胎兒與新生兒的病毒感染Viral infection of the fetus and newborn

導論 Introduction

為何要積極找病毒 Why Viral Diagnosis Matters

• 胎兒與新生兒病毒感染常見，卻常被低估（Box 34.1）。因侵襲性細菌感染會致命，辨識病毒感染往往被視為次要，但這種想法並不恰當。
• 治療面：可用的抗病毒藥物愈來愈多，所以辨識病毒感染具有急迫性；臨床上保持高度懷疑可能救命。
• 預後面：尤其對神經發育問題風險高的病毒，診斷能提供重要的預後資訊，也有助於小兒科醫師規劃並聚焦長期照護。
• 本章回顧新生兒常見先天性與周產期病毒感染的流行病學、致病機轉、診斷與臨床處置。

感染時機的定義 Timing of Acquisition

評估、治療與預防新生兒病毒疾病的核心，是判定何時感染。時機判斷正確，不只影響嬰兒照護，也影響長期預後的預測。

部分病毒在上述各時間點都可能傳播，因此不同時機對應的疾病結果，要回到各病原分別討論。

母體與胎兒免疫的影響 Maternal and Fetal Immunity

• 妊娠是改變後的免疫狀態：一方面免疫抑制以耐受「外來」胎兒，另一方面免疫功能增強，特別是母胎介面經由 Th2 極化。
• 這種平衡的後果部分因病原而異。孕婦感染下列病毒時，已發現嚴重度增加的風險：流感、HSV、E 型肝炎、Ebola、SARS-CoV-2、水痘、麻疹。
• 任何病原造成孕婦全身性感染，都有明確的不良後果（從神經發育結果改變到早產），但這類議題大多不在本章範圍；部分原因是細菌感染的風險通常高於病毒感染。
• 病毒對母胎介面的嗜性（tropism）是先天性感染的重要決定因素。病毒在母體蛻膜（decidua）或胎盤滋養層細胞（placental trophoblast）複製，已證實對 CMV、HSV、Zika 這幾種胎兒病原很重要。
• 母體抗體傳遞：幾乎全為 IgG，經胎盤主動運輸，約妊娠 17 週開始、約 37 週達高峰；另外生命第一週可由腸道吸收初乳中的抗體（以 IgG 為主）。
• 這些抗體通常可偵測 6 至 12 個月，提供新生兒保護性免疫。母體抗體是疾病嚴重度的重要決定因素，尤其在新生兒 HSV、VZV、RSV 與流感感染。

一般診斷概念 General Diagnostic Concepts

提示先天或周產期病毒感染的表現 Suggestive Clinical Manifestations

• 傳統上提示感染的共同表現：子宮內生長受限（IUGR）、小頭症、胎兒水腫（hydrops fetalis）、肝腫大、脾腫大、肺炎（pneumonitis）、骨骼病灶、皮疹、血液學異常。
• 先天性病毒感染在臨床常見，任何有可疑症狀或徵象的新生兒都應保持高度懷疑；但要依病史與身體檢查審慎思考，找出與嬰兒表現相符的特定病因（Table 34.1）。

應揚棄「TORCH titers」 Why TORCH Titers Should Be Discarded

• TORCH 由 Nahmias 等人於 1971 年提出，代表弓形蟲（toxoplasmosis）、「其他」感染、德國麻疹（rubella）、CMV、HSV；過去 5 十年出現過許多變體。
• 以「TORCH titers」評估有症狀的新生兒，過度簡化，也嚴重低估臨床上新生兒病毒感染的多樣性。作者認為這個縮寫已過時，應從臨床用語中捨棄。
• 可惜許多臨床檢驗室仍提供「TORCH panel」，通常含弓形蟲、梅毒、HSV、CMV 與 rubella 的血清學檢驗。

為何不靠血清學

• 現已有 PCR 擴增病毒核酸的分子工具，幾乎可鑑定所有致病病毒；PCR 比血清學更敏感也更特異。
• 新生兒 IgG 抗體效價幾乎都反映經胎盤傳來的母體抗體，對判斷嬰兒是否感染幾乎沒有幫助。
• 即使母親受孕前已有免疫力，HSV 與 CMV 仍可能造成先天或周產期感染。因此 TORCH 中測到這些病毒的 IgG，既不能診斷感染，也不能保證受到保護。

