早產兒腦損傷Brain Injury in the Preterm Infant

早產兒腦損傷的基本原則 General Principles of Preterm Brain Injury

損傷的譜系與上游機轉 Spectrum and Upstream Mechanisms

• 早產腦可承受的損傷範圍很廣：從瀰漫性非壞死性病灶、出血，到重度壞死性組織破壞。
• 兩大上游機轉為缺氧（hypoxia）與缺血（ischemia）；感染／發炎可能與這些誘因交互作用並彼此加強。
• 發育中的腦變化快速，損傷易感性與傷害的時機和嚴重度密切相關。隨發育進展，不同細胞族群選擇性地較脆弱，另一些則較有抵抗力。

致敏與耐受 Sensitization and Tolerance

• 致敏：多種次臨床因子單獨存在時未必致傷，合併時卻可能協同加重損傷。包括營養狀態、全身性疾病、暴露於糖皮質激素、止痛藥與鎮靜劑、疼痛處置負荷及其他新生兒壓力來源。
• 耐受（tolerance）：先前一次未達致傷程度的傷害，可能減輕後續傷害的嚴重度。例如低度胎兒感染，或先天性心臟病孩童的慢性缺氧，可能對之後更重的缺氧缺血傷害有保護作用。

本章範圍與疾病負擔 Scope and Burden of Injury

• 本章討論三種常見且經常重疊的早產腦損傷：IVH、WMI、灰質損傷（gray matter injury）。
• 即使有現代新生兒加護，極早產出生的孩童仍有 5% 至 10% 出現重大運動缺損（包含與顯著 WMI 相關的腦性麻痺），超過一半有顯著的認知、行為或感覺缺損。
• 認知與神經行為缺損愈來愈常在沒有明顯運動障礙或腦性麻痺的情況下出現，這也提示多個灰質結構可能原發受累。
• 過去認為灰質損傷來自囊狀壞死性 WMI 所引發的皮質與皮質下灰質續發退化。現今早產存活者的損傷通常較輕，但這些較輕的損傷同樣伴隨大腦灰質與白質生長減少。

WMI 與腦成熟失調 WMI and Brain Dysmaturation

• 新興證據顯示，新生兒腦成熟失調是早產兒出生後最初數年神經發育障礙最重要的預測因子。
• 成熟失調造成大腦生長受損，來自神經元與膠細胞在神經迴路發育的關鍵窗口內，以複雜而不一致的反應未能完全成熟。
• 早產孩童的認知風險範圍廣：IQ 降低；注意力與執行功能（如處理速度、工作記憶）的處理缺損；資訊處理與語言困難。這些影響學業與行為，並持續貫穿童年。
• 早產的成人存活者，認知、行為與心理問題的比率增加，且與 MRI 上腦發育標記的改變相關。
• 從早年發育延續到成人的高盛行神經認知障礙，支持腦生長與連結性存在廣泛分布的異常，且同時涉及灰質與白質。

腦室內與腦室周圍出血 Intraventricular and Periventricular Hemorrhage

致病機轉 Pathogenesis

起源與多重後果

• IVH 起源於室管膜下生發基質（subependymal germinal matrix），此處血管豐富，在這個發育階段血管新生非常活躍。
• 皮質神經元與膠細胞前驅細胞在第二孕期晚期至第三孕期早期，由生發基質及相鄰的腦室生發區發育而來，因此 IVH 的後果是多方面的：
  • 引發正在建立大腦連結的前驅細胞族群退化。
  • 出血破壞血腦屏障，使早產腦暴露於毒性與促發炎物質；這些物質可能擾亂穩定血管的路徑，進一步提高再出血風險。
  • 生發基質受損會干擾新生兒期的神經新生，尤其影響較晚成熟的神經元，包括調控突觸活性的關鍵細胞：中間神經元（interneurons）。
  • 重度 IVH 合併實質白質延伸時，還會侵犯脆弱的膠細胞前驅細胞，造成髓鞘化異常。

血管解剖

• 生發基質隨妊娠週數增加而退化（involution）。
• 動脈供應：來自前大腦動脈、中大腦動脈與前脈絡膜動脈，供應一套精細的薄壁微血管網。
• 靜脈回流：微血管網接續深部靜脈系統，終止於 Galen 靜脈。終末靜脈（terminal）、脈絡膜靜脈（choroidal）與視丘紋狀體靜脈（thalamostriate）向前匯成大腦內靜脈（internal cerebral vein），再向後匯入 Galen 靜脈。
• 數條靜脈匯入大腦內靜脈時有明顯的 U 形轉彎，可能影響生發基質的靜脈回流與壓力。
• 近期以磁化率加權靜脈攝影（susceptibility-weighted venography）顯示室管膜下靜脈解剖，辨識出五種不同於經典模式的解剖變異，與 IVH 風險增加有關。

血流動力學因子

• 壓力被動狀態（pressure-passive state）：早產腦的大腦小動脈缺乏血流自我調節（autoregulation）。
• 在血管豐富的生發基質中，以下因素進一步增加風險：
  • 生發基質血管缺乏支撐性基底膜。
  • 纖維蛋白溶解活性增加。
  • 出生後最初數天血管外組織壓下降。
• 因此 IVH 可發生在靜脈壓升高，或腦血流（cerebral blood flow, CBF）速度波動增加時。誘發因子包括：呼吸窘迫、氣胸、窒息、心肌衰竭、開放性動脈導管、動脈低血壓、低體溫、高滲透壓。
• 波動性壓力被動在早產兒很常見，可能與 IVH 相關且發生於 IVH 之前。
• 低血壓後再灌流：實驗上可在低血壓後再灌流時產生 IVH；這與早期長時間低血壓後血壓上升時較易發生 IVH 的發現相符。
• 單獨高血壓：與癲癇發作、插管、抽吸相關的高血壓，同樣使腦部易發生 IVH。
• 以近紅外光譜（near-infrared spectroscopy）測量，連管灌餵食與給予表面張力素都可改變腦血流動力學，進而導致 IVH。

• Box 54.1 重點：腦血流增加；腦血流波動；腦靜脈壓增加；內皮損傷；脆弱的生發基質微血管；凝血異常；纖維蛋白溶解增加。

實質細胞損傷與合併損傷

• grade III 或 grade IV（腦室周圍出血性梗塞，periventricular hemorrhagic infarction, PVHI）IVH 的細胞損傷，可能來自先前的缺血性損傷、腦血流下降、顱內壓上升或血管痙攣。
• 較重的 IVH 與大腦 WMI、小腦損傷有關，較少見者為橋腦神經元壞死（pontine neuronal necrosis）。此時靜脈梗塞造成神經元與膠細胞死亡。
• 一個當代多中心世代中，grade II–III IVH 與較高的點狀 WMI 風險有關，提示 IVH 與較輕的腦損傷譜系有所連結。

