新生兒急性呼吸疾患Acute Neonatal Respiratory Disorders

導論 Introduction

• 新生兒呼吸窘迫的評估與處置有其獨特挑戰，至今仍是新生兒照護者最棘手的問題之一。
• 早產兒與足月兒的呼吸疾患在病理生理上有部分相似之處，但各疾患的發生率隨胎齡而異。Table 42.1 列出新生兒呼吸窘迫最常見的原因及相對頻率。
• 傳統上把低血氧與呼吸衰竭分成心臟、肺血管、氣腔（肺）三類，但三者之間必然有複雜交互作用，單純分類並不足夠。
• 例子：新生兒持續性肺高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）的定義是嚴重肺血管收縮，造成肺動脈壓高於體循環壓（suprasystemic），並經胎兒通道（卵圓孔與動脈導管）發生肺外右向左靜脈—動脈血混合。然而 PPHN 很少單獨發生，通常合併肺實質疾病與心臟功能障礙。
• 本章架構：先提出低血氧與呼吸窘迫新生兒的評估流程，再由早產兒最常見的疾病，逐步談到近足月與足月兒較常診斷的疾病。

低血氧／呼吸窘迫新生兒的評估 Evaluation of the Newborn With Hypoxemia/Respiratory Distress

對許多臨床人員（尤其受訓中者）而言，初次評估與處置低血氧、呼吸窘迫的新生兒是最令人焦慮的經驗之一。傳統教科書多在病名確立後才提供資訊，少有資料引導臨床人員有條理地完成診斷評估。本節提出一套可用來釐清病因、決定診斷與治療介入順序的做法。

病史 History

評估從病史開始，重點是低血氧性呼吸衰竭的危險因子。

產前超音波

• 先天性橫膈疝氣（congenital diaphragmatic hernia, CDH）與先天性囊腺瘤樣畸形（congenital cystic adenomatoid malformation）的產前診斷日益常見。
• 許多解剖性先天性心臟缺損可於產前診斷，但血管異常（如主動脈弓窄縮 coarctation、全肺靜脈回流異常 total anomalous pulmonary venous return）較難由產前超音波診斷。
• 胎兒超音波顯示心臟結構正常者，若新生兒出現發紺，仍應以心臟超音波確認。

其他重要產前史

• 嚴重且持久的羊水過少（oligohydramnios）：造成肺發育不全。
• 長時間胎兒心搏過緩及／或過速，以及嚴重貧血（溶血、雙胞胎輸血、慢性出血所致）：可造成鬱血性心衰竭、肺水腫與呼吸窘迫。
• 母親疾病與用藥：如糖尿病；阿斯匹靈或含非類固醇抗發炎藥物造成動脈導管提早收縮；母親使用鋰鹽與 Ebstein 畸形有關；非法藥物使用也可能促成新生兒急性心肺窘迫。
• 感染危險因子（敗血症／肺炎）：早產或延長性破水、胎兒心搏過速、母親白血球增多、子宮壓痛及其他羊膜腔內感染徵象。
• 產前類固醇：若為早產，應確認是否使用。

分娩事件

• 產房需正壓通氣（positive pressure ventilation）時，氣胸風險增加。
• 羊水胎便染色是胎便吸入症候群（meconium aspiration syndrome, MAS）的必要條件（sine qua non）。
• 產傷（鎖骨骨折、膈神經損傷）或急性胎母／胎盤出血都可能引起呼吸窘迫。

身體檢查 Physical Examination

• 明顯呼吸窘迫（肋間凹陷 retractions、呻吟 grunting、鼻翼搧動 nasal flaring）：提示肺順應性下降的肺實質疾病。但上呼吸道阻塞（如 Pierre Robin sequence、後鼻孔閉鎖 choanal atresia）與代謝性酸血症也可造成嚴重呼吸窘迫。
• 只有發紺，或發紺加呼吸急促（無窘迫的呼吸急促 nondistressed tachypnea）：典型為發紺性先天性心臟病，最常見的是大血管轉位（transposition of the great vessels, TGV）。
• 肺水腫雖是部分先天性心臟病的常見併發症，也可引起呼吸窘迫，但出生後立即以此表現並不常見，因為此時肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）仍高。

心雜音

• 發紺或呼吸窘迫的新生兒，出生後最初幾小時聽到心雜音是重要徵象。
• 此時常見的左向右分流病灶（開放性動脈導管、心房中膈缺損、心室中膈缺損）通常不會產生可聽見的雜音，因為 PVR 仍高，缺損處亂流很少。
• 生後最初幾小時聽起來像心室中膈缺損的雜音，最常見的原因是三尖瓣逆流（與 PPHN 或心肌缺血有關）。

對補充氧氣的反應 Response to Supplemental Oxygen

• 補充氧氣（頭罩、面罩或氣管內管）後動脈血氧飽和度（SaO₂）明顯上升（到 100%）：提示肺部疾病造成的肺內分流或 V/Q 不匹配，或反應性 PPHN。
• 對 CPAP 的反應也有助於區分嚴重肺部疾病與其他低血氧原因。
• 多數 PPHN 病人對高吸入氧濃度及／或開始機械通氣等介入，至少會有短暫的氧合改善。
• 但若動脈導管前（preductal）SaO₂ 始終到不了 100%，發紺性心臟病的可能性很高。

• SaO₂ 變化極小或短暫：發紺性心臟病、PPHN。
• SaO₂ 明顯上升：肺實質疾病、合併動脈導管依賴性體循環的先天性橫膈疝氣。

脈搏血氧測量的判讀 Interpretation of Pulse Oximetry Measurements

比較動脈導管前（右手）與動脈導管後（下肢）的 SaO₂，可提供低血氧病因的重要線索。

• 跨動脈導管的右向左分流（但卵圓孔分流不會）造成導管後血氧下降，導管前後飽和度差 >5%。
• 血氧讀值的差異可能來自不同機型，也受局部灌流影響。

導管前 = 導管後

• 情況一：動脈導管開放且 PVR 低於體循環，即低血氧來自肺實質疾病的肺內分流，或動脈導管依賴性肺血流的發紺性心臟病。
• 情況二：動脈導管已關閉，此時沒有心臟超音波就無法判讀肺動脈壓。
• 在體循環或高於體循環的肺動脈壓下，動脈導管在生後最初幾小時關閉並不常見。

導管前 > 導管後

• 最常見原因：PPHN 的超體循環 PVR 造成跨動脈導管右向左分流，可伴隨 MAS、表面張力素缺乏／功能異常、CDH、非 CDH 的肺發育不全，或特發性肺高壓（無肺實質疾病）。
• 動脈導管依賴性體循環病灶：左心發育不全症候群（hypoplastic left-sided heart syndrome, HLHS）、重度主動脈瓣狹窄、主動脈弓中斷（interrupted aortic arch, IAA）、主動脈弓窄縮。
• 解剖性肺血管疾病：肺泡微血管發育不良（alveolar capillary dysplasia）、肺靜脈狹窄、靜脈回流異常合併阻塞，也會造成超體循環 PVR、跨導管右向左分流與導管後血氧下降。

導管前明顯低於導管後

少見，提示兩個診斷之一：TGV 合併肺高壓，或 TGV 合併主動脈弓窄縮。

檢驗與影像評估 Laboratory and Radiologic Evaluation

胸部 X 光（chest radiograph, CXR）

• 發紺新生兒最重要的檢查之一。可呈現：
  • RDS 的典型表現：空氣支氣管圖（air bronchograms）、瀰漫顆粒狀、充氣不足。
  • 肺炎：瀰漫性肺實質疾病。
  • MAS：不均勻的肺實質疾病，常見空氣滯留與肺塌陷區域相鄰。
  • CDH。
• 看片時最重要的問題可能是：低血氧的嚴重度是否與 X 光變化不成比例？給氧仍明顯低血氧、X 光卻沒有嚴重肺實質病變，提示肺外右向左分流（特發性 PPHN 或發紺性心臟病）。

其他必要檢查

• 動脈血氣：血氣張力與 pH。
• 全血球計數：感染徵象或症狀性紅血球增多症。
• 血糖：症狀性低血糖。
• 右上肢與下肢血壓：找主動脈阻塞（主動脈弓中斷、窄縮）。