聚焦式診斷：先問病史 History-Focused Approach

不必仰賴一大組血清學檢查。審慎的臨床醫師通常可由病史與身體檢查擬出聚焦的鑑別診斷，再安排以病毒學方法為主的特定檢查。重要問題包括：

• 母親的健康與感染史？孕期是否有症狀性感染疾病？
• 預防接種史？是否得過水痘或其他兒童期感染？
• 來自世界哪個地區？近期旅遊史？
• 是否有動物暴露？例如接觸貓砂或食用未煮熟的肉類可提示弓形蟲；接觸囓齒類可提示 LCMV。
• 家中其他孩子的年齡、健康狀況與團體托育史？
• 家中近期有人生病嗎？目前是什麼季節（例如 RSV 與腸病毒在溫帶地區有典型季節性）？
• 母親的職業暴露？

把這些答案與嬰兒身體檢查放在一起考量，就能決定確立病因的下一步。

巨細胞病毒 Cytomegalovirus

CMV 在一般族群無所不在，免疫正常的嬰兒、兒童或成人感染後通常幾乎沒有症狀；但免疫受損、受抑制或未成熟者（包括新生兒）可能病得很重。在已開發世界的先天性病毒感染中，CMV 造成的經濟負擔最大，長期神經發育併發症也最嚴重。

流行病學 Epidemiology

歷史與盛行

• 1904 年 Ribbert 在死產兒觀察到帶大型包涵體的細胞，即 CMV 終末器官疾病的典型組織病理，是先天性 CMV 疾病的首次描述。1920 年有人提出這種「cytomegaly」源於病毒；又過數十年，才明白此病毒多普遍、造成的疾病多深廣。
• 已開發世界中，所有順利妊娠有 0.5% 至 1% 發生 CMV 傳播，是最常見的先天性病毒感染。
• 血清盛行率全球差異大，大致隨年齡上升，並與社經地位呈反比。
• 終生感染風險高，到第八個十年接近 90%；但生育年齡女性的血清盛行率明顯較低，血清陰性女性孕期有初次感染的風險。
• 美國孕婦整體估計年血清轉換率為 2.3%。

傳播途徑與高風險族群

• 經接觸感染性分泌物傳播：血液、唾液、尿液、精液、陰道液、母乳。
• 母親感染的主要來源是性行為與接觸幼兒。
• 團體托育的幼兒唾液排毒率特別高，因此托育人員及孩子上托育機構的父母，初次感染風險較高。
• 相對地，醫療人員的初次感染風險沒有增加。

母胎傳播與症狀風險

• 初次感染：子宮內傳播風險估計為 30% 至 50%，且妊娠愈後期胎兒感染率愈高。
• 但有症狀先天性 CMV 的風險以受孕前後與第一孕期初次感染最高；第二、三孕期才感染很少導致胎兒不良結果。
• 已有免疫的女性：先天感染風險明顯較低（1% 至 3%），但再感染不同病毒株或病毒再活化，仍可導致嬰兒症狀性疾病與後遺症（Fig. 34.2）。
• 也因此出現矛盾現象：先天性 CMV 比例最高的，是 CMV 血清盛行率較高的族群。

出生後感染：對早產兒的意義 Postnatal Acquisition: Implications for the Premature Infant

• 健康足月兒出生後感染 CMV 通常無症狀，沒有令人信服的證據顯示有不良神經發育後遺症。
• 相對地，早產兒初次感染可造成明顯併發症。
• 可能途徑：分娩時接觸具感染性的子宮頸陰道分泌物、攝取母乳、接觸唾液、輸血；其中最常見的是母乳。
• CMV 陽性女性的母乳檢體，以 PCR 或培養偵測到 CMV 的比例報告為 63% 至 97%。
• 餵食 CMV 感染母親母乳的早產兒，約 20%（範圍 6% 至 59%）會受感染。
• 嚴重疾病風險以極低出生體重（VLBW）兒最高，症狀性疾病或死亡率可高達 17% 至 18%。症狀包括肝病變、嗜中性球低下、血小板低下、肺炎及敗血症樣惡化。
• CDC 估計美國每年至多 4.5% 的 VLBW 與早產兒（約 2000 名）可能因母乳來源的 CMV 感染而發生 CMV 敗血症症候群。
• 早產兒感染 CMV 可能促成慢性肺病。對神經發育的影響不明：有些研究發現有害，有些則否。