凝血與遺傳因子（尚未釐清）

• 凝血異常與遺傳因子對胎兒或新生兒 IVH 的貢獻仍未解決。
• 胎兒 IVH：少見，與多種情況相關，包括胎兒出血性疾病、抗凝治療，以及伴血小板低下的狀況（含同種免疫）與低血氧。
• 胎兒 IVH 也與足月新生兒看似遠端的周產期中風有關，這些新生兒因腦室周圍靜脈梗塞而出現半身輕癱。
• 新生兒 IVH 的凝血機轉可能包括敗血症或促發炎狀態下，血小板消耗或破壞造成的血小板低下。
• 第五凝血因子 Leiden 或凝血酶原變異在 IVH 中的角色，意義同樣不明。
• 研究中的 IVH 風險基因包括：
  • 膠原蛋白介導的血管穩定：如 COL4A1。
  • 一氧化氮介導的血管運動功能：如 NOS3（編碼內皮型一氧化氮合成酶）。
  • 血管收縮介導的腦自我調節：如 END1（編碼 endothelin 1）。

出血部位、發生率與時機 Site, Incidence, and Timing of Hemorrhage

部位

• 生發基質出血最常見於終末、脈絡膜與視丘紋狀體靜脈的交會處，位於 Monro 孔高度、尾狀核體部上方的生發基質。
• 實質出血最常見於額頂葉區；它似乎不是 IVH 的延伸，而是另一個獨立過程，即出血性梗塞。
• 出血較常為單側；不到三分之一的個案為不對稱的雙側。

發生率

• IVH 的發生率與嚴重度隨妊娠週數下降而上升，在存活極限達到高峰。
• 足月新生兒少見，但常與分娩相關併發症有關。
• VLBW 兒 grade III IVH 與 PVHI 的整體發生率因中心而異，多數全球族群研究一般落在 10% 至 20%。
• 近期超過 50,000 名 VLBW 兒的資料：IVH 整體發生率 24.6%，grade III IVH 與 PVHI 為 8.1%。
• 極早產兒即使是低等級 IVH，WMI 風險也會增加。
• 多數等級 IVH 的發生率雖下降，但 VLBW 存活增加，使面臨不良神經發育結果的 IVH 嬰兒絕對數增加。這些結果包括腦性麻痺、發展遲緩、水腦症與癲癇。

發生時機

1. 出生時很少見，但最早有出生後第一小時的報告。
2. 6 小時內約一半的新生兒出血在此前發生。
3. 24 小時後只有約三分之一發生在出生後第一個 24 小時之後。
4. 第 3–4 天出生後最初 3 或 4 天為高風險期。
5. 第 4–5 天後不到 5% 的新生兒在此後才發生 IVH。
6. 第 7–10 天有一小部分在此時間點發生。

• 早發與晚發的出血，都可能因全身低灌流造成腦血流異常而發生。

臨床表現 Clinical Presentation

• 臨床表現取決於出血範圍，從無症狀到突然災難性惡化都有可能。
• 災難性惡化：神經學徵象如昏呆（stupor）或昏迷、癲癇發作、去大腦姿勢（decerebrate posturing）、呼吸暫停。
• 可能預告 IVH 的徵象：囟門緊繃，合併血比容突降、高血糖、高血鉀、低血壓或心搏過緩。
• 可能出現抗利尿激素分泌不當（inappropriate secretion of antidiuretic hormone）。
• 較常見的表現是漸進式臨床惡化：意識狀態改變、肌張力低下、肢體或眼球動作異常。
• 25% 至 50% 的個案沒有臨床徵象，是在例行頭部超音波篩檢時才發現。

IVH 分級 Grading of Intraventricular Hemorrhage

• 超音波是評估 IVH 可靠且敏感的床邊技術。
• Papile 分級：將原本用於電腦斷層影像的標準分級套用到超音波，依出血位置與範圍分四級，過去廣泛用於預後研究。
• Volpe 分級：目前較廣泛使用，以頭部超音波界定腦室內出血範圍。
• 實質受累是獨立的過程，所以不納入連續的 IVH 嚴重度分級。PVHI 似乎源於腦室周圍白質的靜脈梗塞，而非 IVH 直接延伸入實質；因此腦內出血或實質病灶要另外描述，不稱為 grade IV。
• 實質內出血後 1 至 8 週會出現組織破壞，並形成孔洞腦囊腫（porencephalic cyst）。
• 連續超音波檢查對於連結 IVH 嚴重度與神經發育結果特別重要。

IVH 與小腦 IVH and the Cerebellum

• 除各種大腦 WMI 外，IVH 可對小腦造成分級性損傷，表現為 MRI 定義的微結構改變與小腦生長減少。
• 生長減少似乎與大量增生中的外顆粒細胞（external granule cells）有關。這些前驅細胞生成內顆粒細胞層，占人類小腦細胞的絕大多數。
• 小腦前驅細胞可能對 IVH 血液產物的毒性特別脆弱；這些產物在 MRI 上呈現為腦幹與小腦表面的血鐵質沉積（hemosiderin deposition）。
• 這種脆弱性也與早產存活者的連續神經影像研究相符：出生後暴露糖皮質激素會干擾小腦生長。
• 隨著磁化率加權影像等「對血敏感」序列的使用增加，小腦生發基質原發性出血愈來愈常被辨識。
• 4.5 歲神經發育評估顯示，小腦出血的大小與位置，和運動及視覺運動功能的劑量依賴性異常、外化行為增加有關。
• 因此，即使是小型小腦出血，其體積定量與定位也可能有助於針對性復健介入。

結果與預後 Outcome and Prognosis

病程演變

• 單純 grade I、II 出血通常自行消退，不再演變。
• grade III 出血在 1 至 3 週內演變，可能產生纖維化反應而阻塞蜘蛛膜下腔，隨後造成腦室擴大與水腦症。
• 進行性水腦症的臨床症狀（頭圍快速增長、前囟門飽滿、顱縫分離）常在腦室擴大開始後數天或數週才出現。
• 症狀延遲與早產兒蜘蛛膜下腔大、髓鞘稀少有關。

死亡率

• 各研究結果不同，但一般而言 grade I、II 出血的死亡率沒有顯著增加。
• grade III 出血與 PVHI 的死亡率增加。
• 15% 的 IVH 個案出現 PVHI 區域，其死亡率比無 IVH 的嬰兒高，接近 50%（原文 approach 50% greater，見章末）。