心臟超音波 Echocardiography

首要任務：排除結構性心臟病

• 初次評估要排除造成低血氧的結構性心臟病（如動脈導管依賴性肺血流病灶、肺靜脈回流異常）。
• 極重要的是診斷出吸入性一氧化氮（inhaled nitric oxide, iNO）屬於禁忌的先天性心臟病灶。
• 除上述病灶外，還有依賴跨動脈導管右向左分流、對高濃度氧無反應的病灶：重度主動脈瓣狹窄、主動脈弓中斷、左心發育不全症候群。
• 這些情況下用 iNO 降低 PVR，可能造成體循環灌流不足，使病程惡化並延誤確定診斷。

確認分流機轉

• 低血氧可來自嚴重肺疾的肺內右向左分流或 V/Q 異常；少數情況下，右向左分流可發生在肺—體循環側枝。
• 卵圓孔及／或動脈導管的肺外右向左分流（PPHN）也會使低血氧性呼吸衰竭複雜化，必須評估以決定初始治療並評估反應。

都卜勒分流測量的應用

• 卵圓孔與動脈導管皆為左向右分流卻明顯低血氧：提示以肺內分流為主，介入應著重於最佳化肺部充氣。

預測與解讀治療反應

• 嚴重左心室功能不良合併肺高壓時，左心室功能不良可促成肺靜脈高壓，類似鬱血性心衰竭。
• 此時單純肺血管擴張（未改善心臟功能）可能無法提升氧合。
• 超音波表現：動脈導管右向左分流（超體循環 PVR 所致）＋二尖瓣閉鎖不全合併心房層級左向右分流。
• 降低 PVR 的努力應搭配增強心臟功能、降低左心室後負荷的標靶治療。
• 連續追蹤超音波對判斷介入（如肺血管擴張劑）反應、重新評估無改善或持續惡化的個案很重要。

• 肺外分流：超體循環肺高壓的嬰兒可見動脈導管及／或卵圓孔右向左分流。若左心室功能足夠，可在有效肺擴張（lung recruitment）後考慮 iNO。
• 解剖：動脈導管依賴性體循環（如 HLHS）時，iNO 可能為禁忌。
• 左心室功能：左心室收縮／舒張功能不良時，iNO 可能為禁忌（如二尖瓣閉鎖不全合併心房左向右分流、動脈導管右向左分流，提示可能為右心室依賴性體循環）。

新生兒持續性肺高壓 Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn

• PPHN 是與多種新生兒心肺疾病相關的症候群，特徵是 PVR 升高，造成血液經動脈導管及／或卵圓孔發生肺外右向左分流。
• PPHN 與 iNO 的詳細內容見第 47 章。但因它與呼吸衰竭的關係對理解病理生理與治療太重要，本章在各呼吸疾病段落會討論與該疾病相關的 iNO 及其他治療。

造成新生兒呼吸窘迫的特定肺部疾病 Specific Pulmonary Conditions Causing Respiratory Distress in the Newborn

胎齡雖是決定各疾患相對頻率的關鍵變項，但個別寶寶不論胎齡都要考慮廣泛的病因。以下從最常與早產相關的 RDS 開始，依序談到胎齡漸增時較常見的疾病。

呼吸窘迫症候群 Respiratory Distress Syndrome

• 超過半數極低出生體重（extremely low birth weight）新生兒有某種呼吸窘迫。
• 在此族群中，RDS（舊稱玻璃膜病 hyaline membrane disease, HMD）是遠遠最常見的診斷（51%），其次是 TTNB（4%）與肺炎／敗血症（2%）。
• 胎齡較大的早產兒，任何型式呼吸窘迫的發生率都低得多，TTNB 所占比例上升。
• 相較 Fig. 42.1 的三個診斷，其他病因（見 Table 42.1）在早產兒的發生率很低，但病程不典型時仍應考慮。

危險因子 Risk Factors

• 最主要的危險因子是早產。
• 其他：周產期窒息、母親糖尿病、未經歷產程、母親未接受產前類固醇、男性、白人。
• RDS 的核心是表面張力素缺乏。

病理生理 Pathophysiology

1. 肺塌陷表面張力素不足或功能不良的肺泡不穩定、易塌陷，造成全面性肺塌陷（atelectasis）、V/Q 不匹配，接著出現低血氧與呼吸性酸中毒。
2. 剪力傷害呼吸時（自發或輔助），塌陷肺泡反覆重新打開、開放肺泡過度擴張，使肺泡與終末細支氣管受到剪應力，迅速傷害脆弱的肺結構。
3. 玻璃膜形成蛋白性碎屑滲入呼吸道（即玻璃膜 hyaline membranes），可能進一步損害僅存的表面張力素功能；若不中斷，呼吸症狀持續進展至呼吸衰竭。
4. 修復期若支持治療成功，修復通常在生後第 2 天開始：巨噬細胞與多形核白血球出現，吞噬碎屑，受損上皮再生。
5. 利尿期間質液移入淋巴管，進入以高尿量為特徵的 RDS 利尿期。
6. 結局單純 RDS 在生後第一週結束前改善；嚴重 RDS 需高濃度氧與正壓通氣者，可能發生發炎、進行性傷害與生長中肺的不當修復，導致支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD，見第 43 章）。

表面張力素生理 Surfactant Physiology

• 表面張力（surface tension）：液體分子間吸引力產生、抵抗散開的力量，水在乾淨表面「成珠」就是這個原因。
• Laplace 定律：球體內壓與表面張力成正比，與半徑成反比。
• 表面張力素（surfactant）：降低表面張力的表面活性物質。肺表面張力素由磷脂質與蛋白質組成，隨肺泡半徑變小而降低表面張力。

有無表面張力素的差別

順應性的數字例子

• 吸氣時，表面張力素缺乏的肺要達到相同潮氣量需要更高壓力，因為必須重新打開塌陷肺泡，順應性（ΔV/ΔP）差。
• 原文舉例：RDS 嬰兒要達到 5 mL/kg 潮氣量，可能需 25 cmH₂O 的壓力增加；原文計算的順應性僅 0.25 mL/kg/cmH₂O，約正常的三分之一。
• 更多表面張力素內容見第 38 章。

臨床徵象 Clinical Signs

• 缺乏足夠功能性表面張力素時，肺部充氣不均：大範圍肺泡塌陷，同時開放肺泡過度擴張。
• 凹陷：重新打開塌陷肺泡需高壓，自發呼吸的新生兒必須產生高度負的胸內壓，表現為胸壁凹陷與使用呼吸輔助肌。早產兒胸廓順應性高，吸氣時胸骨可深度凹陷。
• 呻吟：吐氣時聲門部分關閉，維持吐氣末壓力以保留 FRC，是寶寶對抗肺泡塌陷的方式。
• 呼吸急促：對高碳酸血症與低血氧的反應。
• 肺內分流：大範圍肺泡塌陷使血液流經未充氣肺組織，限制氧與二氧化碳交換。血氧下降來自氧合不足；蒼白來自二氧化碳排除不佳導致的酸中毒。
• 肺高壓：肺充氣不良時肺內血管部分塌陷而造成肺高壓；肺動脈壓升高使未氧合血經開放的動脈導管右向左分流至降主動脈，出現導管前後血氧差（見第 47 章）。
• 全身表現：呼吸功增加、血氧下降與酸中毒合併，造成嗜睡、對進食沒興趣，最後呼吸暫停。

聽診與病程

• 吸氣快、潮氣量低時，可能呼吸音進氣不足；小呼吸道重新打開時可聽到細吸氣囉音。
• 症狀一定在出生後數小時內出現，嚴重者可幾乎立即出現。
• 未治療的 RDS 呼吸窘迫一般在生後 1 至 3 天惡化，之後通常逐漸緩解（外源性表面張力素或 CPAP 可能改變自然病程）。這種進行性惡化有助於與其他新生兒呼吸疾病區分。