降低母乳感染力

• 曾提出的方法：母乳以 −20°C 冷凍、Holder 巴氏殺菌、短時間巴氏殺菌。
• 其中冷凍研究最多，也最可能保留母乳有益的免疫特性；冷凍或許能降低出生後 CMV 感染的發生率，但不能消除風險。
• 對接受 CMV 血清陽性母親母乳的低出生體重早產兒，是否需要、需要何種介入，仍需更多證據才能提出建議。

輸血相關 CMV

• 曾是 NICU 的主要問題。目前兩種降低風險的方法：減除白血球（leukocyte reduction）與指定使用 CMV 陰性血品。
• 一項在美國三家 NICU 進行的前瞻性多中心出生世代研究，VLBW 兒輸減白血球血品後，未發現輸血相關 CMV 感染。
• 這些資料支持早產兒輸注減白血球血品（包含來自 CMV 血清陽性捐血者的血）以預防 NICU 的輸血相關感染。

病理生理學 Pathophysiology

• CMV 傷害胎兒的機轉，牽涉病毒基因產物、母體免疫反應與胎盤生物學的複雜交互作用。
• 急性感染的致病歸因於溶細胞性病毒複製；終末器官損傷來自病毒造成的細胞死亡，或宿主針對受感染細胞的病理性免疫反應。
• 促成胎兒傷害的因素：感染時的胎齡、母體免疫狀態、胎盤受傷程度、羊水病毒量、受感染誘發的宿主基因表現，可能還有感染病毒株的基因型。
• 新生兒身上的傷害，很大部分可能來自胎盤功能不全。胎盤感染也可能經由誘導促發炎細胞激素、調節滋養層細胞正常基因表現，促成 IUGR 與胎兒傷害。
• 發育中的胎兒腦部也極易受 CMV 傷害。中樞神經系統（CNS）感染的致病似與神經遷移、神經死亡、細胞組成及腦部免疫系統受擾動密切相關。
• 有症狀的先天感染兒，組織病理可見病毒散布至腦、耳部構造、視網膜、肝、肺、腎與內分泌腺。
• 感音神經性聽損（SNHL）的致病與發炎性迷路炎（labyrinthitis）有關，半規管、前庭膜、耳蝸等耳部構造可見 CMV 感染細胞。

臨床表現 Clinical Presentation

• 所有先天性 CMV 兒童中，10% 至 15% 在出生時有症狀或徵象。
• 可侵犯任何器官，從輕症到嚴重多器官散布性疾病皆有（見 Table 34.1）；可見溶血、骨髓抑制、肝炎、肺炎、腸炎、腎炎。
• 有症狀嬰兒常為早產且小於胎齡。臨床特徵：黃疸、肝脾腫大、嗜睡、呼吸窘迫、癲癇、瘀點疹。
• 常見實驗室異常：血小板低下、貧血、轉胺酶與直接膽紅素升高。

中樞神經

• 症狀性嬰兒常有 CNS 疾病：低張力、嗜睡、癲癇、小頭症。
• 頭部超音波可見顱內鈣化、腦室周圍囊腫、腦室擴大、小腦發育不全或豆紋血管病變（lenticulostriate vasculopathy）。
• MRI 可再發現白質異常與神經遷移異常。

眼睛與聽力

• 眼科異常見於 20% 至 40% 有症狀嬰兒，無症狀者少見；常見視網膜瘢痕、視神經萎縮、脈絡膜視網膜炎。
• SNHL 在 40% 至 70% 有症狀嬰兒，以及 10% 至 15% 其他方面無症狀的嬰兒中，出生時已有或之後發生。
• 無論有無症狀，SNHL 都可能進行性惡化且波動；嚴重度從單側輕度到雙側極重度耳聾。
• 可在出生時存在，也可在兒童期才出現。遲發性聽損通常在生命最初幾年出現，但也有報告在 5 歲以後仍在演變惡化。