低等級 IVH 的神經發育結果

• 超低出生體重（ELBW，<1000 g）存活者中，部分研究顯示即使 grade I、II IVH 也使致病率小幅增加，但並非所有研究都如此。
• 極度早產本身致病率就高，因此很難獨立評估低等級 IVH 增加的神經併發症風險。
• 一項近 1500 名 ELBW 存活者的研究：排除 WMI、孔洞腦等其他頭部超音波異常後，grade I、II IVH 的不良神經發育結果比率仍高出 7%。
• 8 歲長期追蹤發現，即使低等級 IVH，腦性麻痺比率也高於無 IVH 的嬰兒。
• 因此 grade I、II IVH 若合併其他腦損傷，預後可能並非良性。此風險增加可能與未被辨識的 WMI 或灰質損傷有關。

重度 IVH 與腦室擴大

• 追蹤研究顯示，出生時的 IVH 程度及腦室擴大，可預測矯正年齡 24 個月的神經狀態。
• 神經後遺症比率：grade III IVH 最多 35%，grade IV IVH 55%。
• grade III 或 IV IVH 若腦室擴大持續存在，較重後遺症（癲癇、腦性麻痺、嚴重視力或聽力障礙）的風險更高。
• 出血後腦室擴大（posthemorrhagic ventricular dilatation, PHVD）是重度 IVH 與 PVHI 的常見後遺症，可能發生於出血後水腦症（posthemorrhagic hydrocephalus, PHH）之前。
• PHVD 處置方式的差異，可能是 PHVD 後結果差異很大的原因之一。

預防 Prevention

產前與轉送

• 預防早產是降低 IVH 發生率最有效的方法。
• 發生早產陣痛時，建議在專精高危險分娩的中心出生；院外出生後轉送的新生兒 IVH 風險較高。
• 產前類固醇與死亡率、IVH、腦性麻痺風險下降有關；dexamethasone 與 betamethasone 在降低死亡率、神經發育障礙與 IVH 上似乎同樣有效。
• 產前硫酸鎂降低胎兒／嬰兒死亡與腦性麻痺的合併風險，但對降低 IVH 風險沒有明確益處。

產房與復甦

• 在某些妊娠週數，VLBW 兒接受心肺復甦後結果較差，包括 IVH 比率較高。
• 正壓通氣給予大潮氣量，增加重度 IVH 風險。
• 臍帶擠壓（umbilical cord milking）與延遲斷臍相比，重度 IVH 比率較高。
• 一項相對小型的試驗發現延遲斷臍（delayed cord clamping）使 IVH 比率下降，機轉可能是腦自我調節改善。

加護照護

• 優化護理、避免全身血壓劇烈波動，似乎也能降低 IVH 風險。
• 理想的神經加護包括：減少過度換氣、低碳酸血症或低血氧的暴露，並維持足夠的平均動脈壓（mean arterial pressure, MAP）。
• 過度觸摸或氣管內抽吸可能誘發 CBF 突然上升。
• 其他 IVH 風險：氣胸、酸中毒、快速輸注碳酸氫鈉與擴容劑。

各項介入的證據

• Indomethacin 統合分析細節：乏尿風險增加，但與重大腎功能障礙無關；壞死性腸炎發生率無差異；重度 IVH 人數小幅減少；長期神經感覺障礙無差異。
• 產前 indomethacin：作為安胎藥抑制早產時，與重度 IVH 及 WMI 風險增加有關。不過近期證據提示，早產兒出生後延長 indomethacin 暴露與 WMI 風險下降有關。
• 表面張力素：產前類固醇與表面張力素替代治療都降低低出生體重兒 IVH 發生率及新生兒死亡率。但給藥方式及通氣改善後 Paco2 下降，可能使 IVH 增加。給藥時 MAP 與腦血容量可能明顯下降，應注意灌注的速度與容積。
• 機械通氣：可能與 IVH 風險增加有關。

二氧化碳管理

• 對 CBF 影響顯著，應同時避免低碳酸血症（PCO2 <30 mmHg）與高碳酸血症（PCO2 >55 mmHg）。
• 動物研究顯示避免低 PCO2 有神經保護作用；低碳酸血症與低血壓及 IVH、WMI 風險增加有關。
• 高碳酸血症促進腦血流增加；若同時使用其他提升血壓的治療，會增加 IVH 風險。

自由基、鐵與鐵螯合

• 細胞培養與動物研究顯示，自由基與鐵會傷害 preOL；鐵螯合劑在 IVH 動物模型有神經保護作用。
• 但缺乏臨床研究評估鐵螯合劑等抗氧化劑在 IVH 的益處。
• 80% 的鐵轉移發生於第三孕期，而足夠的鐵是正常腦發育所必需，因此停用或螯合鐵可能有害。

處置 Management

急性期照護

• 周產期早期 IVH 與缺血性 WMI 風險高，短期處置重點是消除促使 CBF 過度波動的因素，並預防院內感染。
• 限制 CBF 波動的做法：延遲斷臍；維持血氣與代謝狀態在正常範圍；避免過度抽吸與觸摸；偵測並治療癲癇發作。
• 維持全身血壓時，要特別注意輸液速度。

影像篩檢與追蹤

• PHVD 監測與處置的臨床建議近期已修訂。
• 是否繼續加護支持，部分依據頭部超音波與 MRI 合併評估的 IVH 嚴重度及相關腦損傷。
• MRI 是偵測較小小腦出血及可能較細微之非囊狀 WMI 的最佳影像工具。

PHVD 處置：引流時機

• 對 PHVD 最佳處置的實證指引缺乏廣泛共識，但較新的證據傾向較早介入。
• 過去用連續腰椎穿刺或腦室抽吸做非手術處置，以暫時防止水腦症進展，並可能減少分流需求。
• 不支持：四項對照試驗的系統性回顧發現，早期清除液化血塊碎屑未降低死亡率、發展障礙或永久分流依賴風險，且中樞神經系統（CNS）感染風險增加。
• 支持：其他研究提示腦室愈大預後愈差，而以腰椎穿刺及／或儲液囊較早介入，可能減少最終的腦室腹腔（ventriculoperitoneal, VP）分流需求。
• 早期介入的 PHVD 早產兒，結果與未介入者無法區分，即使最終需要分流；值得注意的是這組結果都在正常範圍內。採晚期介入者，需要介入則預示較差結果。
• 一項探討腰椎穿刺治療閾值的隨機對照試驗之事後分析：進行性 PHVD 早產兒較早介入，死亡或嚴重神經發育障礙的勝算較低。
• 累積證據顯示，較早介入有利於神經發育結果，且益處超過潛在風險。

