新生兒慢性呼吸疾病Chronic Neonatal Respiratory Disorders

導論：BPD 概念與定義的演變 Introduction

從 Northway 到 36 週 PMA 的定義 Origin of the Term and the 36-Week Benchmark

• 1967 年 Northway 等人首先描述早產後的嬰兒慢性肺病：曾接受長時間機械通氣與高氧（hyperoxia）的早產兒，死亡或持續肺功能異常，臨床、影像與組織病理都呈現肺纖維化與呼吸道疾病。
• 命名的含意：BPD 反映出生時尚在肺泡期之前或肺泡期早期，肺實質與呼吸道在子宮外的發育不良。
• 後續研究有兩項擴充：
  • 確認並擴大屍檢肺組織病理的描述，注意到肺血管變化，符合臨床上觀察到的右心室肥厚與肺心症（cor pulmonale）。
  • 在平均 18 歲的 BPD 存活者中，證實有固定性與反應性呼吸道阻塞，並伴有症狀性肺疾病、易感染及胸壁變形。
• 這些早期報告中的新生兒許多是 ≥30 週出生。隨照護演進，這些週數及更低週數的存活率與脫離呼吸支持的成功率都改善，於是需要找出能預測後續病態與死亡的臨床標記。
• Shennan 等人的回溯性分析：對象為 25 至 32 週出生的早產兒，評估持續使用補充氧氣至 38 週經後年齡（post-menstrual age, PMA）對 2 歲前呼吸病態或死亡的預測力，提出 36 週 PMA 是區分有無病態與死亡的最適當時間點。
• 於是「36 週 PMA 時使用補充氧氣（不論有無正壓）」演變成 BPD 的臨床定義，被用作新生兒照護的標竿與品質指標，也是極早產兒改善呼吸結果之臨床試驗的終點。

NIH 共識定義及其批評 NIH Consensus Definition and Its Limits

• 產前類固醇、外源性表面張力素與肺保護性早期呼吸支持普及後，呼吸道疾病與肺纖維化在屍檢組織上變得較不顯著。
• 2000 年 6 月 NIH 專家工作坊：因應低及極低出生週數新生兒（extremely low gestational age newborn, ELGAN）呼吸疾病樣貌的改變，並希望更細緻地區分呼吸結果，提出分層定義：針對出生 < 32 週者，依 36 週 PMA 時的呼吸支持程度（補充氧氣量與是否用正壓）分為輕度、中度、重度 BPD。
• NICHD Neonatal Research Network（NRN）驗證：追蹤至矯正 18 至 22 個月，隨 BPD 嚴重度上升，使用呼吸藥物、因呼吸問題再住院、生長遲滯及神經發展障礙的比例都增加。
• 值得注意的是，再加入「胸部 X 光呈肺實質疾病」並未改善對這些後期病態的鑑別力。
• NIH 定義在嚴重度的高、低兩端都受到質疑：
  • 區分「無」與「輕度」BPD 可能沒有臨床重要性。
  • 「重度」可能範圍太廣而缺乏臨床意義，因為同時包含用鼻導管者與仍在機械通氣者。

後續提出的修訂定義 Proposed Revisions of the Definition

定義演變時間軸

1. 1967Northway 等提出 BPD，描述長時間機械通氣與高氧後的肺纖維化與呼吸道疾病。
2. Shennan 等分析 25 至 32 週出生者，提出 36 週 PMA 是區分後期病態與死亡最適當的時間點，此後逐漸成為臨床定義、品質指標與試驗終點。
3. 2000 年 6 月NIH 工作坊提出輕度、中度、重度分層，之後由 NICHD NRN 於矯正 18 至 22 個月驗證。
4. 2016 年 10 月NICHD 專家小組提出 Grade I–III 與 IIIA；另有 Abman 等主張保留 NIH 分類並將重度分為兩型。
5. 其後Jensen 等以 18 至 26 個月結果探索切點，定義只看支持模式；Isayama 等以加拿大資料指出二分法預測力最強。

「新 BPD」與共同前行的病理過程 "New BPD" and Separate Co-travelers

• 上述定義無論視為預測因子或替代結果，都沒有回答極早產後慢性呼吸疾病的潛在病理生理。
• 新 BPD（"new BPD"）：組織病理演變為肺泡簡化（alveolar simplification）而纖維化較不明顯，由此形成的概念。它發生於小管期晚期或囊泡期早期出生的脆弱早產兒，特徵是子宮外肺泡與微血管發育停滯。
• 然而，有症狀且可量測的呼吸道阻塞仍是持續性肺疾病最突出的表現，且既不能用肺生長停滯解釋，也不能用停滯後的恢復解釋。
• 慢性呼吸疾病的其他可能貢獻因素：肺血管疾病、感染易感性、環境暴露及其他社經條件。這些因素與肺實質或呼吸道發育及發育不良的關係各不相同。
• 因此作者認為，早期發育不良性肺生長停滯與持續的臨床呼吸道疾病可能彼此相關但各自獨立，如同一起前行的同伴（co-travelers），共同鋪成早產兒慢性呼吸疾病的路徑。

BPD 流行病學與脆弱的早產肺 Epidemiology of Bronchopulmonary Dysplasia and the Vulnerable Preterm Lung

不成熟度與發生率 Immaturity and Incidence

• BPD 及其嚴重度的主要危險因子都與出生時的不成熟度相關，以出生週數或出生體重表示。
• 美國三大資料來源提供 22 至 29 週極早產兒的發生率與嚴重度估計：族群基礎的 California Perinatal Quality Care Collaborative（CPQCC）、多中心 NICHD NRN、全國性 Vermont Oxford Network（VON）。