預後

• 新生兒期因症狀性先天 CMV 死亡並不常見，可能低於 5%。
• 出生時有症狀的兒童，50% 至 75% 有長期神經發育障礙，可包括動作缺損（輕癱或癱瘓）、腦性麻痺、智能障礙、癲癇、視力受損、聽損與學習障礙。
• 相對地，數項研究提示無症狀先天感染兒的智能發展看來正常。

診斷 Diagnosis

產前診斷 Prenatal Diagnosis

• 孕期初次感染可由血清學辨識，但孕期檢測 CMV 免疫狀態目前並非標準做法。
• 建議檢查：CMV IgG 與 IgM；IgM 陽性者再做 IgG 親和力（avidity）檢測。
• IgM 對初次感染敏感，但對「近期」初次感染的特異性較低，因 IgM 可在感染後持續數月。IgG 親和力可提高特異性：低親和力指數符合近期初次感染。
• 產前超音波可提供線索，但敏感度低。提示發現：腸道高回音、IUGR、腦部異常（小頭症、腦室擴大、腦室周圍鈣化、腦室周圍高回音）、羊水過多、心包積液、胎兒水腫、肝脾腫大、肝內鈣化、胎盤增大。
• 產前超音波異常與後遺症風險增加有關；超音波或 MRI 顱內影像正常，則讓人安心，表示出生後不良結果風險低。
• 若早孕期偵測到母親初次感染且胎兒超音波異常而懷疑子宮內感染，可做羊水 PCR 判定胎兒感染。
• 為求最高敏感度，建議在母親感染至少 6 週後，且妊娠 20 週後檢測；如此才有足夠時間讓病毒穿過胎盤、在腎臟複製並排入羊水。

出生後診斷 Postnatal Diagnosis

• 先天性 CMV 最好在生命最初 2 至 3 週由新生兒檢體偵測病毒來診斷。3 週後分離到病毒，可能代表經產道，或更可能經母乳得到的感染，而非先天感染。
• 首選檢體是尿液與唾液。傳統「黃金標準」是 shell vial 病毒培養，但 PCR 敏感度較佳，提供培養的檢驗室也變少，培養已大多被 PCR 取代。
• 血清學用途有限。臍血或新生兒血中的 CMV IgM 代表胎兒抗體反應（不同於可能反映母體抗體的 IgG），但 IgM 檢驗敏感度不足，不能據以診斷。
• 回溯性診斷：出生 3 週後才確認感染者，可用新生兒篩檢的乾燥血片（dried blood spot, DBS）做 CMV DNA PCR。敏感度取決於 PCR 方法特性，報告為 70% 至 95%。DBS 可穩定保存數年，因此可對已發現 SNHL 的較大嬰兒做回溯診斷。

確診後的完整評估

• 確診先天 CMV 的嬰兒應做完整評估，找出不明顯的症狀性疾病徵象，因其可能影響治療建議與預後：全血球計數、肝功能、聽力評估、眼科檢查、頭部影像。
• 可考慮在基準點做血液 CMV DNA PCR，因先天感染兒的病毒量可能與長期結果有關。
• CNS 疾病可能預示永久後遺症，所有疑似先天感染都應做 CNS 影像。超音波適合作為初始檢查，對腦室周圍鈣化與豆紋血管病變特別敏感。
• 有症狀者及頭部超音波異常者，MRI 可能提供重要的額外資訊；因此先超音波、再 MRI 的分階段做法可能是較佳的方式。
• 眼科評估對有症狀嬰兒特別重要；無症狀且眼檢正常者不太會出現後續異常。
• 所有先天感染兒，不論出生時功能性聽力評估結果如何，都應前瞻性追蹤 SNHL。
• 先天 CMV 兒童不論有無症狀，都應做神經發育評估與追蹤，必要時接受早期療育。
• 應針對未來懷孕提供母親諮詢。對於母親 CMV IgG 親和力低、嬰兒有症狀的情況，部分專家建議在考慮下次懷孕前監測到出現高親和力抗體。