PHVD 處置：藥物與纖溶

• Furosemide 合併 acetazolamide：177 名 PHVD 嬰兒的隨機對照試驗中，無法減少 VP 分流，且不良神經結果風險增加。
• 腦室內纖溶劑：數項研究發現早期腦室內給予組織纖溶酶原活化劑、urokinase 或 streptokinase，對減少 PHH 併發症無益。
• DRIFT（drainage, irrigation, and fibrinolytic therapy）：77 名病人的多中心隨機試驗，與經儲液囊移除多餘腦脊髓液（CSF）比較。
  • 2 年追蹤：存活者重度認知障礙減少，整體死亡或重度障礙也減少，但續發性腦室內出血大幅增加。
  • 10 年追蹤：改善認知的益處持續，支持進行更大型、更平衡的試驗。

PHVD 處置：暫時與永久分流

• 體重 <2.5 kg 的早產兒早期放置 VP 分流有問題，風險包括皮膚破損、分流阻塞與感染。
• 暫時措施：腦室通路裝置（如 Ommaya／Rickham 儲液囊）、外部腦室引流、腦室帽狀腱膜下分流（ventriculosubgaleal shunt）。
• 一項小型回溯性歷史世代研究發現，腦室帽狀腱膜下分流相較腦室通路裝置，可能減少每日抽取 CSF 的需要；但兩者併發症比率相近，最終需 VP 分流的人數也相近。
• 長期治療：VP 分流或內視鏡第三腦室造口術（endoscopic third ventriculostomy）都是 PHVD 或 PHH 的長期選項，臨床結果相近。

白質損傷 White Matter Injury

白質損傷的譜系 Spectrum of White Matter Injury

WMI 的譜系包含三種可辨識的主要型態：局灶囊狀壞死、伴局灶顯微壞死的點狀 WMI，以及瀰漫性非壞死性病灶。三者在病理、影像可見度與發生趨勢上都不同，以下先逐一說明，再於小節末以表格對照。

局灶囊狀壞死 Focal Cystic Necrosis (Cystic PVL)

• 定義：局灶囊狀壞死又稱囊狀腦室周圍白質軟化（cystic periventricular leukomalacia, cystic-PVL），特徵為直徑大於 1 mm 的壞死病灶，且所有關鍵組織成分都一併喪失，包括膠細胞、軸突、血管與神經前驅細胞。
• 影像：超音波與 MRI 都能充分偵測，典型位置在深部腦室周圍白質。
• 時間：囊腫在損傷或出生後 2 至 6 週於白質形成，再過數週可能消退。囊腫可能很晚才出現，若只在生命最初數週或傷害發生後不久造影，可能漏診。
• 趨勢：大於約 1 mm 的大型囊狀壞死病灶最為嚴重，但近年發生率已明顯下降（Fig. 54.3C）。數個系列中，MRI 偵測到局灶囊狀病灶的個案不到 5%。
• 事實上，當代屍檢世代中所有型態壞死性 WMI 的發生率，相較早年數十年的回溯個案，已下降約 10 倍。

顯微壞死（微囊腫） Microscopic Necrosis (Microcysts)

• 大型壞死病灶明顯減少的同時，直徑小於 1 mm 的小型顯微壞死灶（微囊腫，microcysts）似乎常見得多。
• 與局灶囊狀壞死相似，微囊腫也是破壞性病灶，富含細胞碎屑、退化軸突與吞噬性巨噬細胞。
• 因體積小，這些區域會演變成星狀膠細胞與巨噬細胞的局灶聚集，可能不形成持續的充液囊腫。
• 臨床 3 特斯拉（T）MRI 通常偵測不到微囊腫，實驗上較高的 12 T 磁場才能偵測。
• 一項人類典藏與當代屍檢研究：至少 30% 個案可見微囊腫，但只占 WMI 總負荷約 1% 至 5%。亦即顯微壞死發生率高，但負荷通常低。
• 這些小型壞死病灶的臨床意義是重要但目前無法在臨床上回答的問題，因為臨床 MRI 不易偵測。它們可能臨床上無症狀，也可能明顯促成運動或認知障礙，取決於其位於功能重要白質區的程度。

點狀白質損傷 Punctate WMI

• 點狀 WMI 是早產存活者中愈來愈受重視的損傷型態。
• 其病理對應尚未明確定義，可能涵蓋局灶囊狀壞死與顯微壞死之間的病理譜系。
• 一個中度早產腦損傷實驗模型描述過這類病灶：小型（1 至數 mm）離散壞死灶，不演變為真正囊腫，而是形成局灶膠質增生。
• 影像：與顯微壞死不同，這些病灶在臨床 MRI 場強下可見，呈 T1 加權影像上的點狀高訊號（Fig. 54.3A、B）。超音波敏感度不足以偵測。
• 最佳時機：生命早期 MRI 是偵測此型態最大範圍的首選方法與時機。
• 分布型態：MRI 上點狀病灶依特定拓樸分布。
  • 聚集於白質區域：懷疑為缺血性實質損傷。
  • 線狀排列：較可能伴隨磁化率變化，反映微出血或靜脈鬱血，可能沒有實質損傷成分。
• 不同中心偵測到的病灶性質有無法解釋的變異，可能反映處置、臨床嚴重度或偵測方式的差異。
• 單一中心資料中，點狀 WMI 發生率似乎隨時間下降；在該世代，延長 indomethacin 暴露可預測 WMI 減少。

瀰漫性白質損傷 Diffuse WMI

• 瀰漫性 WMI 是當代早產新生兒世代中最常見的損傷型態。
• 其分布比過去認知廣泛得多，由活化的星狀膠細胞與微膠細胞組成，可獨立於壞死灶之外存在，也可廣泛超出壞死灶範圍。
• 與壞死性損傷不同，瀰漫性 WMI 的定義是 preOL 選擇性退化，而軸突除壞死灶內之外大多保留。
• 人類 preOL 是晚期寡樹突膠細胞前驅細胞族群，也是 CNS 所有形成髓鞘細胞的前身。臨床情境中缺氧缺血（hypoxia-ischemia, HI）所見程度的氧化傷害，就足以使其受損。
• 易感窗口：早產 WMI 的易感性約在受孕後 23 至 32 週達高峰，正好是 preOL 在人類大腦白質占優勢的發育窗口。
• 矛盾現象：實驗顯示缺血對 WMI 是必要但不充分的條件。即使中度偏重缺血，部分白質區仍可能相對倖免。WMI 的特別脆弱區，是由易感 preOL 出現的時機與分布所界定。

