，並在果糖代謝中扮演關鍵角色。
• 發生率：約 1/20,000 活產。約 75% 的膳食果糖由肝臟代謝，其餘由腎臟與小腸代謝。
• Aldolase B 缺乏 → fructose-1-phosphate 毒性堆積，並把磷酸困在不可用形式 → ATP 耗竭 → 抑制正常糖質新生與肝醣分解。
• 表現：多數嬰兒在攝取果糖或蔗糖（葡萄糖與果糖的雙醣）前都健康；攝取後堆積毒性代謝物，出現代謝紊亂，造成嘔吐、肝腫大與生長遲滯。
• 診斷：仔細詢問飲食史，加上實驗室證據（急性肝衰竭、低血糖、近端腎小管酸中毒）可懷疑診斷。尿液還原物質可呈陽性但不特異。確診需 ALDOB 基因（9q22.3）突變檢測，或肝組織酵素分析。
• 治療：立即移除膳食果糖與蔗糖。完全排除很少做得到，也沒有確立的限制閾值。酵素缺乏嚴重度有異質性，部分病人即使治療仍有慢性症狀。
• 預後：幾乎完全限制果糖與蔗糖時，多數孩子生長發育正常。

肝醣儲積症（Glycogen Storage Diseases）

• 肝醣是主要儲存於肝臟與肌肉的葡萄糖聚合物，是禁食時維持血糖恆定所必需。
• 已知 12 種肝醣儲積症（GSD），但主要以新生兒肝病表現的只有 I、III、IV 型。

• GSD I 型治療：嬰兒期頻繁餵食，夜間以高葡萄糖、低脂配方連續腸道灌食，維持血糖正常。
• 較大嬰兒與兒童：碳水化合物平衡飲食，頻繁進食並加入玉米澱粉。玉米澱粉被 α-amylase 緩慢分解，提供持久葡萄糖來源，因此不需每小時攝取葡萄糖。
• 代謝與血糖控制良好時，孩子一般能正常生長發育。

胺基酸代謝異常 Disorders of Amino Acid Metabolism

第 1 型酪胺酸血症（Tyrosinemia Type 1）

• 機轉：體染色體隱性，發生率 1/100,000 活產。缺乏 fumarylacetoacetate hydrolase（FAH），也就是酪胺酸分解最後一步的酵素。
• 急性表現：一般在新生兒期急性發病，猛爆性新生兒肝衰竭的鑑別診斷都應納入本病。最初的徵象與症狀可能是生長遲滯、嘔吐、腹水、凝血病變、低血糖與高膽紅素血症。
• 慢性表現：較大嬰兒與兒童可出現較慢性的病程，以生長遲滯、Fanconi 症候群與神經表現為典型。
• 長期風險：第 1 型酪胺酸血症的孩子長期帶有發生肝細胞癌的風險。
• 篩檢與診斷：
  • 血清酪胺酸濃度既不敏感也不特異，不是好的篩檢工具。
  • 血液 succinylacetone 是較敏感的標記，現已用於許多新生兒篩檢流程。
  • 確診靠測得尿液或血液 succinylacetone 上升。
  • 可做 FAH 分子檢測確認，但不應因此延誤治療。

酪胺酸血症的治療

• 新生兒期先矯正代謝紊亂、治療敗血症、矯正凝血病變，接著用特殊配方限制膳食酪胺酸與苯丙胺酸。
• 單靠飲食治療，1 歲存活率低於 40%。
• NTBC（nitisinone，2-(2-nitro-4-trifluromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione）已證實可把 1 歲存活率提高到超過 85%，現為標準治療。
• 作用機轉：可逆抑制 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase，阻止 maleylacetoacetic acid 與 fumarylacetoacetic acid 形成，而這兩者是肝毒性物質 succinylacetone 的前驅物。
• 一旦診斷，應立即開始飲食調整與 NTBC。