處置 Management

出生後抗病毒治療的證據

• 靜脈 ganciclovir 6 週：病毒學確診、侵犯 CNS 的症狀性先天 CMV 新生兒，接受治療者在 6 個月大時聽力正常或改善的可能性，統計上高於未治療者；治療組在 6 與 12 個月的 Denver 發展篩檢測驗發展遲緩也較少。
• 口服 valganciclovir 6 週 vs 6 個月：所有受試者先用 6 週，再隨機分派續用 valganciclovir 或安慰劑 4.5 個月。6 個月組在 12 與 24 個月時聽力改善或維持正常的可能性較高，24 個月 Bayley 嬰幼兒發展量表的神經發育分數也較佳。

未定論的族群

• Ganciclovir／valganciclovir 在生命第一個月內開始，可改善有症狀嬰兒的聽力與神經發育結果。
• 但對無症狀先天 CMV，或新生兒期之後才以單獨 SNHL 表現的嬰兒，目前尚不清楚 valganciclovir 是否能改善結果。有臨床試驗正評估其能否預防較大嬰兒單獨 SNHL 的惡化。

子宮內治療

• Ganciclovir 已證實可通過胎盤，理論上可治療子宮內 CMV，但有潛在致畸性疑慮。
• 有以 valganciclovir 子宮內治療的個案報告，但沒有系統性試驗。
• 近期研究發現高劑量口服 valacyclovir（8 g/day）安全，且可降低胎兒 CMV 感染及症狀性先天疾病的風險。
• CMV 人類免疫球蛋白（CMV HIG）：為匯集、高效價的免疫球蛋白製劑。數項非對照、未盲性研究顯示可減少先天感染與症狀性新生兒疾病；但其他觀察性研究及一項隨機、盲性、安慰劑對照試驗未能證實益處。
• NIH 資助的多中心隨機安慰劑對照試驗（孕期初次感染使用 CMV HIG）近期因無效而提前終止，兩組傳播率無顯著差異。因此 CMV HIG 能否預防傳播或後遺症仍不清楚。

預防 Prevention

• 衛教是重要策略：多數母親 CMV 感染無症狀，主要目標是教導所有生育年齡女性衛生做法。受感染兒童的唾液與尿液是孕婦感染的重要來源。
• 做法：接觸孩子唾液或尿液時就洗手；不共用食物、餐具或杯子；不親吻孩子的嘴或臉頰。
• 數項調查顯示只有 14% 至 30% 女性曾聽過 CMV。教導預防方法可能有效降低孕期血清轉換。
• 產前 CMV 抗體篩檢有爭議：已有免疫的女性仍可能感染新病毒株，導致胎兒感染與發展後遺症；孕前 CMV IgG 陽性可能帶來錯誤的安心感，降低孕婦謹慎執行衛生習慣的動機。
• 有效疫苗才可能最終控制先天 CMV。目前沒有上市 CMV 疫苗，但多種候選疫苗處於不同發展階段，包括進行中的臨床試驗。

德國麻疹 Rubella

德國麻疹病毒（rubella virus）是有套膜、單股正向 RNA 病毒，屬 Togaviridae 科，人類是目前已知唯一的自然宿主。成人與兒童感染時通常只是輕微疾病合併皮疹；但孕期感染可造成嚴重的胎兒異常。

• 眼科醫師 Norman Gregg 於 1941 年調查新生兒白內障流行時，首次描述先天性德國麻疹症候群（CRS）。
• 直到 1964 至 1965 年全球大流行，人們才完全認識 CRS 多重致畸表現，包括永久性神經發育後果。
• 1969 年引入德國麻疹疫苗後，美國及其他已開發國家的 CRS 發生率立即下降；現在多數個案發生在於疫苗覆蓋不普及國家感染的女性。

流行病學 Epidemiology

• 美國德國麻疹年發生率大幅下降：1969 年每 10 萬人 58 例，到 2012 年全美僅通報 10 例。
• 美國 CRS 個案同樣大幅減少；2004 年 CDC 判定美國已消除本土性德國麻疹。
• 就全球而言，它仍是重要且可能預防的出生缺陷原因：過去十年開發中國家每年有超過 100,000 例 CRS（Table 34.3）。全球朝消除德國麻疹已有明顯進展，這個數字現在可能較低，但仍有國家的全國疫苗接種計畫不夠理想。