• 原書表中的分層數據：CPQCC 的 BPD 或死亡比例在 < 750 g 為 80.7%、750–999 g 為 49.3%、1000–1249 g 為 25.1%、1250–1500 g 為 13.1%；NICHD NRN 存活者 BPD 比例在 22 週為 87.5%，到 28 週為 23.5%。
• VON 2018 依週數的分布：Grade 1/2 BPD 在 22 週 69.6%、23 週 76.6%、24 週 69.4%、25 週 60.3%、26 週 53.0%、27 週 40.2%、28 週 29.3%、29 週 20.0%；Grade 3 BPD 依序為 20.9%、12.7%、10.6%、8.2%、4.5%、2.9%、1.9%、0.8%。
• 讀表時要注意三者分母不同：CPQCC 的結果把死亡算在內，NICHD NRN 與 VON 則只計存活者；CPQCC 依出生體重呈現，另兩者依週數呈現。
• 儘管族群與診斷標準不同，這些涵蓋超過 44,000 名嬰兒、橫跨 12 個出生年的估計仍相當一致。
• 這些估計取決於臨床開立的呼吸支持，可能受醫師差異影響。不過在 36 週 PMA 進行生理挑戰（physiologic challenge），也就是在監測下調降鼻導管流量與 FiO₂，並不會實質改變被歸類為 BPD 的比例。

胎兒環境 The Fetal Environment

除不成熟度外，胎兒環境也會影響 BPD 的早期呼吸病態。

• ELGAN Study（多中心）：將超過 1000 例單胞胎妊娠依六種導致 < 28 週分娩的臨床狀況分類，得出兩大早產表型：
  • 發炎表型（inflammatory phenotype）。
  • 血管（胎盤）表型（vascular/placental phenotype），與母體子癇前症或胎兒因素適應症相關。
• 再以這些分娩適應症加上反映胎兒生長的出生體重 z 分數評估 BPD 風險：z 分數低（<−2 及介於 −2 與 −1 之間）使 BPD 勝算增加，子宮內生長遲滯最嚴重者效果最大，即使校正分娩適應症後仍然如此。
• 單中心研究：校正出生體重 z 分數後，子癇前症大幅增加 BPD 勝算；嚴重子宮內生長遲滯合併母體血管疾病，則大幅增加 BPD 及 BPD 或死亡的勝算。
• EPIPAGE-2（法國前瞻性族群世代）：校正週數與血管／胎盤性妊娠併發症後，出生體重 z 分數仍是 BPD 的獨立預測因子，z 分數越低勝算越高。
• 胎盤病理：極早產兒胎盤有母體血管灌流不足（maternal vascular underperfusion）者，BPD 勝算也較高。
• 這些發現支持：不良胎兒環境影響子宮內肺生長發育，使不成熟的肺更容易受到後續傷害。

早期呼吸支持與氧氣暴露 Early Respiratory Support and Oxygen Exposure

談新生兒慢性呼吸疾病時，須看到兩者的交會：呼吸功能不全所需的早期呼吸支持與補充氧氣，以及肺功能異常與發育不良的標記和作用因子，後者是慢性肺病的前驅。

• 上述關聯不論呼吸支持模式為何都成立。研究者進一步指出，在每一種型態中，出生體重 z 分數 < −1 者的 BPD 風險都較高。
• TOLSURF 次級分析：對象為出生後 7 至 14 天仍需機械通氣的早產兒。14 天內累積補充氧氣暴露可準確預測 BPD 或死亡，以及存活者的 BPD；多變項模型中，同期累積平均呼吸道壓力也是獨立預測因子。
• NICHD NRN（23–30 週，Laughon 等）：出生週數、出生體重、呼吸支持模式與 FiO₂ 都是出生後 28 天內預測 BPD 或死亡的重要因子，但重要性隨時間轉移：
  • 第 1、3 天：週數與體重影響最大。
  • 第 7 至 28 天：呼吸支持模式最重要。
  • 第 21、28 天：FiO₂ 居第二。
• 綜合來看，這些研究凸顯早期或長期呼吸支持需求所帶來的風險，以及該支持的慢性後果。

限制侵襲性通氣與氧氣的隨機試驗 Trials Limiting Ventilation and Oxygen

針對極早產兒限制侵襲性機械通氣與補充氧氣的隨機試驗，對 BPD 的影響有限（原發性非侵襲性呼吸支持 vs. 機械通氣加表面張力素）。這些做法可能有非預期後果（低 vs. 高血氧飽和度目標），也可能無法減少高危險族群日後的呼吸病態。

原發性 CPAP vs. 插管機械通氣

• 2016 年發表兩篇統合分析，方法不同，結果也略有差異。
• Cochrane 統合分析（三項試驗）：出生後不久即開始並持續 CPAP 的策略，使 BPD 的風險比（risk ratio, RR）為 0.89（95% CI 0.79, 0.99），BPD 或死亡為 0.89（95% CI 0.81, 0.97），並顯著減少機械通氣與表面張力素的使用。
• 網絡統合分析（network meta-analysis）：納入 Cochrane 三項研究中的兩項，勝算比效果量與上述 RR 相近，但 BPD 及 BPD 或死亡的信賴區間都跨過無效界線。
• 非侵襲性策略已廣泛實施；對符合特定條件的新生兒，搭配非侵襲性表面張力素給予可能增加短期效益。
• 但廣泛採用限制侵襲性通氣的策略，也與呼吸支持總時間增加及學齡期肺功能指標較差相關。