楓糖尿症（Maple Syrup Urine Disease）

• 楓糖尿症（MSUD）與其他罕見胺基酸代謝異常一樣為體染色體隱性，美國各地例行新生兒篩檢都有涵蓋。
• 機轉：支鏈 α-酮酸去氫酶複合體（branched chain α-ketoacid dehydrogenase complex）缺乏，造成支鏈胺基酸及其有毒酮酸堆積。
• 表現：多數嬰兒有嘔吐、酸中毒，以及逐漸惡化的神經認知功能障礙或間歇性意識改變。病名來自病嬰尿液特殊的甜味，類似楓糖漿。
• 實驗室：可見轉胺酶輕度上升、低血糖與高血氨。
• 診斷：血清中測得過量支鏈胺基酸（valine、leucine、isoleucine）。
• 治療：以飲食為主：限制蛋白質攝取以限制支鏈胺基酸、補充特殊配方，並小心不要誘發異化作用（catabolism）。
• 病程：MSUD 與其他胺基酸代謝異常的特徵是間歇性代謝危機，包括酮症、酸中毒與高血氨，可用靜脈葡萄糖、arginine 治療，罕見情況需透析。
• 若嚴重代謝危機可能造成發展遲緩，可考慮肝臟移植。

有機酸代謝異常 Disorders of Organic Acid Metabolism

• 包含體染色體隱性的 methylmalonic acid、isovaleric acid 與 3-hydroxy-3-methylglutaryl（HMG）-CoA lyase 缺乏，都很罕見。
• 美國例行新生兒篩檢涵蓋大多數；確認靠尿液中特定的有機酸型態。
• 臨床上全都以類似 MSUD 的代謝危機表現。
• 治療主要是避免異化作用，並使用量身調整的飲食。

脂肪酸氧化缺陷 Fatty Acid Oxidation Defects

• 脂肪酸氧化（FAO）提供正常心肌與骨骼肌功能及血糖恆定所需的細胞能量，主要在粒線體內進行。
• FAO 的最終產物是酮體，是葡萄糖儲備耗盡時的關鍵能量來源。
• FAO 缺陷是體染色體隱性疾病，包括 MCADD、LCHADD、HMG-CoA synthase 缺乏與 CACT 缺乏。

尿素循環缺陷 Urea Cycle Defects

• 肝臟的主要功能之一是尿素生成（ureagenesis），用來解除胺基酸代謝終產物氨的毒性。氨與麩醯胺酸（glutamine）堆積會造成肝細胞與中樞神經功能障礙。
• 最常見的疾病：ornithine transcarboxylase 缺乏、carbamoyl phosphate synthase（缺乏）、citrullinemia。
• 表現：一般在出生後最初幾天出現高血氨，可能合併腦水腫；臨床上可能與敗血症混淆。
• 診斷：高血氨合併血中尿素氮偏低，以及血清胺基酸的典型異常型態可提示；分子基因檢測確認。
• 治療：應由代謝專科主導。重點是維持血氨在正常範圍、預防異化作用，並使用限蛋白配方，其中一半的蛋白質含量為必需胺基酸。
• 嚴重反覆高血氨代謝危機的病人可考慮肝臟移植。

粒線體肝病 Mitochondrial Hepatopathies

• 呼吸鏈複合體缺乏造成的粒線體肝病，可在新生兒期以急性肝衰竭表現。
• 出生第一週出現低血糖、肌張力低下、癲癇與逐漸惡化的肝臟合成功能障礙時，應懷疑粒線體疾病。
• 診斷線索：乳酸上升，特別是 lactate-pyruvate 比值大於 30。隨粒線體 DNA 突變分析進步，部分疾病可被辨識。
• 治療：標靶療法很少。若其他共病不提示移植後存活差，可考慮肝臟移植。

溶小體儲積症 Lysosomal Storage Disorders

通常以肝脾腫大合併多種全身症狀表現。最常見的是 Gaucher 病、Niemann-Pick 病 C 型（NPD-C）與溶小體酸性脂解酶缺乏（lysosomal acid lipase deficiency）。

Gaucher 病

• 體染色體隱性，溶小體酵素 glucocerebrosidase 缺乏，使醣脂質堆積於溶小體。
• 發生率約 1/75,000 活產，Ashkenazi 猶太裔嬰兒較常見。
• 嬰兒有肝脾腫大、肝酵素正常至輕度上升時應提高警覺。
• 肝切片見充滿脂質的巨噬細胞（Gaucher 細胞）可支持診斷；確診靠白血球 glucocerebrosidase 活性下降或突變分析。
• 可經絨毛取樣或羊膜穿刺做產前診斷。
• 有症狀的孩子建議以重組 glucocerebrosidase 做標靶酵素替代療法。