檢驗特徵 Laboratory Features

• 起初動脈血氣顯示低血氧。
• PaCO₂ 幾乎都升高，但因呼吸急促，升高程度常低於預期。
• 嬰兒疲累時 PaCO₂ 進一步上升，造成呼吸性酸中毒。
• 呼吸衰竭迫近時，可能出現進行性代謝性酸中毒，原因是周邊灌流差、組織氧輸送不足。

影像特徵 Radiographic Features

• 典型三項：網狀顆粒（reticulogranular，即毛玻璃 ground-glass）外觀、空氣支氣管圖、低肺容積（未接受正壓治療時）。
• 大範圍肺泡塌陷使兩肺瀰漫、均勻地變白。
• 網狀（netlike）外觀：小呼吸道開放（黑），周圍是間質與肺泡液（白）。嚴重時整個肺可全白。
• 空氣支氣管圖：鄰近充血的支氣管周圍淋巴管及充液或塌陷肺泡增加密度，使第二、三代以後的大呼吸道比平常更明顯。
• 低肺容積：大範圍肺泡塌陷與低 FRC 所致。

治療：產前類固醇 Treatment—Antenatal Steroids

• 1972 年證實產前類固醇可降低 RDS 風險。1995 年美國國家衛生研究院（NIH）共識會議建議，24 至 34 週有早產風險的母親應接受產前類固醇。
• 27 篇已發表試驗的回顧：未增加母親死亡、絨毛膜羊膜炎或子宮內膜炎風險；並降低新生兒死亡、RDS 與腦室內出血。

• 給藥後 24 小時至 7 天內分娩的效益最大，但 24 小時內分娩也有效益。

重複療程

• 持續有早產威脅時，重複療程有助於降低 RDS 發生率與嚴重度。
• 2007 年一項研究發現重複療程與腦性麻痺相關，但近期研究（含 Cochrane 回顧）認為證據尚無定論。
• 重複療程一致與較低出生體重及較小頭圍相關。
• 最近一次共識會議（2001 年）未建議重複給藥，但其後已有數篇支持其使用的研究發表。

極限胎齡與晚期早產

• 近期顯示，產前類固醇對接近存活極限（periviable，22 至 25 週）與晚期早產（34 至 37 週）也有益。
• 接近存活極限的使用仍需進一步研究，目前依各機構而定。
• 34 至 37 週給藥雖減少新生兒呼吸併發症，但與新生兒低血糖風險增加相關，目前不建議。

治療：連續性正壓呼吸道通氣 Treatment—Continuous Positive Airway Pressure

沿革與目標

• 1970 年代初期，Gregory 等人首先將 CPAP 用於 RDS 新生兒，當時主要經氣管內管給予；此後陸續發展出多種非侵襲性裝置。
• Avery 等人報告，對 RDS 使用早期鼻 CPAP 的中心，BPD 發生率較低。現今 CPAP 已是各種初始嚴重度 RDS 嬰兒的成熟治療（原理、不同呼吸治療模式的風險與效益見第 40 章）。
• CPAP 用於有呼吸衰竭風險早產兒的目標：防止吐氣末肺泡塌陷、減少呼吸功、改善通氣與灌流的配合。
• 若從產房開始，CPAP 可幫助新生兒建立 FRC，並穩定胸壁、降低呼吸道阻力；肺在出生時適當擴張也會增加肺血流。
• 產房預防性使用 CPAP 可能使插管給表面張力素變得不必要，而避免插管與機械通氣可能降低 BPD 風險。

早期 CPAP 與預防性表面張力素的比較

• CPAP 使用技術進步後，幾個大型試驗（COIN、SUPPORT、VON-DRM）比較早期 CPAP 與預防性表面張力素，主要結局（死亡或 BPD）沒有差異，提示早期 CPAP 治療 RDS 至少與插管預防性表面張力素相當。
• 一項納入小於 32 週嬰兒的統合分析認為：每 25 名在產房以鼻 CPAP 起始（而非立即插管）的嬰兒，可多 1 名存活到 36 週且無 BPD。

InSurE 與相關策略

• InSurE 技術：插管給預防性表面張力素後立即拔管，用以減少長時間插管與機械通氣的併發症（包括潮氣量過大與呼吸道發炎，可能促成 BPD）。與早期 CPAP 相比，亦未發現 InSurE 有優勢。
• 部分嬰兒 InSurE 失敗需重新插管，因此有人建議插管後、給表面張力素前先做肺擴張（In-Rec-SurE 技術）以降低失敗率。

兩難：早期表面張力素 vs 先用 CPAP

• 相較於較晚給藥，早期表面張力素（出生 2 至 3 小時內）降低氣胸、肺間質氣腫、新生兒死亡與 BPD 的風險。
• 但一部分起初 CPAP 成功的寶寶之後失敗，最終仍需插管與表面張力素，因而錯過早期給藥的好處。
• CPAP 失敗最顯著的預測因子：男性、低出生體重，以及最重要的 FiO₂ 需求大於 0.3 至 0.35。
• 目前持續研究避免插管、可與早期 CPAP 併用的低侵襲性表面張力素給藥方式（見下節）。

現行立場

• 美國兒科醫學會胎兒與新生兒委員會支持：以初始 CPAP，並在生後 2 至 3 小時持續評估表面張力素需求，作為預防性表面張力素的替代方案。
• 比較與結合 CPAP、表面張力素的證據更新很快，目前對其在預防與治療早產兒呼吸窘迫的使用尚無廣泛共識。
• 但多數研究提示，要讓兩者對存活與併發症的效益最大化，都應盡快開始；機械通氣時間應盡量縮短，並盡可能避免氣管內插管。

高流量鼻導管（high-flow nasal cannula）

• 部分中心報告對 RDS 嬰兒使用加溫加濕高流量鼻導管，希望取得正壓效果，同時減少 CPAP 的缺點（鼻塞不易固定、照護操作較困難、鼻中膈壓迫性壞死風險較高）。
• 此療法產生的呼吸道壓力雖已證明有臨床效果，但多變、無法預測且不受調控，市售系統也未獲美國 FDA 核准用於此適應症。
• 僅應由了解風險效益平衡、並準備好辨識與處理氣胸及呼吸衰竭的人員使用。
• 2015 年一篇回顧整理了多種 CPAP 給予裝置的主要優缺點，以及對開發中國家的意義。

治療：外源性表面張力素 Treatment—Exogenous Surfactant

歷史摘要 Historical Summary

外源性表面張力素的開發是新生兒醫學史上最重要的進展之一。

1. 1929von Neergaard 發現表面張力參與肺回彈。
2. 1947Gruenwald 證明死產嬰兒的肺表面張力高。
3. 1955Pattle 推測缺乏表面活性物質與 RDS 有關。
4. 1957Clements 描述實驗動物的表面張力素功能異常。
5. 1959Avery 與 Mead 證明人類嬰兒 RDS 來自表面張力素缺乏。
6. 1963甘迺迪總統之子（34.5 週出生）死於 RDS 後，RDS 治療的研究興趣與經費增加。
7. 1972Enhörning 與 Robertson 以天然表面張力素延緩早產兔 RDS 的進展。
8. 1980Fujiwara 等人首次成功將外源性表面張力素用於人類嬰兒。
9. 1990外源性表面張力素已在已開發國家廣泛使用，之後許多大型試驗持續精進其用法。

注意：這裡的「標準治療」不包含生後立即開始 CPAP（參見前一節）。

臨床可用的表面張力素種類 Types of Surfactants Available for Clinical Use

• 第一代市售人工表面張力素（如 colfosceril [Exosurf]）主要成分為二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（dipalmitoylphosphatidylcholine, DPPC），不含表面張力素蛋白 B（SP-B）與 SP-C，之後被天然表面張力素取代。
• 15 篇 RCT 的統合分析顯示，天然表面張力素作用比人工製劑快，氣胸與死亡發生率也較低。
• 新一代合成產品如 lucinactant、CHF5633 含合成胜肽或蛋白，例如 lucinactant 中的 KL4 可模擬天然表面張力素蛋白的作用。
• 進行中的研究：比較 CHF5633 與 poractant alfa，以及評估 lucinactant 作為霧化表面張力素（Aerosurf）的效用。