血氧飽和度目標：NeOProM

• Neonatal Oxygenation Prospective Meta-analysis（NeOProM）：國際合作，統一研究計畫並共享資料，完成 5 項雙盲隨機對照試驗的個別病人資料統合分析，比較接受補充氧氣之極早產兒的血氧飽和度目標 85% 至 89% 與 91% 至 95%。
• 主要結果為神經發展失能，另分析次要結果與次族群效應。

• 這些結果更直接地說明補充氧氣對脆弱族群慢性呼吸疾病的影響。
• 但目標低於 90% 時死亡與 NEC 增加，顯示需要更具針對性的策略才能改善呼吸結果。

發育中肺的其他風險 Additional Risks to the Developing Lung

肺血管疾病的盛行率

• 肺血管疾病（pulmonary vascular disease, PVD），不論是否伴肺高壓（pulmonary hypertension, PH），是影響極早產兒呼吸狀態與恢復潛力的共病，尤其是在 BPD 患兒身上。
• 依實驗模型與人體組織病理，早產後肺實質發育不良預期會伴隨異常血管生長與受限的血管床。
• 相關文獻難以界定風險與結果，原因有三：
  1. 研究族群納入標準不一。
  2. 評估時機不同。
  3. PVD/PH 的診斷標準不一。此族群最常用的是心臟超音波，但缺乏標準化。
• 因此足月矯正年齡前後的盛行率估計範圍很廣；併有 BPD 者較高，且隨 BPD 嚴重度上升。

PVD/PH 的成因與早期徵象

• PVD/PH 與 BPD 的存在及嚴重度密切相關，但並非同一 BPD 分類中的嬰兒都受到相同影響。
• SGA：Arjaans 等發現 SGA 新生兒不論有無 BPD，PVD/PH 風險都增加。
• 這與胎盤有母體血管灌流不足的妊娠所生嬰兒 PVD/PH 盛行率較高相符，進一步顯示不良胎兒環境是極早產兒肺部的關鍵脆弱來源。
• Mourani 等（前瞻性）：對存活至 36 週 PMA 的嬰兒，在出生第 7 天做心臟超音波。第 7 天室間隔平坦化（右心壓力升高的徵象）與日後 BPD 分類及 36 週 PMA 時超音波診斷的 PVD/PH 相關。
• Mirza 等（前瞻性）：約每 48 小時連續做超音波至第 14 天。
  • 55%（32/58）在 72 至 96 小時有周產期轉換延遲（delayed perinatal transition），定義為估計右側壓力 ≥ 體循環血壓的 50%。
  • 多變項模型中，此因素是 BPD 或死亡這項結果的主要影響因子，不過轉換延遲也與週數呈負相關。
  • 第 14 天超音波仍有 PVD/PH 的 10 名嬰兒，最終全部死亡或被歸類為 BPD，與 Mourani 等的結果相符。
• 在 72 至 96 小時及第 7 天這些評估時點，超音波表現令人擔心者，其呼吸支持程度也高於表現較令人放心者。
• 整體而言，不成熟與不良子宮內環境造成對 PVD/PH 的易感性，而 PVD/PH 又進一步增加極早產兒慢性呼吸疾病的不良結果風險。

PVD/PH 與死亡率

• Arjaans 統合分析：診斷 PVD/PH 者的死亡風險比為 4.7（95% CI 2.7, 8.3），分析對象涵蓋有與沒有 BPD 診斷的嬰兒。
• Arjaans 單中心研究：28 名 BPD 併 PVD/PH 的嬰兒，整體死亡率 39%。≥36 週 PMA 時超音波估計右側壓力超過體循環者，存活曲線較差：

• 另一單中心世代：61 名 BPD 併 PVD/PH 嬰兒，死亡率 28%。
• Vyas-Read 等（重度 BPD 多中心世代）：超音波室間隔平坦化者死亡率較正常位置者高（19% vs. 8%）。相對於超音波正常或資料缺失者，室間隔平坦化預測死亡的特異度 82%、敏感度僅 37%。

肺血管功能：心導管資料

• 血管功能資料進一步說明結構性與功能性肺疾病的交界。BPD 早產兒在心導管檢查的血管反應性上存在功能差異。
• 急性血管擴張測試：在接受心導管的選定嬰兒中，35% 至 77% 有血管反應性。
• Frank 等：9 名有血管擴張反應者僅 1 例死亡，17 名無反應者有 5 例死亡；與氣切合併計算時差異達統計顯著（11% vs. 53%，P = .04）。
• 異常血管收縮：BPD 兒童在心導管中撤除補充氧氣時，肺動脈壓上升；這與呼吸道感染時超音波所見 PH 惡化相似，符合發炎刺激引發血管收縮。
• 因此，BPD 早產兒的 PVD/PH 兼具結構性與功能性，其持續風險可能進一步影響發育中的肺。