Niemann-Pick 病 C 型

• 體染色體隱性，由 NPC1 與 NPC2 突變造成，使低密度脂蛋白（LDL）膽固醇的處理與運輸受損。
• 臨床為肝脾腫大與進行性神經認知退化，伴肌張力異常、癲癇、吞嚥困難與運動失調。
• 特徵性實驗室：高密度脂蛋白下降、高三酸甘油酯血症、LDL 上升。
• 確診靠纖維母細胞培養與基因檢測。
• 治療以支持性為主；骨髓移植、肝臟移植與降血脂藥物都未證實有存活益處。

溶小體酸性脂解酶缺乏

• 兩種不同表型：Wolman 病與膽固醇酯儲積症（CESD），皆因膽固醇酯、三酸甘油酯與其他脂質異常堆積於溶小體。表型嚴重度取決於酵素活性下降程度。
• Wolman 病：最嚴重的型態。嬰兒典型在出生後最初數週出現生長遲滯、脂肪瀉、肝脾腫大與黃疸，一般在 1 歲內死亡。
• 診斷線索：腎上腺鈣化、膽汁滯留、轉胺酶上升、肝臟合成功能障礙，以及血漿脂質譜正常。肝切片因脂質堆積呈特徵性橘黃色。
• CESD：一般在較大兒童甚至成人才表現。
• 治療：以支持性為主；不過已有重組溶小體酸性脂解酶的試驗，於早發與晚發疾病都有令人期待的結果。

妊娠同種免疫肝病 Gestational Alloimmune Liver Disease

名稱與概念演變

• 妊娠同種免疫肝病（GALD）過去稱新生兒血色素沉著症（neonatal hemochromatosis），用來描述被認為由先天鐵代謝異常造成的嚴重新生兒肝病，伴肝內與肝外鐵沉積（siderosis）。
• 近年對致病機轉的認識推翻了「原發性鐵過載造成 GALD」的舊假說；證據顯示鐵過載是 GALD 造成的表型，而不是病因。
• 幾乎所有非造血性鐵過載都來自 GALD，但有少數其他關聯：21 三染色體症、粒線體 DNA 耗竭症候群、膽酸合成缺陷、GRACILE（生長遲滯、胺基酸尿、膽汁滯留、鐵過載、乳酸酸中毒、早死）症候群、肌纖維瘤病（myofibromatosis）、Martinez-Frias 症候群、tricho-hepato-enteric 症候群。

致病機轉

1. 致敏母體產生抗胎兒肝細胞的免疫球蛋白 G（IgG；唯一能自由通過胎盤的免疫球蛋白）。
2. 結合母體 IgG 與胎兒肝臟抗原結合，活化同種免疫。
3. 破壞補體媒介破壞胎兒肝細胞，新生兒肝臟質量比正常少 10% 至 25%。
4. 鐵調控失敗正常胎兒肝臟製造 hepcidin 調節胎盤鐵輸送；GALD 時 hepcidin 大幅減少，無法適當調節鐵流入。
5. 鐵過載經胎盤運輸的鐵增加，沉積於肝外組織，包括胰臟、唾液腺、心臟與甲狀腺。

臨床表現

• 典型於出生時表現，但可從妊娠 18 週到 3 個月大之間任何時間發生。
• 任何產前或新生兒肝病，尤其是肝衰竭，都應懷疑 GALD。
• 嬰兒出生時通常就很虛弱；胎兒期常見羊水過少（oligohydramnios）或子宮內生長遲滯。
• 新生兒期一般以急性肝衰竭合併低血糖與凝血病變表現，較罕見者以肝硬化表現。
• 膽汁滯留一般隨時間演變，出生時並不存在。

實驗室與影像

• ALT 正常至輕度上升。
• Ferritin 上升：一般 >800 ng/mL，常超過 15,000 ng/mL。
• Alpha fetoprotein：大於 80,000 ng/mL，典型大於 300,000 ng/mL。
• 鐵飽和度：大於 90%。
• 凝血病變通常極嚴重。
• 影像可見影響胰臟、心肌、甲狀腺與唾液腺的肝外鐵沉積；脾臟、骨髓、淋巴結等網狀內皮系統通常不受影響。