感染週數與胎兒風險

致病機轉 Pathogenesis

• 經呼吸道飛沫傳播。病毒先在上呼吸道與鼻咽淋巴組織複製，再擴散至區域淋巴結，並經血行散布至遠端部位。
• 胎兒感染一般認為是母親病毒血症的結果。
• 胎兒感染導致畸形的機轉尚未完全確定；受感染胎兒組織的細胞病理提示壞死、細胞凋亡或兩者皆有，並有參與器官生成的前驅細胞分裂受抑制。
• 胎兒大血管內皮細胞很容易讓德國麻疹病毒複製，提示 CRS 的血管疾病是由病毒持續感染內皮細胞所引發。

臨床表現 Clinical Presentation

後天感染（成人與兒童）

• 典型為急性全身性斑丘疹、發燒，以及關節痛、關節炎或淋巴結腫大；結膜炎也常見。
• 出疹前最早 9 天即可偵測到病毒血症；至多 50% 初次感染沒有症狀。

先天性德國麻疹

• 嬰兒通常足月出生，但常小於胎齡。
• 暫時性表現：形似藍莓馬芬的皮膚病灶（代表真皮髓外造血）、血小板低下、高膽紅素血症、白血球低下、肝脾腫大、黃疸、肺炎、腦膜腦炎。
• 放射線發現：前囟大、長骨線狀透亮區（即芹菜莖 celery stalking）、幹骺端密度增加、暫時鈣化帶不規則。
• 永久性表現：SNHL、心臟缺損、眼部異常、神經缺損、發展遲緩（Table 34.4）。最常見的單獨表現是 SNHL。
• 心臟：45% 至 70% 嬰兒有心臟病灶，最常見為開放性動脈導管、周邊肺動脈狹窄、瓣膜異常。
• 眼部：白內障、色素性視網膜病變、小眼症、青光眼、斜視。
• 典型 CRS 三聯徵：耳聾、白內障、先天性心臟病。

感染時機與表現

CRS 的臨床表現依胎兒感染時機而有些不同。一項前瞻性研究依孕期追蹤確診孕婦：在 11 週前受感染的九名嬰兒，可見完整範圍的德國麻疹相關缺陷（包括先天性心臟病與耳聾）；13 至 16 週受感染者有 35%（26 名中 9 名）僅有耳聾。

評估 Evaluation

• CRS 的診斷同時依據臨床與實驗室發現。
• 生命第一年的實驗室證據（任一）：德國麻疹 IgM 陽性；嬰兒 IgG 維持的濃度與時間高於被動傳遞母體抗體的預期；由鼻、血、喉、尿或 CSF 檢體分離到病毒；或以 PCR 從喉部、CSF 或水晶體（白內障手術取得）偵測到病毒核酸。
• 受感染嬰兒即使有中和抗體，出生後仍可排毒數月，可能對易感者構成危害。

孕婦暴露

• 孕期暴露的女性應篩檢過去免疫的證據。暴露時若可測到德國麻疹 IgG，胎兒大概受到保護。
• 若測不到抗體，應在暴露後 2 至 3 週及 4 至 6 週再抽血驗 IgG 與 IgM；這些檢體可與第一份血清同時檢驗，以確認是否發生感染（即血清轉換）。

處置 Management

先天性德國麻疹沒有特定抗病毒治療。初期可能需要一般支持性照護，例如貧血或活動性出血時輸血、控制癲癇、高膽紅素血症照光。

結果 Outcomes

• 長期照護需多專科合作：職能與物理治療、密切神經與聽力監測，並視需要手術處理心臟畸形與白內障。
• 超過一半的存活嬰兒有神經及／或發展異常，可能到年紀較大才診斷。
• 其他遲發表現：晚發性青光眼與其他眼科異常、進行性 SNHL、自閉症類群障礙、進行性德國麻疹全腦炎、牙齒發育異常，以及免疫與自體免疫內分泌疾病（見 Table 34.3）。
• 診斷先天性德國麻疹多年後，甲狀腺疾病、糖尿病等自體免疫疾病的發生率也有高於預期的報告。
• 遲發性免疫異常包括免疫球蛋白濃度異常與細胞免疫反應異常。