多重共病與發炎性傷害

• 極早產後同一嬰兒可能有多項重大共病，最不成熟者風險最高。
• 加州族群世代（22 至 28 週）：有一項以上重大新生兒病態的比例隨週數下降而增加；無重大病態存活率隨週數上升而增加。NICHD NRN 與法國 EPIPAGE-2 的資料呈相同趨勢。
• BPD 也是神經發展結果受損的強預測因子，早期呼吸支持指標會影響日後神經狀態。
• 敗血症與 NEC 等發炎性疾病在日後被歸類為 BPD 的早產兒中比例過高，NEC 也是 PVD/PH 的危險因子。這些發炎狀況可能妨礙子宮外肺發育，促成早期及後期呼吸功能不全。
• 早期發炎也是呼吸道疾病的作用因子。Tucson Children's Respiratory Study（TCRS）資料顯示，在無新生兒呼吸疾病的足月兒中，< 3 歲時的細支氣管炎與肺炎都與持續性的臨床及功能性阻塞性呼吸道疾病有關。
• 因此，首次出院前後的發炎性傷害都可能促成極早產的後期呼吸表現，即呼吸道阻塞與喘鳴。

BPD 的藥物預防 Pharmacological Prevention of Bronchopulmonary Dysplasia

• 許多對照試驗研究過高風險早產兒的 BPD 預防藥物，但即使用統合分析提高檢定力，一致顯示短期效益者（BPD 或 BPD 或死亡減少，或無 BPD 存活增加）仍相對少。
• 顯示長期呼吸效益（出院後呼吸病態減少）者更少。
• 藥物介入大致針對減少發炎，以及／或直接促進肺生長與修復；數類藥物有短期效益，部分未評估長期影響。

抗發炎策略：糖皮質類固醇 Limiting Inflammation: Glucocorticoids

全身性、吸入性與氣管內滴注的糖皮質類固醇都曾用於預防 BPD 的研究。

全身性 dexamethasone

• 眾所周知具爭議：與未暴露對照組相比，使用後神經發展障礙（neurodevelopmental impairment, NDI），包含腦性麻痺的比例增加。
• 此風險可能受三項因素調節：(1) 暴露時機，(2) dexamethasone 總劑量，(3) BPD 的基礎風險。在 BPD 風險較高的新生兒與嬰兒，dexamethasone 帶來的 NDI 風險較低或沒有增加。

早期全身性氫化可體松 Early Hydrocortisone

• 近期統合分析：
  • 無 BPD 存活小幅增加：RR 1.19（95% CI 1.04, 1.35；需治療人數 NNT 13）。
  • BPD 減少：RR 0.84（95% CI 0.72, 0.98；NNT 14）。
  • 腸穿孔大幅增加：RR 1.76（95% CI 1.09, 2.84；需傷害人數 NNH 28）。
  • 開立動脈導管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）治療整體大幅減少：RR 0.66（95% CI 0.49, 0.88；NNT 11）。
  • 先前接受氫化可體松者，無中重度 NDI 存活較高：RR 1.14（95% CI 1.03, 1.27；NNT 13）。
• 腸穿孔增加被歸因於鄰近或同時使用的 PDA 藥物治療。
• 個別病人資料統合分析（納入上述五項研究中的四項）：氫化可體松與腸穿孔的關係只存在於同時接受 indomethacin 治療 PDA 的新生兒；並顯示晚發型敗血症勝算小幅增加（OR 1.34；95% CI 1.02, 1.75；NNH 15）。

晚期氫化可體松 Late Hydrocortisone

• 同一篇統合分析僅有兩項研究的資料，對 BPD 相關或後期追蹤結果均無顯著影響。
• NICHD NRN 的第三項試驗已完成收案，但結果尚未公布（NCT01353313，ClinicalTrials.gov，查閱日期 2021 年 11 月 17 日）。

吸入性 budesonide

• 出生第一天開始、持續到 32 週 PMA。BPD 或死亡複合結果減少，統計上僅達邊緣顯著（40.0% vs. 46.3%；RR 0.86；95% CI 0.75, 1.00）。
• 死亡較高，而存活且有 BPD 者較低。
• 矯正 18 至 22 個月追蹤時，死亡率仍顯著增加（RR 1.37；95% CI 1.01, 1.86）。原因尚未解釋；曾考慮這種強效糖皮質類固醇的局部或全身作用對感染易感性的影響。
• 追蹤時 NDI 及多項呼吸病態無差異，包括特定呼吸藥物使用與居家呼吸支持。

Budesonide 混合表面張力素氣管內滴注

• 早期給予最多 6 劑，將 budesonide 懸浮於表面張力素（beractant），用於插管的呼吸窘迫症候群極低出生體重（very low birth weight, VLBW）新生兒；與單用表面張力素相比，BPD 或死亡減少（RR 0.58；95% CI 0.44, 0.77）。
• 治療組氣管抽吸液發炎標記短暫下降，PDA 治療率也較低；吸入性 budesonide 同樣有減少 PDA 治療的效果。
• 矯正 2 至 3 歲時，神經發展或醫療結果無差異。
• 此配方的先導研究，以及 budesonide 加 calfactant 重複給藥的劑量反應研究，都顯示 budesonide 吸收有限。

促進肺生長發育的藥物 Enhancing Lung Growth and Development

肌肉注射維生素 A

• 出生後前 4 週給予。NICHD NRN 於 1996–1997 年的試驗顯示可預防 BPD 或死亡（RR 0.89；95% CI 0.80, 0.99；NNT 14）。
• 近期以當代風險計算工具依 BPD 或死亡風險再分析此試驗資料，最低風險四分位的新生兒較可能從維生素 A 獲益。
• 後期結果尚未發表。