表面張力素的選擇 Surfactant Selection

• 因藥價高且需要標準化給藥規範，藥局該備哪一種是臨床人員與管理者的重要議題。
• 2015 年統合分析：相較人工表面張力素，動物來源製劑使呼吸器支持較早改善、氣胸較少、死亡較少，但可能與較高的壞死性腸炎及 1、2 級腦室內出血風險有關。
• 最常用的市售動物來源製劑是 poractant alfa（絞碎豬肺，Curosurf）與 beractant（絞碎牛肺，Survanta）。
• 近期比較兩者用於預防或治療早產兒 RDS 的統合分析提示：poractant alfa 與較低的死亡、BPD、臨床顯著 PDA 風險有關，也較少需要重複給藥；但其他研究未發現差異。
• 無論如何，poractant alfa 確實比 beractant 濃縮，給藥體積較小可能是優點。

給藥時機與方式 Timing and Method of Surfactant Administration

• 理論上最好在第一口呼吸時給藥。Kattwinkel 等人做過評估：先娩出頭部、抽吸鼻咽，在肩膀娩出前將 calfactant 滴入呼吸道，娩出後立即 CPAP，不常規插管。
• 此法看來可行且安全，但樣本數（23）太小，無法證明優於出生後數分鐘內經氣管內管給藥。
• 有人提議對 RDS 高風險的極早產兒在第一口呼吸前將表面張力素給入咽部，但尚無臨床試驗發表。
• 動物研究提示，一次推注（bolus）比數分鐘緩慢輸注分布得更好。
• 應考慮以胸部 X 光確認氣管內管位置適當，避免不對稱給藥。
• 廠商建議給藥時變換姿勢以改善分布，但沒有臨床試驗支持特定方式。因此應在可耐受下盡快給藥，配合肺泡擴張技術，並採干擾最小的姿勢。
• 要留意表面張力素造成氣管內管阻塞，尤其是較小的管徑。

低侵襲給藥

• LISA／MIST／SURE：在給予 CPAP 時，經細小氣管內導管或餵食管給表面張力素，分別稱為 less invasive surfactant application、minimally invasive surfactant therapy、surfactant without endotracheal tube intubation。研究仍在進行，結果看來有希望。
• 喉罩（laryngeal mask airway）：有人提議用以減少機械通氣需求，但有明顯的出生體重限制。
• 霧化／噴霧：初步臨床試驗提示可成功給藥，但只有一項比較噴霧表面張力素與單用 CPAP 的試驗顯示機械通氣需求減少，且僅限於較成熟的次族群（32 至 33 週）。

劑數與給藥間隔 Number of Surfactant Doses and Dosing Intervals

• 兩篇比較單劑與多劑動物來源表面張力素試驗的統合分析：多劑使氣胸發生率降低 49%，死亡率有降低 37% 的趨勢。
• 重複劑量可改善氧合，但不會明顯改變吐氣末肺阻抗或通氣分布。
• 若前一劑無效，或呼吸器與氧氣需求已降到最低，沒有資料支持再給額外劑量。
• 給藥間隔通常至少 6 小時，多數研究方案在 48 小時後停止給藥。
• 對接受 iNO 的呼吸器依賴早產兒，晚期給予最多 5 劑耐受良好，但未改善無 BPD 存活。

給藥後的臨床照護 Clinical Care After Dosing

• 天然表面張力素可能作用很快，給藥後要準備立即調降 FiO₂，同時密切監測血氧計。
• 肺順應性改善後，潮氣量與吸氣壓可能快速變化，需要調降呼吸支持以避免氣漏症候群與肺傷害。
• 以間歇抽血監測血氣。
• 若起始吐氣末正壓（positive end-expiratory pressure, PEEP）偏高，可予調降，因為表面張力素應有助於在較低撐開壓下維持 FRC。

反應不佳的原因

• 病人其實不是表面張力素缺乏，而是肺發育不全、肺炎或先天性心臟病。
• 分布不佳：氣管內管位置不當而打入右主支氣管、管路阻塞，或誤置食道。
• 較不可能的原因：劑量不足。

肺出血 Pulmonary Hemorrhage

發生率與臨床徵象 Incidence and Clinical Signs

• 需要呼吸支持的早產兒中有 3% 至 5% 發生，通常在生後 1 至 3 天。
• 表現：氣管內管出現粉紅或紅色泡沫狀液體，合併突然的呼吸惡化、發紺、蒼白、低血壓或肌張力低下。
• 早產程度越高、合併子宮內生長遲滯者，頻率越高。
• 胸部 X 光可呈廣泛「全白」（whiteout）；相對地，呼吸道黏膜出血通常只有輕微的臨床或影像變化。
• 肺出血後氣管液的血比容遠低於靜脈血樣本，顯示根本問題是出血性肺水腫（hemorrhagic pulmonary edema）。

病因 Etiology

新生兒肺出血可能由多重因素造成：

• 表面張力素直接毒性（推測）：預防性合成表面張力素後風險增加三倍，有人因而推測表面張力素可能有直接細胞毒性，損害肺泡微血管膜完整性。
• 容積傷害：外源性表面張力素後肺順應性快速改善，可能造成容積傷害（volutrauma），繼而肺出血。
• 動脈導管分流：有人提出，表面張力素治療 RDS 後肺部阻力下降，促成 PVR 下降及跨 PDA 的左向右分流，提高肺出血機率。支持證據是早期接受 indomethacin 關閉大 PDA 的嬰兒，肺出血發生率較低。
• 左心室舒張功能不良：部分寶寶可能因此出現肺靜脈高壓、楔壓升高，降低肺出血閾值。

治療 Treatment

• 主軸是小心抽吸氣管以防阻塞，並提高呼吸器壓力，特別是提高 PEEP 以處理肺水腫。
• 頑固性肺出血可考慮高頻通氣，以提供較高平均呼吸道壓。
• 低血小板與凝血異常雖很少是病因，仍應檢查並視需要治療。
• 貧血嚴重時可能需輸注濃縮紅血球，但要非常緩慢，以免加重肺水腫。
• 氣腔內的紅血球與血清會損害表面張力素功能，造成續發性表面張力素失活。有證據顯示外源性表面張力素可能有幫助，但沒有隨機對照試驗證明其益處。

肺發育不全 Pulmonary Hypoplasia

病因與發生率 Etiology and Incidence

• 肺發育不全與呼吸衰竭可伴隨多種疾病發生（Table 42.4）。多數病因是限制正常胎兒呼吸動作，或壓迫發育中的肺。
• 因此最常見的原因包括羊水量低、神經肌肉疾病、造成肋膜積液／乳糜胸的疾病，以及占位性肺部病灶。
• 羊水不足限制胎兒呼吸的情況很多。胎兒尿液是羊水量的主要來源，任何限制胎兒尿液產生或尿流的腎臟發育異常都可造成肺發育不全。
• 早產性破水（preterm premature rupture of membranes, PPROM），尤其羊水持續滲漏時，也可造成肺發育不全。
• 新生兒的一側或兩側肺小於正常，肺細胞、呼吸道、血管與肺泡數目都減少。
• 在有呼吸症狀的新生兒中，肺發育不全僅占出生時呼吸窘迫原因的 0.3%，但常致命，早產兒尤然。
• 發生率約每 10,000 活產 1 例，90% 的個案伴隨先天異常或妊娠併發症。
• 嚴重度呈連續譜，從可忽略到嚴重；除最嚴重者外都難以診斷。產前影像如此，新生兒臨床評估甚至死後肺部檢查亦然。

產前診斷 Prenatal Diagnosis

• 若有準確的產前檢查可預測肺發育不全程度，可能影響產科處置；特別有價值的是區分致死與非致死型，尤其在妊娠早期仍可選擇終止妊娠時。
• 然而即使病理科醫師檢視大體與顯微切片，要量化胎兒肺發育不全程度也有挑戰。
• 近期一篇回顧與統合分析發現，預測致死性肺發育不全的影像參數全都只有差到普通的表現。
• 胎兒尿路異常造成肺發育不全者，未存活者經胎齡校正的子宮內肺容積（胎兒磁振造影 MRI 測量）較低，但存活與未存活者沒有清楚分界。
• 26 週前信賴區間有相當大的重疊，限制了胎兒 MRI 肺容積用於產前諮詢的價值。
• 胎兒影像評估肺容積仍會進步，但產前區分致死與非致死型可能依然困難，因為肺容積與肺功能之間未必呈線性關係；此外可能還有與肺大小及功能無關、但限制存活的其他潛在異常。