診斷

• 肝切片顯示肝細胞體積減少，且免疫組織化學有 C5b-9 複合體，可提示診斷；也可見肝細胞塌陷、纖維化與鐵沉積（Fig. 65.5）。
• 但確診必須證實肝外鐵沉積，可用組織切片或 T2 加權 MRI。
• 一般可能較宜先取黏膜組織（黏膜下腺體切片）；切片陰性而仍懷疑時，再接 MRI。
• 不幸的是，GALD 常在解剖時才因見到肝外鐵沉積而診斷。胎死腹中與死產也應考慮本病。

治療

• 策略：以高劑量靜脈免疫球蛋白（IVIG，1 g/kg）阻斷既有抗體作用，並以雙倍量換血（double-volume exchange transfusion）移除既有抗體。
• 此療程可使未移植存活率提高到 75% 至 80%。
• 在此之前，鐵螯合與抗氧化劑等舊療法預後很差，現行治療建議已不採用。
• 時機（關鍵）：GALD 進展快、死亡率高，一旦懷疑，應立即給一劑 IVIG，甚至在診斷檢查完成之前。IVIG 副作用極小，對其他新生兒肝衰竭原因的自然病程影響也極小。
• 確診後再做雙倍量換血，接著給第二劑 IVIG。
• 依既有肝損傷程度，INR 可能要 4 至 6 週才恢復正常。
• 肝臟移植：GALD 仍是新生兒期常見的移植適應症，但受限於嬰兒體型小與多重器官衰竭。移植不良結果（移植物失敗與死亡）偏高，但與其他新生兒急性肝衰竭適應症相近。

1. 懷疑 GALD立即給一劑高劑量 IVIG（1 g/kg），不等診斷檢查完成。
2. 診斷確立做雙倍量換血以移除既有抗體，接著給第二劑 IVIG。
3. 治療後追蹤依既有肝損傷程度，INR 可能要 4 至 6 週才恢復正常。
4. 下一胎妊娠 14 週、16 週，以及 18 週起每週一次 IVIG，直到分娩。

再發與預防

• 曾生下 GALD 孩子的母親，之後每一胎診斷 GALD 的機率大於 90%。
• 不過 GALD 被認為是先天性且家族性，但非遺傳性。
• 預防的證據仍在發展中。由於後續嬰兒風險高，所有母親都應在妊娠期接受反覆 IVIG 輸注：妊娠 14 週、16 週，以及 18 週起每週一次直到分娩。

血管畸形 Vascular Malformations

概論 Overview

• 肝臟血管畸形若合併皮膚畸形，或造成明顯全身性分流，一般在新生兒期表現。
• 分流種類：肝動脈到肝靜脈、肝動脈到門靜脈，或門靜脈到全身循環（門體分流，portosystemic shunts）。

動靜脈畸形 Arteriovenous Malformations

• 大量分流的動靜脈畸形，可在新生兒期依受累血管不同，以貧血、心衰竭、門脈高壓或肝腫大表現。
• 治療：栓塞、手術結紮或切除。
• 肝臟移植保留給無法以較局限手術處理、且造成危及生命併發症的病灶。

先天性門體分流 Congenital Portosystemic Shunts

• 定義：讓腸道靜脈血繞過肝臟，直接分流到全身靜脈系統。可為肝內或肝外起源（Figs. 65.6、65.7）。
• 肝外門體分流稱 Abernathy 畸形（Abernathy malformations）（Fig. 65.8）。
• 胎兒循環持續、靜脈導管未閉時，可形成左門靜脈到肝靜脈的肝內分流。
• 發現方式：最常在門脈高壓或其他血管畸形病人的腹部影像中偶然發現。
• 後果：若分走大量門脈血流、繞過肝臟，可能使血氨上升。門體分流通常不會見到門脈高壓。
• 治療：依臨床後遺症嚴重度而定。部分可自行關閉；造成腦病變及其後發展遲緩，或造成心肺功能受損者，應考慮關閉。方法包括栓塞、手術結紮，罕見情況下肝臟移植。