吸入性一氧化氮 Inhaled Nitric Oxide, iNO

• 研究廣泛，但各試驗的劑量與暴露時機差異很大。
• 因此最新 Cochrane 統合分析未提供 iNO 對 BPD 或死亡的單一點估計。早期救援治療、早期預防治療或對高風險新生兒的晚期預防治療，RR 介於 0.92 至 0.94，95% CI 全都剛好跨過無效值。
• 之後一項個別參與者資料統合分析納入三項族群多元的試驗，重點評估 iNO 依母親種族的差異性效益：
  • 非西班牙裔白人母親的嬰兒：對 BPD 或死亡無效益（RR 0.99；95% CI 0.87, 1.12）。
  • 黑人母親的嬰兒：有顯著效益（RR 0.77；95% CI 0.65, 0.91；NNT 7）。
  • 三項試驗的整體效果與傳統統合分析相近（RR 0.89；95% CI 0.81, 0.97）。
  • 顯著的交互作用 p 值顯示，iNO 效益在四個種族／族裔群體（非西班牙裔白人、黑人、西班牙裔、其他）之間有差異。

咖啡因 Caffeine

• Caffeine for Apnea of Prematurity（CAP）試驗：有效預防 BPD（OR 0.63；95% CI 0.52, 0.76；NNT 10），< 3 天開始比晚開始更有效。
• 試驗中咖啡因使停止侵襲性通氣、正壓通氣與補充氧氣時的經後年齡都提早，並減少 PDA 治療。
• 可能機轉：刺激橫膈活動並增加對二氧化碳的敏感性，使呼吸努力更有效。減少暴露於呼吸支持的影響，是最可能的預防機轉；不過在 BPD 實驗模型中，咖啡因對肺發育與發炎的直接作用結果不一。
• 目前沒有咖啡因對後期呼吸病態影響的已發表資料。

藥物預防總結 Overall Assessment

• 現有藥物治療下，高風險早產兒中至少 40% 仍發生 BPD 或死亡這項複合結果。
• 對後期呼吸病態的影響描述更少，因為在廣為接受的 36 週 PMA BPD 分類之後，缺乏普遍接受的結果定義。
• 值得注意的是，有效的 BPD 治療也會降低 PDA 治療率。
• 作者認為，安全有效的治療，加上促進子宮外肺與血管生長發育的非藥物措施，最有可能減輕早產及不良子宮內外環境的短期與長期影響。

早產兒的持續性呼吸病態 Persistent Respiratory Morbidity in Former Preterm Newborns

評估方式與其優缺點 Domains and Measurement

• 嬰幼兒期持續性呼吸病態的描述，主要靠收集呼吸疾病相關的資源使用與症狀，資料來自病歷回顧、行政資料庫、醫療人員調查或標準化家長／照顧者問卷。
• 關注的四大面向：
  • 居家呼吸支持（home respiratory support）
  • 呼吸疾病住院
  • 呼吸藥物使用
  • 呼吸症狀
• 症狀面向：評估喘鳴（wheeze），較少評估咳嗽；會指明症狀是否伴隨其他疾病徵象（例如「感冒以外」的咳嗽或喘鳴）及最低頻率（例如「每週超過兩次」）。
• 用途：
  • 足月後的結果可用來驗證接近足月矯正年齡（36 及 40 週 PMA）時的慢性呼吸疾病（BPD）分類。
  • 協助出院後對兒童與家庭的諮詢與支持。
  • 作為評估新生兒臨床實務與臨床試驗結果的標準化指標。
  • 極早產兒即使未達 BPD 標準，也可能有相當病態，因此這些資料尤其重要。
• 缺點：與 BPD 分類受到的批評相似。慢性呼吸病態由治療處方來定義，而處方在不同臨床情境差異很大，也無法界定生理上的呼吸功能異常。即使只看美國三級次專科門診追蹤的重度 BPD 嬰兒，各機構在所有呼吸資源使用面向上仍有相當差異。因此要把病態結果轉譯為特定病理生理是一大挑戰。
• 優點：這些指標評估的是慢性呼吸疾病的負擔，對家庭可能有意義，這支持其廣泛應用。

藥物使用與症狀 Medication Use and Symptoms

• 特定藥物使用可能提供病理生理線索：流行病學研究常把氣喘或喘鳴用的支氣管擴張劑與控制型藥物，搭配近期症狀或醫師診斷氣喘，作為氣喘或反覆喘鳴定義的一部分。
• 多個極早產兒世代都收集了首次出院後 1 至 2 年的用藥資料。

Table 43.2 各面向判讀

• 世代條件：UKOS 為 < 29 週、MV < 1 hr；NO CLD 為 500–1250 g、MV 或 CPAP 7–21 d；SUPPORT 為 24–27 週、< 1 hr；TOLSURF 為 ≤28 週、MV 7–14 d；PROP 為 < 29 週、≤7 d；BPD Collaborative 為 ≤28 週且 NIH 重度 BPD。
• 追蹤年齡：Marlow 2006 為 22–28 個月，Stevens 2014 為 18–22 個月，Hibbs、Keller、Ryan 為 12 個月，Collaco 2021 為 ≤2 歲；除 Collaco 外都是矯正年齡。
• 任何呼吸藥物：僅 TOLSURF 63% 與 PROP 55% 有此項。
• 利尿劑：6% 至 44%，最高者為重度 BPD 世代。
• 肺血管擴張劑：PROP 0.8%，重度 BPD 世代 15%。
• 居家呼吸支持：22%（SUPPORT）至 59%（重度 BPD 世代）。