影像診斷的極限與進階 MRI

• 頭部超音波是診斷壞死性 WMI 的首選床邊影像，但對瀰漫性 WMI 敏感度有限。
• MRI 是顯示瀰漫性 WMI 的首選方法，但受傷白質內許多廣泛異常，傳統 MRI 技術偵測不到。
• 實驗顯示早期 WMI 在高磁場（11.7T）下特別清楚，提示目前臨床 1.5 至 3T 的場強可能是偵測瀰漫性與顯微 WMI 的限制因素。
• 不過即使在現行臨床場強，進階 MRI 技術仍可能偵測瀰漫性 WMI。

• 早產期間，未成熟寡樹突膠細胞朝早期髓鞘化進展，白質成熟時 FA 值上升。
• FA 等 DTI 測量可評估瀰漫性 WMI 區域內，髓鞘化延遲或失敗時發生的微結構變化。
• 磁振頻譜造影（magnetic resonance spectroscopic imaging, MRSI）測量腦代謝物濃度。白質有典型的發育模式，白質發育異常可表現為 N-乙醯天門冬胺酸（N-acetylaspartate, NAA）／膽鹼（choline）比值的預期上升幅度減少。

灰白質成熟的瀰漫異常

• 早產存活者因早產相關的臨床疾病，常有瀰漫性灰白質成熟異常，這可能比局灶或瀰漫性 WMI 更常見。
• MRI 表現：蜘蛛膜下腔擴大、白質量減少、腦室擴大、腦迴發育受損，並持續到成人期。
• 許多早產新生兒沒有這些明顯異常，而有不良結果者最多 20% 在 MRI 上沒有顯著定性異常，因此需要腦成熟的定量 MRI 指標。
• 值得注意的是，在早產出生的成人中，能預測認知與能預測心理健康的腦區成熟差異並不相同。

與 WMI 致病相關的生理因子 Physiologic Factors Related to the Pathogenesis of White Matter Injury

缺氧缺血的角色 Role of Hypoxia-Ischemia

• HI 經由數種與成熟度相關的機轉促成早產腦損傷。直接測量早產兒白質 CBF 在技術上很困難，因此常以實驗研究界定 CBF 異常在 WMI 的角色。
• CBF 異常發生的發育時期，是影響 HI 易感性的關鍵。
  • 早產胎羊即使長時間缺血，大腦皮質急性損傷仍相對低於白質；足月動物則發生嚴重全層皮質壞死（panlaminar cortical necrosis）。
  • 全腦低灌流後，妊娠中期綿羊傾向腦室周圍及皮質下 WMI，近足月動物則以矢狀旁皮質神經元損傷為主。
• 缺血合併缺氧似乎是造成顯著早產 WMI 的關鍵。
  • 子宮胎盤血流受限，使胎兒氧氣輸送下降並有輕度酸血症，但沒有全身低血壓或腦低灌流時，很少見到 WMI。
  • 母胎感染模型中，只有反覆全身胎兒內毒素暴露造成短暫低血氧與低血壓時，才觀察到早產綿羊 WMI。

壓力被動循環 Pressure-Passive Circulation

• 腦自我調節異常似乎是使早產兒因 HI 發生大腦 WMI 的關鍵因素。
• 腦自我調節（cerebral autoregulation）：在全身動脈血壓或腦灌流壓變化的一定範圍內，維持 CBF 恆定。
  • 似乎涉及動脈平滑肌細胞的內在特性：對跨壁壓變化作出反應，調整肌張力。
  • 可能部分由內皮細胞衍生之收縮因子與舒張因子的平衡所介導。
  • 自我調節範圍有上限與下限；血壓超出時，CBF 無法維持恆定，隨動脈血壓被動升降。
• 早產兒特別容易出現「壓力被動」循環，尤其在重症時；自我調節受損與較高死亡率及影像上較多腦損傷有關。
• 早產兒的腦自我調節異常，最初以氙清除率（xenon clearance）與 Doppler 研究，近年用近紅外光譜與空間解析光譜（spatially resolved spectroscopy）。
• 嚴重周產期窒息、缺氧、生長遲滯、先天性心臟病、頭部外傷、高碳酸酸中毒，即使相對輕微，也會減弱甚至消除自我調節。
• 延遲斷臍與腦自我調節改善有關，這可能是其影響 IVH 的部分機制。
• 腦自我調節仍有基本問題未解，包括血壓調控的最佳臨床做法。新型超快速 Doppler 技術可能帶來早產兒腦血流動力學的新見解。

影響 WMI 分布的因子 Factors That Influence the Distribution of White Matter Injury

• 多種影響 CBF 或白質代謝的因子，共同決定 WMI 的嚴重度。
• 原始假說：較重 WMI 的拓樸分布，由白質內動脈末端區與交界區（end and border zones）決定。此假說可解釋囊狀壞死為何偏好深部腦室周圍白質：當該處血流低於臨界閾值，傷害會比灌流可能較好的皮質更重。
• 實驗檢驗：這個假說可在實驗中驗證，但無法在人類驗證。研究者在子宮內測量早產胎羊組織病理定義之皮質與白質區域的 CBF。
  • 中度偏重缺血時，無論缺血或再灌流期，皮質與腦室周圍白質之間都沒有病理上有意義的血流梯度。
  • WMI 雖偏好深部白質，但這些區域並未承受更嚴重的缺血。
  • 較不脆弱的淺層白質，缺血時血流也沒有比較多。
• 較佳解釋：如前所述，WMI 的分布由易感白質區 preOL 密度相對較高來解釋。
• 反覆 HI：是否使 WMI 更重目前不明。早產相當期新生大鼠在反覆 HI 後，慢性 WMI 的細胞死亡明顯增加；但病灶較接近人類的早產胎羊，反覆 HI 未加重 WMI，提示可能經由類似缺血耐受的機制，對較重 WMI 有保護作用。

與 WMI 嚴重度相關的臨床因子 Clinical Factors Related to the Severity of White Matter Injury

數種常見臨床狀況與較重 WMI 的風險增加相關（Box 54.2）。多數資料屬於關聯性，部分機轉仍未確立，閱讀時要留意原文的保留語氣。

出生後感染

• 新生兒敗血症發生於最多 25% 出生體重 <1500 g 的早產兒，並與 WMI 風險顯著增加有關。
• 出生後感染與白質路徑發育改變及廣泛腦發育受損有關，感染次數多時更明顯。
• 培養證實與培養陰性的疑似感染，都與腦性麻痺及其他神經發育障礙比率增加有關，且與新生兒腦影像發現相符。
• 反覆（≥3 次）出生後感染與進行性 WMI 及不良神經發育結果有關，感染類型或特定病原則無此關聯。這提示感染暴露可能使早產腦對後續感染、缺血或其他傷害更敏感。