產前治療 Prenatal Treatment

• 因 PPROM 而有肺發育不全風險的胎兒，有人提議以生理食鹽水羊膜腔灌注（amnioinfusion）治療羊水過少，延長潛伏期（破水至分娩的間隔）及分娩胎齡，藉此改善胎兒存活。
• 一項統合分析發現，羊膜腔灌注減少新生兒併發症、新生兒敗血症、肺發育不全與產褥敗血症，並延長潛伏期；但作者建議審慎看待，因為正面結果主要來自一項分配隱匿不明的試驗。
• 若治療成功，益處可能來自恢復羊膜腔液體對肺的回壓，在 16 至 26 週關鍵的小管期（canalicular stage）刺激胎兒肺生長發育。

病理 Pathology

死後診斷方法

傷害時機與型態

• 16 週前肺發育受損：呼吸道分支減少、軟骨發育減少、腺泡複雜度與成熟度降低、血管化延遲、氣血屏障變薄延遲（見第 38 章）。
• 16 週後受損：典型為腺泡複雜度與成熟度降低。
• 這些結果可由各結構在妊娠中的發育時間預期（見 Fig. 42.8A）。

血管變化

• 肺血管的生長與呼吸道發育平行，因此肺發育不全必然伴隨肺血管床總量減少、單位肺組織血管數減少，以及肺動脈平滑肌增加。
• 平滑肌增加是出生後持續性肺高壓的原因。

臨床與影像徵象 Clinical and Radiographic Signs

• 常立即出現呼吸窘迫與發紺，與嚴重 RDS 無法區分。
• 差別在時間：嚴重肺發育不全的呼吸衰竭常在出生後數分鐘內達到最明顯，RDS 則通常在出生後最初數小時逐漸進展。
• 胸廓可能小或呈鐘形；羊水過少嚴重時可見臉部扁平與變形（如四肢攣縮）。
• 即使積極機械通氣，最早的血氣就可能有嚴重高碳酸血症。
• 表面張力素缺乏與肺未成熟造成的低血氧，可能再加上肺高壓的右向左分流，導致嚴重血氧下降。
• 早期氣胸常見，可有呼吸音不對稱或心音位置改變；張力性氣胸時，靜脈回流至胸腔受阻，可造成心輸出量下降。
• 肺發育不全常伴隨肺未成熟與表面張力素缺乏（尤其早產兒），X 光可像 RDS 一樣密度高且有空氣支氣管圖，但肺容積可能更小、橫膈更高。

治療 Treatment

呼吸器策略

• 必須個別化。有些寶寶肺較小但順應性相對正常，有高 PVR，有時合併心臟功能不良；有些則合併明顯異常的肺結構、順應性差與氣體交換受損。
• 出生後最初數小時的目標：避免肺過度擴張造成過高胸內壓，因其可能導致災難性氣胸，並加重肺高壓及右心後負荷。
• 容許性高碳酸血症（permissive hypercapnia）是適當的；可能需要高頻通氣才能足夠通氣、降低極高的動脈 PCO₂。

早產兒與 PPROM

• 早產的肺發育不全嬰兒可能同時有表面張力素缺乏，應及早考慮外源性表面張力素。
• PPROM 是早產兒肺發育不全的主因之一，發生率與破水週數的關係如下：

• 24 週前破水、小於 32 週出生的嬰兒，存活率報告為 75% 至 90%。
• 新生兒存活的主要預測因子：PPROM 時胎齡較大、殘餘羊水量足夠。

氧合與通氣目標

• 為避免在本已很高的 PVR 上再加缺氧性肺血管收縮，導管前動脈血氧飽和度應維持在 92% 或以上。
• 酸中毒可能加重缺氧性肺血管收縮，但高碳酸血症通常耐受良好，允許採用較不積極的呼吸器策略。
• 常規肌肉鬆弛通常不需要，且會造成液體第三空間化。
• 自發呼吸可能有益，部分肺發育不全嬰兒曾以鼻 CPAP 處置。

肺高壓的處理

• 對持續低血氧一味提高呼吸器支持可能加重肺傷害，應把力氣放在治療肺高壓，雖然可逆的成分有多少無法預測。
• 數項小型研究顯示 iNO 對肺發育不全有益（多數為 PPROM 後出生的早產兒），提示此族群值得進行 iNO 治療嘗試。
• 近期一項世代研究中，極早產且有肺發育不全與肺高壓的新生兒，死亡率降低 33%，但未達統計顯著。
• Sildenafil、milrinone 等藥物也可能減輕肺高壓。應頻繁以心臟超音波評估用藥反應。
• 體循環低血壓會使右向左分流更嚴重，因此強心劑可能有幫助，但要認知這些藥物可能同時提高體循環與肺血管壓力。心血管支持藥物的機轉與生理目標可參考 de Waal 的回顧。
• 給予 iNO 等用來增加肺血流的藥物之前，應先矯正嚴重左心室功能不良合併左心房壓升高（常以肺高壓下的心房層級左向右分流為表徵），以避免肺水腫、降低肺出血風險。
• 極嚴重肺衰竭時，若幾天內有臨床改善的可能，晚期早產與足月兒或可考慮體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）。

肺炎 Pneumonia

發生率與病因 Incidence and Etiology

• 由於缺乏特異徵象，肺炎診斷常依據感染的支持性證據：延長性破水、母親發燒、新生兒嗜睡與體溫不穩、檢驗異常等。沒有陽性培養時，診斷很少能確定。
• 極低出生體重（extremely low birth weight, ELBW）早產兒的肺炎發生率估計約 2%（見 Fig. 42.1）。
• 同一研究提示，就所有胎齡而言，肺炎是新生兒第三常見的急性呼吸疾患，僅次於 RDS 與 TTNB（見 Table 42.1）。

• 新生兒也可在出生後感染百日咳與病毒性肺炎，常見病毒為呼吸道融合病毒（respiratory syncytial virus, RSV）、腺病毒與鼻病毒。
• 肺炎也可從子宮內開始，如巨細胞病毒與單純疱疹病毒（見第 34 章）。

臨床、檢驗與影像徵象 Clinical, Laboratory, and Radiographic Signs

• 細菌性肺炎通常伴隨菌血症，因為新生兒常無法把細菌局限在肺部。因此部分嬰兒除呼吸衰竭外，還有敗血症或休克徵象，包括灌流差與低血壓。
• 部分肺炎新生兒血液培養陽性，但新生兒血中若有母親抗生素，陰性結果的可信度就下降。
• 白血球減少、未成熟顆粒球比例增加、發炎指標升高會增加敗血症／肺炎的可能性，但陽性預測值差。
• 剛放置氣管內管後立即採取的氣管抽吸物培養（但非革蘭氏染色）可能有助於診斷及指引治療，尤其血液培養陰性時。
• 胸部 X 光常見瀰漫性肺浸潤，但外觀可能難與 RDS、TTNB 區分。
• 新生兒無法把肺部感染局限，因此此年齡層的肺葉浸潤很少代表肺炎，較可能是分泌物阻塞呼吸道。

治療 Treatment

• 懷疑肺炎時應立即開始針對最常見菌種的抗生素。
• Ampicillin 加 gentamicin 是適當的初始涵蓋；分離到細菌後依藥敏調整。
• 若血液培養陰性而母親曾接受抗生素，且臨床病程強烈提示肺炎，部分醫師主張將抗生素延長至 18 至 24 小時以上（如 5 至 7 天）。

氣漏症候群 Air Leak Syndromes

空氣從支氣管肺泡空間漏出可造成多種氣漏症候群；此外，肋膜腔也可能與比肺泡更近端的呼吸道形成異常連接（支氣管肋膜瘻 bronchopleural fistula）。本節聚焦新生兒期最常見的氣漏症候群：氣胸（pneumothorax）。