• 症狀：定義不一，喘鳴與咳嗽見於 29% 至 58% 的嬰兒。英國與愛爾蘭的 EPICure Study 中，1 歲與 2 歲時分別有 32% 與 14% 回報「幾乎一直」有呼吸症狀。
• 依 International Study of Wheezing in Infants 與 Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial（VDAART）這些超過 30,000 名嬰兒的大型資料來看，這些比例可能偏高。
• 阻塞性肺疾病用藥在高風險世代也很常見：
  • 出院後前 2 年，40% 至 50% 使用支氣管擴張劑。
  • 22% 至 56% 曾暴露吸入性類固醇。
  • 全身性類固醇最高達 16%。
• 荷蘭全國連結登錄資料：6 至 12 個月大時，< 32 週出生者 30% 被開立阻塞性呼吸道疾病藥物，足月出生者僅 16%。
• 以色列族群研究（電子病歷）：首次出院後第一、二年，VLBW 嬰兒呼吸藥物處方率 51% 與 62%，足月對照組 41% 與 44%。
• PROP（Prematurity and Respiratory Outcomes Program，Ryan 等）：第一年藥物暴露比例隨週數上升而下降。23 至 24 週出生者 72% 回報至少暴露一種藥物，28 週出生者降至 40%。此型態在利尿劑、吸入性支氣管擴張劑與吸入性類固醇都一致，全身性類固醇則較不明顯。

住院 Hospitalization

• 高風險世代的呼吸住院率高，依家長回報，前 2 年為 19% 至 29%（Table 43.2）。
• 早產兒任何原因的再住院都是沉重負擔。兩項歐洲回溯性世代：< 32 週出生者第 1 年住院率 40% 至 46%、第 2 年 25%；足月兒第 1 年僅 14%。
• Raiser 等：呼吸道感染占早產兒第 1、2 年住院的 42% 與 47%。
• Houweling 等：早產兒出生第一年再住院最常見的出院診斷是呼吸疾病（急性支氣管炎與細支氣管炎、急性上呼吸道感染）。< 32 週出生者有這些出院診斷的比例為 7%，足月兒 3%。

出院後第一年的變化 Changes Over the First Year

• TOLSURF：型態相似，同期居家呼吸支持使用下降。呼吸住院從矯正 3 個月到 9 個月下降，12 個月時略升。

複合呼吸病態結果 Composite Respiratory Morbidity Outcomes

• 複合結果由不同呼吸病態面向的指標組合而成，並在多時間點測量時納入重複事件或暴露。
• 範圍很廣：從只需一次事件、用藥或診斷，到第二年或之後仍需持續呼吸支持或監測。

資料來源也不同：Isayama 用結構化訪談，Jensen 用結構化資料收集，TOLSURF、PROP 與 Morrow 用多時間點問卷，Littner 用電子病歷；追蹤年齡除 Littner 外都是矯正年齡。

• 較輕的結果：即使在未依新生兒疾病嚴重度篩選的族群，也有三分之二到四分之三受影響。
• 反過來看，高風險 TOLSURF 世代中有 25% 到矯正 12 個月都未回報呼吸病態；以色列族群世代中，足月兒約 50% 在 1 及 2 歲時無呼吸病態。
• VLBW 嬰兒此複合結果的相對風險：1 歲 1.22（95% CI 1.19, 1.26），2 歲 1.30（95% CI 1.27, 1.34）。
• 較嚴重或廣泛的結果（不論是否含死亡）發生於 7% 至 36%；這些世代的死亡率為 0.8% 至 4.1%。
• 一般而言，較嚴重的複合結果可能更有助於區分慢性新生兒呼吸疾病影響較大的嬰兒。

嚴重度量表 Severity Scales

研究者也試圖用出院後治療來界定呼吸病態嚴重度。

Gage 等的嚴重度分數

• 調查北美學術醫學中心的小兒胸腔科醫師，請其為八項出院後呼吸病態組成排序。
• 累積排序：居家補充氧氣 > 呼吸住院 > 利尿劑 > 每日支氣管擴張劑 > 每日吸入性類固醇 > 間歇性支氣管擴張劑 > 間歇性類固醇。
• 由此建立 8.5 分的嚴重度分數，應用於 940 名 < 30 週出生或診斷 BPD、矯正 4 至 9 個月的早產兒。依其切點，僅 7% 達重度慢性肺病門檻，58% 歸為無病態。

PROP 呼吸病態嚴重度量表 Respiratory Morbidity Severity, RMS

• 專家共識建立，嬰兒依最嚴重的病態組成歸入三個互斥類別。
• 與 PRD 交叉分析：
  • 無 PRD 者：81%（184/227）歸為 RMS 極輕微／無，10/227 歸為重度。
  • 有 PRD 者：幾乎平均分布於中度／輕度（237/497）與重度（233/497）。
• RMS 整體分布：極輕微／無 28%、中度／輕度 38%、重度 35%。因此 RMS 的鑑別力確實高於 PRD。

慢性肺病嚴重度量表 Chronic Lung Disease of Prematurity Severity Scale, CLDPSS

• O'Brodovich 等以 Delphi 法發展，匯集 91 位提供早產兒慢性肺病門診照護的小兒胸腔科、新生兒科及兒科醫師的專業意見。
• 先提出許多與 Gage 等相同的組成，再反覆修訂成 100 分量表，各項目權重依參與者賦予的相對重要性而定。
• 設計於矯正 12 個月評分，但尚未應用於任何世代，也尚不清楚如何反映第一年的病程軌跡；不同嚴重度的分數切點也尚未提出。