預防 Prevention

• 關鍵介入是確保考慮懷孕的女性接受適當疫苗接種。預防接種諮詢委員會（ACIP）建議篩檢所有孕婦的德國麻疹免疫力，並於產後為易感者接種。
• 對德國麻疹有免疫力幾乎可完全防止 CRS；但有罕見報告顯示有文件證實的母親亞臨床再感染導致 CRS。
• 減毒活疫苗安全有效，但免疫持續時間不確定。美國目前以三價麻疹－腮腺炎－德國麻疹（MMR）疫苗施打，建議於 12 至 15 個月與 4 至 5 歲接種；血球凝集抑制抗體與妊娠檢查皆為陰性的生育年齡女性也建議接種。
• 監測的 500 多例孕期接種中，沒有症狀性先天性德國麻疹的報告；但因對胎兒有理論風險，孕期仍不建議接種。
• 孕婦若未具免疫力，應在產後立即、出院前接種。哺乳不是產後接種的禁忌。
• 產後接種罕見造成多關節炎、神經症狀或慢性德國麻疹病毒血症。
• 免疫球蛋白不能預防暴露後感染，也不建議孕期常規用於暴露後預防。

人類微小病毒 B19 Human Parvovirus B19

B19 是小型單股 DNA 病毒，是微小病毒科中唯一造成人類疾病者。初次感染俗稱第五病（fifth disease）或傳染性紅斑（erythema infectiosum），典型為兒童期皮疹，呈「掌摑臉頰」（slapped cheek）外觀。相關疾病的範圍持續擴大，包括神經疾病、關節炎、自體免疫疾病、血液疾病與其他皮膚表現。

流行病學 Epidemiology

• 兒童期感染常見，成人期持續以低比率發生。
• 主要經呼吸道飛沫傳播，也可經血液製品及經胎盤傳播。
• 族群血清盛行率因年齡與地區而異，生育年齡女性平均約 40% 至 60%。孕期血清轉換率約 1%，週期性流行時較高。
• 估計四分之一至一半的母親感染會傳給胎兒。
• 因孕期沒有常規監測，相關疾病的範圍仍未完全確定；但多數妊娠不受影響。胎兒不良結果的整體風險為 3% 至 12%；若母親在妊娠 20 週前感染，風險增加。

病理生理學 Pathophysiology

• 胎兒感染最可能是在母親病毒血症期間經胎盤發生。
• B19 結合紅血球前驅細胞及胎盤滋養層細胞上的醣脂受體（P 抗原，即 globoside）。絨毛滋養層的 P 抗原表現與胎齡有關，第一孕期最高。
• 有人推測 B19 藉由誘導受感染紅血球凋亡，造成細胞毒性與隨之而來的貧血。
• 病毒以胎兒肝臟（胎兒紅血球生成的主要部位）的紅血球系細胞為目標。
• 胎兒紅血球壽命本來就短，血容量又快速擴張（尤其第二孕期），因此特別容易受紅血球感染的不良影響。
• P 抗原也表現在胎兒心肌細胞，使 B19 能感染心肌而造成心肌炎。B19 心肌炎可促成高輸出性心衰竭，心肌發炎及心內膜下纖維彈性增生也可能促成胎兒水腫。

臨床表現 Clinical Presentation

宿主狀態決定表現

• 正常宿主：傳染性紅斑；溶血性疾病患者：再生不良危象（aplastic crisis）；免疫不全宿主：慢性貧血。
• 相當比例受感染的成年女性可有關節病變。
• 病毒建立感染後出現病毒血症，伴隨發燒、倦怠等輕微全身症狀。病毒血症短暫，僅 1 至 3 天；免疫媒介的特徵性皮疹在 1 至 2 週後才出現。皮疹出現後患者就不再具傳染力。
• 孕期感染有一半以上的時間可能沒有症狀。