病因與發生率 Etiology and Incidence

• 氣胸是空氣聚積在肋膜腔，也就是胸壁壁層肋膜與肺臟層肋膜之間。新生兒期發生的頻率高於人生任何其他階段。
• 氣胸與併發症及死亡增加有關，極早產兒尤其明顯：住院延長，死亡、BPD 與腦室內出血比率都較高。氣胸持續（>7 天）時，BPD 風險進一步增加。
• 產前類固醇與表面張力素已降低氣胸比率，但它仍是新生兒呼吸窘迫的重要原因與併發症。

CPAP 與氣胸：仍有爭議

• 部分研究（如 COIN 試驗）提示 CPAP 增加氣胸風險，特別是晚期早產與足月新生兒，這些寶寶肺彈性增加、胸壁彈性下降、肺擴張性增加、表面張力下降。
• COIN 試驗將極早產兒（25 至 28 週）隨機分配到 CPAP 8 或出生後插管；CPAP 組氣胸發生率較高。
• 但其他研究（如 SUPPORT 試驗）不支持此關聯。

臨床、檢驗與影像徵象 Clinical, Laboratory, and Radiographic Signs

• 小氣胸可無症狀。有症狀者多在生後 3 天內診斷，表現為呼吸功增加及／或呼吸支持需求增加，特別是補充氧氣需求上升。
• 理學檢查可見呼吸音不對稱。
• 張力性氣胸時，胸內壓增加可使心音與心尖搏動點移位，並減少回心血量，造成低血壓與心搏過緩。
• 氣胸的確切起始時間難以確定；一項研究提示從發生到診斷可延遲 1 至 10 小時。
• 胸部透照（transillumination）可能有助偵測，但其準確性與可靠性未知。
• 血氣可呈高碳酸血症與低血氧，早產兒較常見。

影像

• 肺紋路不對稱，患側因肺外積氣而較透亮（黑）。
• 可見臟層肋膜邊緣，其周邊肺紋路稀少。
• 張力性氣胸時，縱膈向健側偏移。
• 小氣胸在前後位胸部 X 光上可能難以辨識，可用側位或側臥位（懷疑側朝上）改善偵測。
• 超音波輔助診斷越來越普及，但使用與否仍依機構而定。

治療 Treatment

三大主軸：觀察、胸腔穿刺（thoracentesis）、胸廓造口與放置胸管（thoracostomy and chest tube placement）。FiO₂ 1.0 並未證實能加速氣胸吸收，反而可能造成不必要的氧氣暴露。

保守觀察

• 無肺部疾病的新生兒，無症狀氣胸不需治療，也常未被診斷。
• Litmanovitz 與 Carlo 顯示，一部分需要呼吸支持的有症狀新生兒也可保守處置。
• 保守處置成功的決定因素：胎齡較大、呼吸支持需求較低、血氣正常。

積極處置

• 需要積極治療時，現有證據不足以建議胸腔穿刺優於胸管，或反之。
• 兩篇研究的回顧提示，先做胸腔穿刺可能避免之後放胸管，特別是使用 angiocath 並留置時。
• 更近期一項隨機試驗也支持：部分起初接受胸腔穿刺的嬰兒可避免放胸管，治療需求數（number needed to treat）僅 3。
• 胸管併發症：肺損傷、置入部位與肺部感染、膈神經損傷、乳糜胸、出血性心包積液，以及日後乳房變形。
• 持續或難控制的氣胸，其他選項包括肋膜切除、化學性肋膜沾黏，以及對健側肺支氣管的選擇性插管。

新生兒暫時性呼吸急促 Transient Tachypnea of the Newborn

定義與病因 Definition and Etiology

• TTNB 是新生兒期呼吸窘迫最常見的原因之一，影響 0.5% 至 4% 的晚期早產與足月新生兒。
• 呼吸窘迫症狀通常在出生後最初數小時內開始，源於胎兒肺液吸收不足。
• 研究一致顯示的危險因子：早產、剖腹產、男性。
• 選擇性剖腹產的寶寶中，近期一項研究提示 39 週前分娩使 TTNB 風險增加兩倍以上。

肺液清除機轉

• 早期理論著重於陰道分娩時胸廓受壓的作用，並以 TTNB 在剖腹產較常見作為支持。
• 較新的研究顯示，複雜的肺液清除過程在足月出生前很久就已開始。

1. 胎兒期肺上皮產生大量肺泡液，這是胎肺正常生長所必需。
2. 分娩時腎上腺素、糖皮質素及其他荷爾蒙升高，使肺上皮由分泌型轉為吸收型。
3. 頂側吸收第二型肺上皮細胞頂側活化的鈉通道（ENaC）將鈉與水由肺泡腔送入第二型細胞。
4. 基底側排出鈉再由鈉鉀幫浦（Na/K-ATPase）主動送入間質，水被動跟隨，之後由肺循環與淋巴吸收。

• β 腎上腺素受體編碼基因（調控這些通道表現）的基因多型性在 TTNB 寶寶較常見，支持 ENaC 與 Na/K-ATPase 活性異常可能在 TTNB 中扮演角色。

診斷 Diagnosis

• TTNB 的診斷對臨床人員仍是挑戰。最典型的症狀（呼吸急促／窘迫、需補充氧氣）見於多數新生兒呼吸疾患，也沒有特異性診斷檢查。
• 因此 TTNB 仍是排除性診斷，必須警覺其他更嚴重的疾病。
• 症狀通常在出生後最初數小時出現；呼吸功能受損程度（呼吸速率、輔助肌使用、氣體交換障礙）差異很大。
• 任何推定為 TTNB 的寶寶都應考慮照胸部 X 光。X 光常見肺門周圍紋路明顯與葉間裂積液，但臨床醫師與放射科醫師對 TTNB 的這些發現常有不同解讀。
• 近期研究提示，超音波可能有助於區分 TTNB 與其他新生兒呼吸疾患。

治療 Treatment

• 母親於 34 至 36 週分娩時使用產前類固醇，可降低 TTNB 發生率。
• 推定診斷後，治療以支持性為主：給氧維持正常動脈血氧飽和度；呼吸急促與窘迫的程度決定呼吸支持量及是否可經口進食。
• 若懷疑肺炎或敗血症，應考慮經驗性抗生素。

預後 Prognosis

• 若嬰兒惡化或需要機械通氣，應考慮其他或額外診斷。
• 給予支持性照護後，可預期完全恢復。
• 但與胎齡相近的健康嬰兒相比，TTNB 新生兒住院時間明顯延長。
• 近期流行病學研究提示，TTNB 新生兒在第一年因 RSV 細支氣管炎住院的風險增加，日後發生氣喘的風險也增加。

吸入症候群 Aspiration Syndromes

• 正常情況下，液體由胎肺淨流向羊膜腔，是羊水量的重要來源。
• 子宮內低血氧或酸血症可引起喘息（gasping），使胎兒吸入羊水成分。
• 依吸入羊水的內容（無菌、受感染、胎便染色及／或含血）而有不同的吸入症候群。本節聚焦新生兒期的代表性疾病：胎便吸入症候群（MAS）。

定義與病因 Definition and Etiology

流行病學

• MAS 與胎兒期或分娩時吸入胎便及羊水有關，常合併明顯肺高壓；是需加護照護的足月新生兒低血氧性呼吸衰竭最常見的原因之一。
• 37 週後出生寶寶的發生率為 0.1% 至 0.7%；一項研究提示近年 MAS 比率可能下降。
• 39 週後出生、肺疾需機械通氣的寶寶，超過半數為 MAS。
• 在需 ECMO 的新生兒中，MAS 是相當比例病例的主要診斷：美國 26%，英國 51%。