表中縮寫：CA 為矯正年齡，MV 為機械通氣，BiPAP 為雙相正壓，NIPPV 為非侵襲性正壓通氣，PRN 為需要時使用。RMS 取最嚴重的單一組成決定類別，所以只要一項達到重度標準，整體即歸為重度；CLDPSS 則把各項目的分數依權重計算。

持續性呼吸病態的前因與共變項 Antecedents and Covariates for Persistent Respiratory Morbidity

BPD 與早期疾病嚴重度 BPD and Early Illness Severity

• 多項研究顯示 BPD 與出生後數年多種呼吸病態標記的比例增加相關。
• PROP：BPD 嬰兒在首次出院後第一年的後半，吸入性呼吸藥物使用多於無 BPD 者。EPICure：類似差異持續到第二年。這與 BPD 嬰兒整個童年喘鳴性疾病增加相符。
• UKOS（矯正 24 個月）：校正性別、BPD 與父母吸菸後，出生體重 z 分數較低會增加呼吸住院、咳嗽與吸入性藥物使用的勝算。
• Littner 等：超過 5000 名 VLBW 兒童至 2 歲，週數與複合呼吸病態有強烈的未校正關係。PROP 世代 1 歲時 PRD 與 RMS 的單變項分析也有此關係。
• Stevens 等：未診斷 BPD 的 VLBW 嬰兒中，第 1、3、7、14、28 天補充氧氣暴露位於最高四分位者，矯正 12 個月時呼吸症狀、藥物使用與資源使用的比例都較高。
• PROP：出生後 14 天內的高補充氧氣暴露可獨立預測 PRD；高與中等暴露可預測重度或中度／輕度 RMS。子宮內生長遲滯未保留在這些多變項模型中。
• PROP 子群的肺功能檢查（pulmonary function testing, PFT，矯正 1 歲）：高與中等氧氣暴露與呼吸道阻塞證據相關（FEV0.5/FVC z 分數較低）。
• Mourani 等（Colorado/Indiana 世代，2 歲 LRD）：超音波 PVD/PH 證據與侵襲性機械通氣併存，是不良結果最重要的預測因子。
• 這些研究共同支持：易感新生兒的早期疾病促成新生兒慢性呼吸疾病。

預測模型 Predictive Models

PROP：矯正 1 歲的 PRD 與 RMS

• 周產期模型（僅用出生 24 小時內可定義的特徵，並校正週數）：PRD 與 RMS 選出重疊且增加不良結果勝算的因子：
  • 子宮內生長遲滯
  • 男性
  • 父母氣喘病史
  • 出生時插管
  • 預期嬰兒醫療由公共保險支付
• 吸菸：孕期母親吸菸只被選為 PRD 的預測因子。改以出院後環境菸害暴露（依家中吸菸人數及住家與車內吸菸規定判定）替代時，其他特徵對 PRD 的影響無實質改變。
• 這些模型支持「極早產中脆弱的肺是後期呼吸病態的強預測因子」：子宮內生長遲滯反映不良胎兒環境，出生時插管則發生於較受損的新生兒（占此世代 78%）。
• 出生時心肺復甦（cardiopulmonary resuscitation, CPR）未被選為重要因子。
• 36 週模型（獨立發展，納入 36 週 PMA 時可得的其他特徵）：PRD 選出幾乎相同的周產期特徵。兩個 36 週模型都另外選入以下增加不良結果勝算的變項：
  • BPD（由 NIH 共識定義修改為無／輕度、中度、重度）
  • 36 週 PMA 時生長遲滯
  • 住院期間母乳暴露低
• 周產期模型與 36 週模型比較（勝算比變化至少 20%）：週數、子宮內生長遲滯及男性的效果下降，父母氣喘病史則退出模型。這表示這些周產期影響作用於中介結果 BPD；兩個時間點的模型預測 PRD 的準確度相近。

Colorado/Indiana：2 歲 LRD

• Morrow 等提出 LRD 多變項模型。PRD 與 LRD 模型共用部分變項，且各變項效果方向在兩世代一致，不過模型共變項不同。
• 比較 BPD 與 LRD 的多變項模型，數個因子在這兩個時間點之間效果有實質變化（勝算比變化 ≥20%）：
  • LRD 模型中效果較小：週數、出生體重 z 分數、剖腹產、母親既有高血壓。
  • LRD 模型中效果增加：母親糖尿病、絨毛膜羊膜炎。
• LRD 及其他長期複合結果由首次出院後的事件構成，因此其他影響可能也很重要。
• 例如社會人口學特徵與部分組成（住院、喘鳴性疾病）相關，其中一些可能是未被測量之環境影響的標記。
• 進一步分析社會人口學因素的不同面向，或有助於釐清兩項研究在這些後期結果中發現的種族差異之根源。

下呼吸道感染與住院 Lower Respiratory Tract Infection

• 下呼吸道感染（lower respiratory tract infection, LRTI）及其造成的住院在早產兒中很常見。
• 法國登錄資料：< 33 週出生者，18% 在出院後第一年因上或下呼吸道疾病住院，與 Table 43.2 高風險世代至 1 至 2 歲的呼吸住院比例（19% 至 29%）相符。
• < 2 歲因呼吸疾病入住兒童醫院小兒加護病房者，17% 為 < 32 週出生，其中 53% 因 LRTI 入住。
• 易感原因可能有多種：PROP 世代的一個子群中，極早產造成的 T 細胞成熟異常（T-cell dysmaturation）與後期呼吸病態相關。