壞死性腸炎

• 壞死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）也與不良認知及運動結果風險增加有關。
• 一個大型早產世代中，同時有 NEC 與敗血症的嬰兒，不良神經發育結果風險最高；此關聯進一步支持腦損傷的雙重打擊假說（two-hit hypothesis）。

絨毛膜羊膜炎與胎盤

• 與出生後感染不同，絨毛膜羊膜炎在現代世代中與 WMI 關聯不強。
• 遲至 2000 年的研究仍發現囊狀 PVL 與組織學或臨床絨毛膜羊膜炎有關；但後續多項以 MRI 定義 WMI 的研究，未能顯示組織學絨毛膜羊膜炎與 WMI 或不良童年結果相關。
• 這種轉變可能反映 WMI 譜系由典型 PVL 轉向點狀與瀰漫型。
• 儘管關聯不強，絨毛膜羊膜炎仍可能間接增加出生後感染與低血壓的風險，這些是腦缺血與 WMI 的獨立風險因子。
• 早產腦損傷動物模型中，胎盤功能不全與 WMI 有關。新 MRI 技術帶來人類胎兒血流動力學與腦發育的新見解，胎盤在周產期腦損傷的角色仍持續研究中。

支氣管肺發育不全與出生後類固醇

• 支氣管肺發育不全（bronchopulmonary dysplasia, BPD）及機械通氣時間，與白質、皮質、腦幹發育不良有關。
• 即使校正出生體重與神經疾病，BPD 病史仍是認知結果的強預測因子。
• 但無論臨床或實驗研究，單純低血氧對 WMI 的因果角色仍不清楚；BPD 發展相關的多種其他因子，也可能促成其與不良神經發育結果的關聯。
• 為預防與治療慢性肺病而給予出生後皮質類固醇，與腦生長受損及不良神經發育有關，此效應在 dexamethasone 可能更明顯。
• 目前持續研究 BPD 皮質類固醇治療的劑量與時機，以求同時優化神經與肺部結果。

低血氧 Hypoxemia

• 低血氧作為 WMI 獨立風險因子，最初因懷疑囊狀 WMI 與 BPD 相關而提出。但慢性肺病造成的低血氧與重度 WMI 之間難以建立直接關聯，因為囊狀 WMI 也常與 IVH、PVHI 同時出現。
• 急性低血氧（無缺血）：早產胎羊已有廣泛研究。妊娠中期或近足月綿羊的短暫低血氧，會造成不同程度的 WMI 合併灰質損傷；但有明顯低血壓、同時造成腦部缺氧與缺血時，WMI 明顯較重。
• 慢性低血氧：慢性胎盤功能不全造成的妊娠中期慢性低血氧，會干擾海馬迴、小腦與白質發育。
• 新生囓齒類慢性缺氧：造成一系列身體與大腦生長遲滯，伴白質發育異常，包括腦室擴大、白質與灰質體積減少、髓鞘化受擾。
• 次板（subplate）：近期顯示急性中度缺氧，無論是否合併缺血，都會干擾發育中白質內胎兒次板的成熟。次板是對正常視丘皮質迴路發育很重要的短暫神經元族群，其受擾可能是間接腦成熟改變的基礎。
• 間歇性缺氧：數項模擬早產兒呼吸暫停的新生囓齒類研究顯示，中重度間歇性缺氧造成與缺氧嚴重度相關的髓鞘化異常，但心搏過緩所致續發缺血的相對貢獻不明。
• 人類早產 WMI 的核心特徵，如 preOL 退化與反應性膠質增生，在囓齒類並未觀察到。
• 發紺性心臟病：此類孩童的 WMI 可能由產前因子造成，獨立於發紺性先天性心臟病矯正手術的圍術期風險。
• 綜合判斷：低血氧似乎與白質成熟異常有關，且有別於急性 HI 造成的損傷。

高血氧 Hyperoxia

• 高血氧是新生兒復甦與加護通氣的潛在併發症，但與人類早產 WMI 的直接關聯尚未證實。
• 兔新生兒復甦模型中，高血氧未增加 IVH 或腦損傷。
• 組織培養的高血氧模型顯示 preOL 更易因氧化壓力死亡；新生囓齒類可見短暫髓鞘化異常。

低血糖 Hypoglycemia

• WMI 是足月兒症狀性低血糖突出而常見的特徵，偏好內囊後肢與大腦後部區域，MRI 上常合併皮質或皮質下灰質異常。
• 實驗研究支持即使輕度低血糖也會加重 HI 造成的腦損傷。
• 早產胎羊研究發現，低血糖是與全腦 HI 所致較重 WMI 相關最顯著的因子。

疼痛、止痛與鎮靜

• 早產兒常例行暴露於多次疼痛與壓力處置，這與腦成熟改變（涉及灰白質結構）及腦功能受損有關。
• NICU 中疼痛處置次數愈多，白質成熟愈延遲，認知結果在早期童年愈差。
• 處置性疼痛也與出生後生長受損有關（後者預測皮質發育不良），並交互作用預測學齡認知結果。
• 進一步研究支持處置性疼痛與多區灰質發育異常有關，包括視丘、皮質下灰質與大腦皮質。
• 止痛與鎮靜藥物暴露也與特定於該暴露的區域性成熟失調有關：
  • midazolam 暴露增加，預測海馬迴生長較慢。
  • morphine 暴露增加，預測小腦生長較慢。

親子互動與社會因子

• 疼痛處置暴露與較差神經發育的關聯，可能受較佳親子互動以及父母壓力和焦慮所調節。
• 實驗模型與人類研究支持，親子互動有潛力補償受損的早期腦成熟與逆境。
• 社經地位等社會因子是腦成熟與結果的穩健預測因子，近期也被認為可調節早年 WMI 後的認知結果。

生理性別

• 生理性別在早產兒腦損傷與神經發育結果路徑中的角色愈受關注。統合分析顯示，早產孩童的認知與運動發育有一致的女性優勢。
• 男性早產兒發生 IVH 的風險高於女性。
• 但與其他臨床風險因子相反，女性早產兒的疼痛與腦發育異常關聯較強，暴露於葡萄糖止痛時基底核生長也較慢。
• 性別也可預測足月相當年齡及青春期早產孩童的腦容積與微結構發育。
• 然而早產與足月出生女孩的容積差異到 8 至 12 歲時縮小，男孩的差異則持續。
• 仍需更多研究，以更明確界定生理性別如何調節早產及腦損傷的長期反應。

慢性白質損傷的致病機轉 Pathogenesis of Chronic White Matter Injury

髓鞘在腦發育、學習與記憶的新角色 Emerging Roles for Myelin in Brain Development, Learning, and Memory