致病機轉

• 足月出生中相當比例在產前或分娩時排出胎便，但暴露者不到 10% 發展為 MAS。
• 在這 10% 中，一般認為胎兒酸血症增加腸道蠕動而排出胎便，並引起喘息，把受污染的羊水吸入肺深處。
• 支持此理論的證據：MAS 死亡嬰兒的屍檢可見小肺動脈遠端肌肉化，提示長期低血氧。
• 近期研究提示，發炎級聯反應活化可能加重 MAS。
• 遠端呼吸道的顆粒狀胎便造成止回閥式阻塞（check-valve obstruction），導致區域性過度充氣與肺塌陷。
• 胎便會使表面張力素失活，造成續發性表面張力素缺乏。
• MAS 寶寶持續性肺高壓風險高，明顯增加併發症並使處置更複雜。

預防 Prevention

歷史上的預防重點是減少胎兒與新生兒肺部暴露於有害的胎便污染羊水。

• 羊膜腔灌注：產程中灌注生理食鹽水，可稀釋胎便並減輕臍帶壓迫（胎兒酸血症的可能原因）。最大型試驗發現未降低 MAS 風險。
• 產程中口咽與鼻咽抽吸：1970 年代廣泛採用，但較新的研究未能證實益處，美國婦產科醫學會已不再支持。
• 氣管插管抽吸：美國兒科醫學會／美國心臟學會現行新生兒復甦與心血管急救指引，對經胎便染色羊水出生的無活力新生兒，已不再建議插管及氣管抽吸；此改變後 MAS 發生率與嚴重度並未增加。

臨床與影像徵象 Clinical and Radiographic Signs

• 臨床表現差異很大，可能與產前受損程度、吸入胎便的時機、量與稠度，以及相關問題有關。
• 通常在出生後立即出現呼吸急促、呼吸功增加與發紺。
• 其他常見相關表現：代謝性酸中毒、心功能不良與低血壓，以及導管後血氧下降（表示肺高壓造成動脈導管右向左分流）。
• 小呼吸道可能止回閥阻塞、遠端肺段無法排空，因此氣胸可使病情更複雜。接受呼吸器的 MAS 寶寶，氣胸風險介於 10% 至 24%。
• 胸部 X 光表現同樣差異很大。典型為瀰漫、絨毛狀浸潤；部分寶寶起初較輕微，肺實質病變常隨時間進展，可能與續發性表面張力素功能異常有關。

治療 Treatment

呼吸器策略

• 約一半的 MAS 寶寶需要機械通氣，策略應依寶寶及 X 光所見疾病個別化。
• 因呼吸道阻力可能增加，傳統模式一般採較慢速率、較長吸氣與吐氣時間，以改善氣體分布並讓吐氣時排空更完全。
• 氣體滯留及區域性或全面性過度充氣可能發生，尤其是傳統模式使用快速率時。
• 部分寶寶對高頻裝置反應較好，但同樣有明顯過度充氣風險。
• 嚴重過度充氣會損害氣體交換、限制體靜脈回流（影響心臟功能）、增加氣胸風險，並可能加重肺高壓。

表面張力素

• 表面張力素用於 MAS 仍是活躍研究領域。
• 表面張力素肺灌洗（surfactant lung lavage, SLL）在 MAS 動物模型中有改善肺功能的潛力。
• 臨床試驗雖非定論，但提示推注與 SLL 都可能對機械通氣時間、住院時間及 ECMO 需求有正面影響。
• 一項近期多中心回溯研究報告，治療性低溫期間表面張力素功能改善。

肺高壓

• 除肺實質疾病外，須特別注意相關問題，尤其肺高壓。PPHN 風險很高，部分系列超過 50%。
• 已證實 iNO 可改善 MAS 的氧合，與著重肺擴張的呼吸器策略（如高頻振盪通氣）併用時特別有效。

抗生素

• 子宮內感染可能是起初排出胎便的誘因，體外研究也提示胎便可能促進肺內細菌生長，因此 MAS 常考慮全身抗生素。
• 但近期一篇 Cochrane 回顧與統合分析顯示，對經胎便染色羊水出生或無敗血症證據的 MAS 新生兒，給抗生素沒有益處。

ECMO

• 即使有 iNO 與高頻模式，部分寶寶對內科治療無反應而需 ECMO。
• 接受 ECMO 的 MAS 寶寶存活率 94%，明顯高於其他呼吸疾病新生兒。

先天性橫膈疝氣 Congenital Diaphragmatic Hernia

• CDH 是橫膈發育缺損引起的複雜臨床症候群，造成一系列可能嚴重的心肺異常。
• 估計發生率約每 2500 至 7000 名活產 1 例。
• 約 80% 至 85% 發生在左側，罕見情況下為雙側。
• 多達 30% 至 40% 合併其他先天異常，最常見於心臟、中樞神經與泌尿生殖系統；其餘 60% 至 70% 為單純型，沒有其他可辨識的重大解剖畸形。
• CDH 有時見於數種已知症候群，或染色體異常（特別是第 18 對染色體三體）的兒童。
• CDH 的內外科處置是 NICU 最複雜、最具挑戰的情境之一，需考量機械通氣最佳策略、肺高壓的存在與治療、心臟功能評估，以及 ECMO 支持。這些處置議題與臨床表現、診斷詳見第 44 章。

表面張力素蛋白缺乏 Surfactant Protein Deficiency

總覽 Overview

• 足月新生兒偶爾會出現以呼吸衰竭為主的臨床症候群，可能與早產兒的表面張力素缺乏無法區分。
• 足月兒若有無法解釋、遷延不癒的呼吸衰竭，應考慮並排除表面張力素相關蛋白的基因變異，特別是表面張力素蛋白 B（SP-B）、表面張力素蛋白 C（SP-C）與 ATP 結合匣亞家族 A 成員 3（ATP-binding cassette subfamily A member 3, ABCA3）。
• 此外，顆粒球—巨噬細胞群落刺激因子（granulocyte–macrophage colony-stimulating factor）調控肺泡巨噬細胞與表面張力素分解，其訊息傳遞缺陷可能造成嬰兒進行性間質性肺病。
• SP-B、SP-C、ABCA3 突變的臨床表現有相當大的重疊。發病時間、徵象嚴重度與肺病家族史或可提供線索，但應考慮完整的組織學與基因評估。

診斷工具

• 基因分析：以血液或口頰拭子檢測 SP-B、SP-C、ABCA3 基因突變，是各疾病的確定性檢查；但費用高、耗時，且非常規提供，需將檢體送到少數專門實驗室。
• 支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL）：抽吸液以酵素連結免疫吸附法檢測 SP-B 與 pro-SP-C。
• 肺切片：以一般顯微鏡與電子顯微鏡檢查，也能提供重要診斷線索。

SP-B 缺乏 Surfactant-Associated Protein B Deficiency

生物學與遺傳

• 成熟 SP-B 是含 79 個胺基酸的小型疏水蛋白，在正常肺表面張力素的加工與功能上扮演多個關鍵角色。
• 基因轉殖小鼠模型提示，SP-B 對磷脂質包裝進板層小體（lamellar bodies）、管狀髓磷脂（tubular myelin）形成，以及表面張力素單分子層的散布與功能都很重要。
• 正常 SP-B 似乎也是 SP-C 正常加工所必需。
• 至今所有描述的 SP-B 缺乏寶寶，突變都遺傳自父母（體染色體隱性），而非自發突變。
• 已描述多種突變，但約 70% 的患者帶有 121ins2 突變。
• 在一系列因無法解釋的呼吸衰竭而轉介基因評估的足月寶寶中，17 位有 2 位測得 SP-B 序列突變。

臨床表現與預後

• 幾乎所有確認 SP-B 缺乏的寶寶，都在出生後最初數小時內出現嚴重呼吸窘迫徵象，包括呼吸急促、呻吟與凹陷。
• 如同早產 RDS，胸部 X 光典型呈瀰漫、霧狀氣腔病變與明顯空氣支氣管圖。嚴重肺高壓可能是顯著特徵。
• 表面張力素治療無效或效果無法持續，進行性呼吸衰竭是常態；若未肺移植，生後 6 個月內致死率接近 100%。
• 肺移植是目前唯一有效的長期治療，報告的 5 年存活率為 56%。
• 未來可能有基因治療，但至今研究僅限於動物模型。