遺傳性出血性微血管擴張症 Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia

• 遺傳性出血性微血管擴張症（HHT）為體染色體顯性，特徵是黏膜與皮膚微血管擴張，以及內臟血管畸形。
• 最常受影響的內臟器官：肺、肝、腸與腦。
• 估計盛行率約 1/10,000 活產。
• 診斷：依四項臨床標準（原文寫「大於三項」，見章末）與基因檢測。四項標準：
  • 自發性、反覆鼻出血。
  • 多處皮膚與口腔微血管擴張。
  • 有內臟血管病灶。
  • 一等親有 HHT。
• 嬰兒表現：多數以高輸出性心衰竭表現，並可能因動脈門靜脈分流而有門脈高壓。肝動脈血若分流離開膽管，可造成缺血性膽管病變（ischemic cholangiopathy）。
• 影像：如同所有肝臟血管病灶，以腹部 Doppler 超音波診斷。HHT 最常見肝動脈擴張、肝動脈血流增加與肝內血管增多。CT 上多發微血管擴張使肝臟強化不均。
• 肝切片出血風險高。
• 治療：心衰竭、膽道缺血或嚴重門脈高壓時，可考慮肝臟移植。

嬰兒肝血管瘤 Infantile Hepatic Hemangiomas

• 嬰兒肝血管瘤（IHH）是嬰兒最常見的良性腫瘤，也是兒童最常見的肝臟腫瘤，影響多達 1% 至 2% 的新生兒，到 1 歲時可達 10% 以上的嬰兒。
• 多數嬰兒合併皮膚或皮下病灶，但也有許多以肝、腦、肺的單獨血管病灶表現。
• 有 5 個以上皮膚血管瘤時應懷疑 IHH，並著手檢查內臟是否受累。
• 可分為局灶（focal）、多灶（multifocal）或瀰漫（diffuse）。
• 自然病程：多數於 6 個月大前表現；病灶從出生到 12 個月先變大，之後進入消退期，約 2 至 10 歲退化。

其他併發症

• 罕見情況下，血管瘤可促使甲狀腺素（thyroxine）失活，造成甲狀腺低下。
• 偶有血管瘤破裂造成腹腔內出血。
• 罕見情況下，多灶型 IHH 可能與肝血管肉瘤（hepatic angiosarcoma）相關。

治療

• 治療保留給有症狀的嬰兒；無症狀者可觀察，並以連續影像追蹤。
• 藥物：Propranolol 1 至 3 mg/kg/day，持續到增生期結束，約 9 至 12 個月大。
• 二線（propranolol 失敗）：類固醇、vincristine、alfa 2a interferon。
• 介入：藥物失敗或有明顯器官功能障礙時，可用栓塞或手術切除。
• 肝臟移植：曾用於沒有其他選擇的危急情況。

肝臟腫塊 Liver Masses

肝母細胞瘤 Hepatoblastoma

• 新生兒期可出現多種實質與囊性肝腫瘤，其中最常見的惡性腫瘤是肝母細胞瘤。
• 危險因子：早產、低出生體重、家族性腺瘤性息肉症、18 三染色體症、GSD Ia、Beckwith-Wiedemann 症候群、Li-Fraumeni 症候群。
• 表現：最常以腹部腫塊表現，伴體重下降、腹痛與口服攝取減少。
• 影像：界線清楚但不均質的腫塊，可有壞死、出血或鈣化區；MRI 是首選影像。
• 切片：需要切片區分上皮亞型（fetal、embryonal、macrotrabecular、small cell undifferentiated）。
• Alpha fetoprotein（AFP）：多數病人上升。足月嬰兒的 AFP 可高達 100,000 ng/mL，判讀困難；但未受影響的嬰兒數值會隨時間快速下降。AFP 是治療後有價值的預後標記。
• 治療：以切除為主，輔以化學治療。無法切除時可考慮肝臟移植。

先天性肝囊腫 Congenital Hepatic Cysts

• 嬰兒最常見的良性肝腫塊之一。現代影像下，單純肝囊腫常在產前由超音波診斷。
• 造成單純肝囊腫的病理範圍很廣。單純囊腫一般被認為源於異常膽管，通常不合併其他器官的囊性病灶。
• 組織：由一層立方或柱狀上皮包圍漿液。
• 流行病學：女性較多；可單發或多發。
• 處置：多數為偶然發現、無症狀、不需介入，且可能隨時間縮小或消失。建議定期連續超音波監測是否變大或消失。
• 手術適應症：持續變大；體積大，可能壓迫鄰近構造或有破裂風險；出現症狀。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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