• 髓鞘化異常是慢性 WMI 的核心特徵之一。髓鞘化始於早產腦，通常以明確順序進展，並持續到出生後多年。
• 髓鞘的核心功能是包覆軸突，確保全 CNS 最佳神經傳導。
• 新興研究挑戰「髓鞘只是提供靜態絕緣的穩定結構」的傳統觀點：髓鞘鞘是動態結構，透過重塑厚度增強或減弱神經傳導的相對強度，對學習與記憶有重要貢獻。
• 適應性髓鞘可塑性（adaptive myelin plasticity）似乎提供一種機制，讓神經系統強化或減弱競爭路徑上的資訊流，以優化新的學習。
• 突觸可塑性在毫秒級動態時間尺度上微調學習與記憶；髓鞘可塑性則在較長時間尺度上，鞏固新技能的獲得。
• 例如成年動物學習並獲得新運動技能時，需要生成新的寡樹突膠細胞與髓鞘。
• 人類研究（含孩童）顯示運動與技能訓練後白質徑路有微結構變化，是人類髓鞘可塑性的間接證據。
• 這些新角色突顯 WMI 可能在早產腦發育關鍵期擾亂髓鞘化的時機與順序。早產腦發育涉及多種細胞成熟與活動依賴事件，並與晚期神經新生、膠細胞新生、膠細胞與神經元成熟、突觸生成及髓鞘化的連續波段同時發生。
• 髓鞘化異常可能同時干擾灰白質發育，對神經網路與連結性的最終建立造成持久影響，而這是正常腦功能不可或缺的。

慢性髓鞘化失敗的機轉與潛在治療 Pathogenesis of Chronic Myelination Failure and Potential Therapeutic Strategies

• 髓鞘化異常與急性 preOL 死亡後異常的再生與修復反應有關。
• 早產發育中的腦含有一群早期寡樹突膠細胞前驅細胞，似乎是 WMI 後可啟動修復反應的細胞庫。受傷後，它們快速增生並部分分化，再生早期 WMI 失去的 preOL。可見人類早產白質能發動強健的修復反應。
• 然而受傷白質有強烈的星狀膠細胞增生（astrogliosis），瀰漫地超出損傷核心，形成功能性的「膠質疤痕」（glial scar），阻擋 preOL 正常成熟為形成髓鞘的細胞。
• 因此，慢性瀰漫性 WMI 的致病過程是一連串成熟失調事件：再生的 preOL 堆積在慢性病灶中，卻無法分化為形成髓鞘的寡樹突膠細胞。
• 相對地，局灶壞死性 WMI 造成膠細胞與軸突都喪失，對髓鞘化形成不可逆的阻斷。

膠質疤痕的分子機制

• 膠質疤痕如何造成髓鞘化失敗仍在積極研究。細胞外基質組成的明顯異常，可能產生阻斷 preOL 成熟的抑制分子。
• 玻尿酸（hyaluronic acid）是研究廣泛的分子：由膠質疤痕內的反應性星狀膠細胞產生，並被 WMI 後上調的玻尿酸酶分解。這些酵素產生具生物活性的玻尿酸片段，阻斷 preOL 成熟。
• 臨床前研究顯示，廣效玻尿酸酶抑制劑可促進功能性再髓鞘化。
• 慢性 WMI 的下游訊息傳遞，似乎包含 Wnt 路徑成員、表皮生長因子受體及類鐸受體（toll-like receptor）介導的路徑。
• 這種慢性損傷環境是否會負面影響促髓鞘化的幹細胞療法，目前未知。

紅血球生成素 Erythropoietin

• 慢性 WMI 與髓鞘化失敗涉及多條訊息路徑，因此一種潛在策略是以多效生長因子紅血球生成素（erythropoietin, Epo）同時作用於多條路徑。Epo 已廣泛用於刺激新生兒紅血球生成，並在正常腦成熟中有促進血管新生、神經新生與膠細胞新生的作用，目前正評估其對 WMI 的保護作用。
• 早期 RCT：生命最初 2 天反覆靜脈給予重組高劑量 Epo，證實安全，且 DTI 定義的白質成熟增強；但 2 年神經發育結果未改善。
• PENUT 試驗（Preterm Erythropoietin Neuroprotection）：在這些整體正面但規模小的研究之上進行。隨機分派 741 名 24 至 27 6/7 週出生的新生兒，高劑量 Epo 2 週後維持治療至滿 32 週；嚴重神經發育障礙或死亡並未減少。
• 儘管此設計良好的研究未能預防神經發育障礙，延長給藥能否增強瀰漫性 WMI 中 preOL 成熟，仍是未解問題。
• 足月新生兒腦病變：一項雙盲安慰劑對照試驗中，Epo 合併治療性低溫，50 名缺氧缺血性腦病變（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）嬰兒的周產期 MRI 定義腦損傷顯著減少，1 歲運動功能改善。數項 III 期試驗進行中或規劃中。

早產兒治療性低溫

• 治療性低溫對 ≥36 週 HIE 嬰兒及早產動物模型有效，促使研究者探討其對早產兒的益處。
• 小型試驗結果不一；一項 168 名 33 至 36 週嬰兒的隨機對照試驗已完成收案，但要等神經發育追蹤完成才有結果。

早產兒大腦灰質損傷 Preterm Cerebral Gray Matter Injury

結構與功能連結異常 Structural and Functional Abnormalities

• 最後一個孕期，大腦灰質結構經歷劇烈的生長與成熟。
• 數項神經影像研究發現，人類皮質與皮質下灰質結構的生長明顯減少，包括基底核、視丘、海馬迴與小腦。
• 與這些結構研究一致，早產新生兒在功能連結 MRI 上，皮質與視丘之間的功能連結降低。
• 即使是神經認知功能正常的早產孩童與成人，在語言及視覺處理時，皮質活化與功能連結仍有改變。
• 有 WMI 的早產新生兒視丘皮質連結也受擾，導致視覺功能異常。
• 孩童與青少年早產者的區域特異性功能連結改變，是多種不良神經認知結果的重要風險因子。
• 功能連結同時取決於相關灰質結構及連接它們的白質。

破壞機轉：神經元退化 Destructive Mechanisms: Neuronal Degeneration

破壞性與成熟失調性過程對這些結構、功能及神經行為異常的相對貢獻，仍在積極研究。兩者是可能解釋早產存活者大腦生長受損的互補機轉。第一種機轉可能是多個皮質與皮質下灰質結構的神經元原發退化，或白質壞死灶中軸突受損造成的續發神經元退化。