檢查所見

• BAL／氣管抽吸液應測不到免疫反應性 SP-B。
• 出現 pro-SP-C 會提高懷疑，因為完整 SP-B 是 SP-C 轉譯後加工為成熟型所必需。
• 組織學：肺泡細胞增生、間質增厚，以及不同程度的纖維化與肺泡蛋白沉積。
• 肺組織 pro-SP-B 染色結果不一；成熟 SP-B 染色應極少（因與 pro-SP-B 抗原決定位交叉反應）或缺如。
• DNA 分析先針對 121ins2 突變；陰性時再做其他已知突變的更完整檢測。

SP-C 缺乏 Surfactant-Associated Protein C Deficiency

生物學與遺傳

• 成熟 SP-C 是含 35 個胺基酸的疏水蛋白，一般認為可增進表面張力素散布，並參與其正常分解。
• 如同 SP-B，已描述多種突變；但 SP-C 基因突變多為自發，造成散發性疾病。
• 異常表型究竟來自肺泡表面張力素功能不良，或來自細胞內異常 SP-C 堆積及其導致的第二型細胞傷害，目前未知。

臨床表現與治療

• 與 SP-B 缺乏不同，SP-C 缺乏的臨床表現範圍很廣：有些在生後最初數小時發病，類似 SP-B 缺乏；有些到兒童期或成年才以間質性肺病表現。
• 一個系列中，半數 SP-C 缺乏兒童在新生兒期發病，死亡率報告為 15%。
• 發病時間、表現與嚴重度差異的原因尚未完全了解；有人提出突變位於特定 BRICHOS 區域者，新生兒期發病風險較高。
• 皮質類固醇是 SP-C 缺乏嬰兒的治療主軸，許多中心也併用 azithromycin 及／或 hydroxychloroquine。

檢查所見

• 與 SP-B 缺乏相同，肺組織病理不具特異性且差異很大。常見肺泡蛋白與巨噬細胞堆積、上皮細胞增生。
• 超微結構可見第二型細胞內板層小體排列紊亂，並有帶電子緻密核心的小囊泡聚集。
• 以聚合酶連鎖反應（polymerase chain reaction）做對偶基因特異性檢測，針對最常見的 173T 突變作為初篩；陰性時應直接定序整個 SP-C 基因。

ABCA3 缺乏 Adenosine Triphosphate–Binding Cassette Subfamily A Member 3 Deficiency

生物學

• ATP 結合匣轉運蛋白是多種生物系統中化合物正常運輸所必需，個別缺乏已與多個器官系統的疾病相關。
• ABCA3 在肺部高度表現，參與脂質運輸。
• 缺乏 ABCA3 基因者，第二型肺泡細胞內富含表面張力素的板層小體異常堆積，似乎無法把表面張力素運送到肺泡腔。
• Shulenin 等人在相當比例無法解釋呼吸衰竭、疑似表面張力素蛋白缺乏的足月嬰兒中，詳述了 ABCA3 基因的多種突變。

臨床表現與治療

• 發病年齡差異很大，從剛出生到兒童後期都有；可能有近親婚配的家族史。
• 新生兒表現可能與 SP-B 缺乏無法區分，在出生後數小時內發生呼吸衰竭；疾病可進行性惡化並致死。
• ABCA3 缺乏也可能以嚴重 PPHN 表現。
• 治療選項有限。部分兒童接受肺移植；近期個案報告提示，部分病人可能對皮質類固醇、azithromycin 或 hydroxychloroquine 有反應。
• 有報告指出，較輕微、短暫的新生兒症狀可能不會引發新生兒期診斷評估，反覆肺部症狀才促成日後檢查。這些報告提示，在表型輕微或正常的嬰幼兒中，ABCA3 缺乏可能被低估。

病理與遺傳

• 新生兒呼吸衰竭個案的主要病理：肺泡蛋白沉積、第二型細胞增生合併緻密板層小體，以及遠端氣腔肺泡巨噬細胞堆積。
• 遺傳方式被認為是體染色體隱性。
• 與 SP-B 缺乏不同，沒有單一主要突變，已發現多種影響不同蛋白區域的獨立突變。

甲狀腺轉錄因子 1 基因突變 Thyroid Transcription Factor 1 Gene Mutation

• 近期研究顯示，編碼甲狀腺轉錄因子 1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）的基因 NKX2-1 突變可造成新生兒呼吸衰竭。TTF-1 表現於甲狀腺、肺與腦。
• TTF-1 調控肺結構發育，並在 SP-B、SP-C 與 ABCA3 的表現上扮演關鍵角色。
• 病人組織學所見異質，不具診斷性。
• Hamvas 等人報告 21 位 NKX2-1 突變病人，其中 17 位有新生兒 RDS（合併或不合併 PPHN）。部分病人同時有甲狀腺及／或腦部異常，部分在診斷時僅有呼吸疾病。
• 如同其他間質性肺疾患，對有症狀病人使用類固醇、azithromycin 與 hydroxychloroquine 可能有益。

SP-A 與 SP-D Surfactant-Associated Proteins A and D

• SP-A 與 SP-D 屬於肺部先天免疫系統的一部分，並維持表面張力素脂質恆定。
• 缺乏 SP-A、SP-D 的小鼠曾有肺結構異常的描述，但人類嬰兒尚未發現可歸因於這兩種蛋白異常的表型。
• 近期研究提示，SP-A 編碼基因突變在罕見情況下與成人發病的肺纖維化有關。

其他間質性肺病 Other Interstitial Lung Diseases

嬰兒期間質性肺病是一群異質性疾患，與表面張力素蛋白疾病有重疊，可能侵犯肺的一個或多個組成部分，全都造成可觀的併發症與死亡。本章不逐一詳述，僅介紹近年受到相當關注的兩種：肺泡微血管發育不良合併肺靜脈錯位，以及肺間質肝醣沉積症。

肺泡微血管發育不良／肺靜脈錯位 Alveolar Capillary Dysplasia/Misalignment of Pulmonary Veins

• ACD/MPV 源於肺循環結構的嚴重發育異常。
• 肺泡微血管密度減少，微血管典型位於異常增寬的肺泡壁中央，而不是緊鄰肺泡上皮與氣腔。
• 另一組織學特徵是肺靜脈位置異常，緊鄰終末細支氣管。
• 多數 ACD/MPV 新生兒在生後最初數天出現呼吸衰竭與 PPHN；部分寶寶發病延遲，原因不明。
• 典型病程是頑固性呼吸衰竭與肺高壓，最終死亡。部分寶寶對肺血管擴張劑有反應，但只是短暫的。
• Stankiewicz 等人在一系列病人中記錄到第 16 對染色體 Forkhead Box 轉錄因子（FOXTF）基因群的缺失；FOXTF 近期被提出可經 STAT3 訊息傳遞促進肺血管新生。
• 依潛在染色體異常而定，50% 至 75% 的病人有其他畸形，最顯著的是胃腸、泌尿生殖與心血管系統。

肺間質肝醣沉積症 Pulmonary Interstitial Glycogenosis

• PIG（pulmonary interstitial glycogenosis）被認為是嬰兒獨有的間質性肺病，特徵是肺間質增厚，以及未成熟間質細胞內肝醣堆積。
• 有人推測 PIG 是發育性肺疾患，而非源於發炎或其他誘因。
• 通常在生後最初幾天出現呼吸症狀，包括呼吸急促與低血氧；許多寶寶需要一段時間輔助通氣，許多有肺高壓。
• Liptzin 等人的 24 位 PIG 系列中，63% 有結構性心臟病，92% 接受類固醇治療。
• 許多切片證實的 PIG 嬰兒接受脈衝式類固醇治療後，呼吸症狀在第一年內減輕或完全緩解。
• 類固醇是否加速此過程尚未確立，仍有爭議。

總結 Summary

• 新生兒呼吸窘迫／低血氧的初步評估，是兒科與新生兒科醫師面對的最困難挑戰之一。
• 有條理地運用病史、身體檢查、脈搏血氧、影像與檢驗、心臟超音波，可協助釐清低血氧與呼吸衰竭的原因，並指引每一步臨床處置。
• 認識肺實質疾病、肺血管收縮與心臟功能三者的重要貢獻，是成功處置呼吸衰竭新生兒的關鍵。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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