出院前與嬰兒期肺功能 Lung Function Before Discharge and in Infancy

• PROP 另一子群：首次出院前以呼吸感應體積描記法（respiratory inductance plethysmography）評估呼吸系統功能。BPD 嬰兒的尖峰呼氣流量時間占總呼氣時間比（Tpef/Te）較低，並有其他提示肺順應性較低或上呼吸道阻塞的細微發現，但這些發現不能預測 PRD。
• 其他研究顯示，不同疾病嚴重度與週數的早產兒在出院前就有阻塞性肺疾病。

TCRS：足月世代提供的背景

TCRS 世代大多足月出生，出生時無顯著呼吸疾病；其短期與長期追蹤有助於理解嬰兒期肺功能與日後症狀性呼吸疾病的關係。

1. 約 8 週大第一年後來發生症狀性喘鳴 LRTI 的嬰兒，平均約 8 週大時的肺功能（Tpef/Te、呼吸傳導度）已較差。
2. 6 歲持續喘鳴的兒童較具異位性體質，母親吸菸暴露也較多。
3. 至 22 歲嬰兒期呼吸道阻塞（以 VmaxFRC 評估）持續與阻塞性呼吸道疾病型態相關。
4. 11 至 26 歲< 3 歲曾患肺炎者，肺功能比無 LRTI 者差，下降幅度也比「有 LRTI 但無肺炎」者明顯。
5. 至 29 歲曾患肺炎者，現行氣喘與活動性喘鳴勝算都顯著較高；有 LRTI 但無肺炎者只有活動性喘鳴勝算增加。

早產兒已知在生命早期易患 LRTI 與喘鳴，肺功能也較差，這為兒童期慢性、長期、反覆的喘鳴性疾病與阻塞性肺疾病奠定基礎。

早產兒的喘鳴、氣喘與肺功能 Wheeze, Asthma, and Lung Function in Former Preterm Newborns

統合分析 Meta-analyses

• Been 等：整個童年的喘鳴性疾病／氣喘，校正後 OR 1.46（95% CI 1.2, 1.65）；< 32 週出生者的估計幾乎是全部早產兒的兩倍（OR 2.81；95% CI 2.52, 3.12）。
• 肺功能統合分析：早產兒的第 1 秒用力呼氣量預測值百分比（percent predicted forced expiratory volume in 1 second, %FEV1）在整個童年持續降低，36 週 PMA 診斷 BPD 者下降更明顯。

環境暴露 Environmental Exposures

• 除生物脆弱性外，環境暴露可能是早產後慢性呼吸疾病的重要修飾因子。
• TOLSURF（Wai 等）：BPD 診斷、公共保險狀態與母乳暴露是持續性喘鳴的中介因子。這項次級分析中，異位性體質與環境菸害這些公認的喘鳴危險因子未被判定為中介因子。
• Collaco 等：< 3 歲 BPD 早產兒的頭髮尼古丁濃度，比父母回報的家中吸菸情形更能反映不良呼吸結果。
  • 如預期，家中有吸菸者的兒童頭髮尼古丁濃度較高。
  • 但未回報家中有吸菸者的兒童，22% 的頭髮可丁寧（cotinine）濃度高於「家中有吸菸者」的建議切點，顯示可能有其他環境菸草暴露來源，或許與鄰里或居住條件等社經因素有關。
• 因此，更好的環境風險客觀指標可能有助於釐清哪些早產兒在首次出院後慢性呼吸疾病風險最高。

兒童晚期至青春期的追蹤 Follow-up Into Later Childhood and Adolescence

• UKOS 的主要研究問題是比較初始機械通氣模式，高頻與傳統通氣。
• Doyle 等的背景：族群基礎的極低出生體重／低週數世代中，臨床策略轉向更多非侵襲性支持（CPAP），同時輔助通氣總時間與補充氧氣使用增加，BPD 診斷也增加。
• 綜合而言，這些研究顯示 6 至 20 歲追蹤時，早產兒症狀性肺疾病（喘鳴與氣喘）的盛行率增加，而阻塞性肺疾病的功能性證據更明顯。
• 這些長期後果可能無法藉由改變新生兒呼吸策略來改變。

結論 Conclusions

• 早產兒首次出院時症狀性肺疾病與肺功能下降的前驅因素，來自不成熟及不良胎兒環境，後者與胎盤血管異常、母親吸菸，可能還有其他環境暴露相關。
• 早期呼吸支持的強度影響進一步的肺發育不良，這部分取決於出生時肺與血管發育及功能受損的程度。
• BPD 診斷不論採用何種標準，都增加後期病態併發症風險；這可能與肺功能異常（尤其呼氣氣流阻塞）程度、免疫缺陷及環境因素有關。
• 新生兒慢性呼吸疾病的風險在出生時即可辨識。
• 既然已認識到阻塞性肺疾病發生於肺持續生長期間，作者主張應重新著重整個嬰兒期較晚階段的介入，以改善長期結果。

本章的因果脈絡

1. 出生前不成熟，加上胎盤血管異常、母親吸菸及可能的其他環境暴露，構成脆弱的肺。
2. 新生兒期呼吸支持與氧氣暴露的強度影響進一步的發育不良，PVD/PH 與敗血症、NEC 等發炎狀況也可能參與其中。
3. 出院前後肺功能異常已可測得，免疫缺陷與環境因素使嬰兒易患 LRTI 與喘鳴。
4. 兒童至青春期症狀性喘鳴與氣喘增加，阻塞性肺功能異常更為明顯，且肺仍在持續生長。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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