• 次板神經元（subplate neurons）：曾被認為在新生囓齒類對 HI 特別脆弱。它們是短暫存在的族群，透過視丘皮質連結的導引訊號建立皮質迴路。
  • 部分確診壞死性 WMI 的人類屍檢個案中，次板神經元減少；這與早產孩童視丘皮質連結受損和認知遲緩的關聯相符。
  • 囓齒類的顯著次板神經元喪失，似乎只伴隨較重的皮質神經元退化出現。
  • 早產胎羊未見次板神經元喪失；該模型既無重度灰質也無重度白質損傷。
• 人類屍檢：皮質、基底核、視丘與小腦的神經元喪失，伴隨壞死性 WMI 與軸突退化出現。明顯機轉是神經元對白質軸突損傷的逆行性退化（retrograde degeneration）。
• 軸突損傷是有壞死之 WMI 的突出特徵；而在瀰漫性非壞死性 WMI，人類或實驗模型都未見顯著軸突退化。
• 因此，原發或續發神經元退化似乎發生在較重的大腦損傷中，而這類情況常同時有囊狀壞死性 WMI。

成熟失調機轉 Dysmaturational Mechanisms

瀰漫性 WMI 中神經元與軸突的保留

• 實驗模型中，白質壞死病灶只是瀰漫性 WMI 的次要成分；當代人類 WMI 世代以成熟失調過程為主。
• 有早期瀰漫性 WMI 與 preOL 退化的人類屍檢個案，早產灰質與白質都沒有退化神經元或軸突遭受顯著氧化壓力的證據。
• 人類非壞死性瀰漫性 WMI 未見顯著早期神經元喪失。
• 瀰漫性 WMI 因此引發選擇性 preOL 退化，但似乎保留白質中的軸突與遷移中的神經元。
• 這些觀察支持：當代早產存活者的顯著神經元喪失可能不常見，灰質形態改變可能來自存活神經元的發育改變。
• WMI 的部位及範圍與灰質異常關係密切，但早產兒的灰質異常可比 MRI 訊號異常所定義的「損傷」更廣泛。

胎羊全腦缺血模型

• 大腦灰質發育受損背後的細胞反應，已在早產胎羊全腦缺血模型中研究，此模型相當貼近人類 WMI 與灰質損傷的譜系。
• 胎羊瀰漫性 WMI 造成大腦皮質、尾狀核與海馬迴生長減少，但沒有神經元流失。
• 值得注意的是，僅接受缺氧的動物同樣海馬迴生長減少，而單純缺氧並未造成顯著 WMI。
• 這與臨床觀察相符：出生後生長受限的早產兒有大腦皮質微結構成熟失調，且這些嬰兒也傾向發生 WMI。
• 大腦生長減少伴隨皮質與尾狀核主要投射神經元族群的樹突分支複雜度明顯下降。在胎羊與人類的正常發育中，大腦皮質的明顯生長，正伴隨投射神經元樹突分支的大幅增加。
• 成熟失調投射神經元的樹突形態異常，同時伴隨樹突棘（dendritic spines）密度明顯減少，而樹突棘是突觸傳遞的主要位置。
• 區域特異性仍然重要：海馬迴 CA1 神經元在 HI 後基底樹突複雜度反而增加，可能是海馬迴迴路功能改變所驅動的恆定性發育調節。

電生理與長期影響

• 電生理研究發現，早產 HI 後 1 個月，多個腦區的興奮性突觸功能明顯異常，符合投射神經元樹突成熟失調伴隨持續神經元功能異常的看法。
• 這些結果支持：較輕的腦損傷仍造成大腦生長受損，並涉及多個皮質及皮質下灰質結構中大量不同神經元族群的成熟異常。
• 這些異常發生在人類神經元連結建立的關鍵窗口，即使短暫的神經元成熟失調，也可能對之後 CNS 迴路發育有持續的全面影響。

皮質異向性：影像上如何看見神經元成熟失調

• 近期神經影像研究評估大腦生長減少是否伴隨發育中皮質的微結構異常。投射神經元是皮質的主要神經元族群，其漸進成熟導致 FA 下降。
• 實驗中，慢性灰質病灶的異向性高於正常灰質（後者異向性已下降），可由樹突分支複雜度減少解釋。
• 早產存活者局部皮質微結構成熟延遲，以及皮質表面積、曲率等相關巨觀標記，都與神經發育結果相關。
• 皮質生長減少時，人類早產存活者灰質的異向性增加，符合較嚴重的成熟不足。
• 皮質 FA 異常與身體生長受損（體重、身長、頭圍）相關，即使已校正 MRI 上共存的腦損傷（如 WMI）及其他全身疾病（如感染）。

營養與腦成熟

• 近期極早產兒研究突顯，生命最初 2 至 4 週的營養，與其後至足月相當年齡的腦生長及早期童年神經發育結果密切相關。
• 這些研究指出早期能量與脂質攝取很重要，更具體的營養面向也在研究中。
• 出生後較高的二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid）濃度，與白質微結構發育較佳及 IVH 較少有關，提示營養策略有促進腦成熟的潛力。
• 在超早產新生兒，生命最初 28 天血清二十二碳六烯酸濃度較高，與足月相當年齡腦容積呈正相關。
• 更新的證據來自 7 歲早產孩童的視丘網路連結功能性 MRI 測量，提示優化早期蛋白質攝取可能促進長期腦成熟。

未解問題

• 這些研究支持：大腦神經元與迴路成熟失調，是早產存活者各種神經認知障礙的主要潛在機轉，且不需要顯著細胞死亡或典型神經病理損傷。
• 如同發育中的白質，營養狀態、大腦缺氧或缺血暴露、感染等多種因子，都可能促成神經元成熟失調。
• 成熟失調在多大程度上繼發於或獨立於瀰漫性 WMI，或最可能是兩者皆有，目前仍不清楚；這對神經治療的開發有重要意義。
• 仍需研究神經元成熟異常如何產生，以及它如何促成廣泛的大腦連結異常，這些異常似乎是早產存活者持久神經認知與行為缺損的基礎。

總結 Summary

• 新生兒神經加護的進步，使早產新生兒 IVH 的發生率與整體嚴重度明顯下降，也帶來較重囊狀壞死性大腦 WMI 與灰質損傷的類似下降。
• 出乎意料的是，儘管損傷嚴重度明顯下降，神經發育致病率仍維持在非常高的比率，而早產人數持續上升。
• 早產新生兒存活後，帶著不斷演變的運動、認知與行為障礙組合。這些障礙似乎與廣泛的損傷譜系有關：從相對少見的重度損傷，到伴隨廣泛細胞成熟異常的中度損傷。
• 這代表大量腦細胞在神經迴路發育的關鍵窗口未能完全成熟。
• 這些近年才被認識的灰白質成熟失調，帶來新的診斷挑戰，也支持迫切需要以再生與修復為重點的新治療策略，以逆轉促成成熟失調的過程。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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