胎兒：非免疫性胎兒水腫（NIHF）

• B19 在胎兒的主要表現是非免疫性胎兒水腫（nonimmune hydrops fetalis, NIHF），估計占 NIHF 的 10% 至 27%。
• 母親 B19 感染導致 NIHF 的風險，多數報告為 4% 至 12%；以妊娠 13 至 20 週感染者最高。
• NIHF 通常在母親感染後 2 至 8 週發生。
• 沒有水腫時 B19 在子宮內胎兒死亡的角色尚未完全釐清：部分研究顯示胎兒流失、自然流產與死產風險增加，其他研究則否。
• 估計胎兒在 20 週前感染的胎兒流失風險為 13%，20 週後降至 0.5%。
• B19 也與部分先天性貧血有關，評估先天性貧血時應納入 B19 檢查。
• B19 感染併 NIHF 的胎兒常有血小板低下；一項系列中 46% 有嚴重血小板低下。

評估 Evaluation

• 兒童與成人多憑特徵性皮疹做臨床診斷。
• 孕期暴露的女性應檢測病毒特異性 IgG 與 IgM。
• IgG 陽性、IgM 陰性：已有免疫，沒有感染風險。
• IgM、IgG 皆陰性：4 週後重複血清學，監測血清轉換。
• 出現抗體，或初次檢驗 IgM 陽性：監測可能的胎兒感染（Fig. 34.3）。
• 感染早期可在孕婦血漿測到 B19 DNA，對急性感染的敏感度高於血清學；血清學合併 PCR 可提高診斷準確度。

急性感染孕婦的追蹤

• 有急性感染證據的孕婦應接受諮詢，說明胎兒傳播、胎兒流失與水腫的風險。
• 應每 1 至 2 週做連續超音波，直到急性感染後 12 週，以偵測貧血與水腫。監測內容包含腹水、胎盤腫大、心臟擴大、胎兒水腫與生長受損。
• 應做中大腦動脈都卜勒收縮期峰值流速：這是胎兒貧血的準確預測指標，可在水腫出現前偵測到貧血。
• 產前超音波出現胎兒貧血、心臟擴大或水腫時，也應考慮母親 B19 感染。
• 胎兒表現發生在母親感染數週後，因此母親 B19 IgM 或血漿 DNA 陰性不能排除感染。一項研究中，因懷疑胎兒感染而受檢的女性，IgM 陽性 62.5%、DNA PCR 陽性 87.5%。
• 羊水或胎兒血 PCR 測到 B19 DNA，即可確立胎兒診斷。

處置 Management

• 約 50% 的胎兒感染，無水腫的胎兒貧血可自行緩解；但水腫自行緩解較少見（5% 至 30%）。
• 多數胎兒若不介入無法恢復，因此通常建議胎兒輸血；子宮內輸血（IUT）愈早嘗試，愈可能成功。
• 臍帶穿刺可精確評估胎兒貧血程度，再以輸血矯正，通常使用濃縮紅血球。此做法在多數報告系列結果良好，即使是嚴重貧血胎兒亦然。
• 因常同時有血小板低下，IUT 時也常需輸血小板。
• 小型研究顯示嚴重水腫胎兒接受 IUT 存活率為 76-85%，未輸血者死亡率 100%。
• 高劑量 IVIG 曾用於急性感染以試圖預防水腫，但孕婦接受此治療尚未證實能改善胎兒結果。

結果 Outcomes

• 數項長期前瞻性研究追蹤母親孕期確認初次感染的嬰兒，未發現長期併發症、發展遲緩或兒童期死亡風險增加。
• 然而，嚴重貧血或 B19 NIHF 存活嬰兒的神經併發症報告愈來愈多。可見腦部結構異常，包括小腦偏小、多小腦回（polymicrogyria）與異位（heterotopia）。
• B19 相關 NIHF 接受 IUT 的存活嬰兒，追蹤時約 10% 有神經異常。

預防 Prevention

• B19 候選疫苗進展有限。目前不建議常規篩檢孕婦。
• 孕婦若明顯暴露於具傳染力的 B19 個案，應諮詢感染的潛在風險，並依上述建議檢查與追蹤。
• 懷孕的醫療人員應了解 B19 對胎兒的潛在風險。應考慮不照護慢性 B19 感染的免疫不全病人，或 B19 引發再生不良危象的病人；至少也要嚴格遵守感染控制程序，包括標準飛沫防護。

Zika 病毒 Zika Virus

Zika 是單股 RNA 病毒，屬 Flavivirus 家族，1947 年首次由烏干達 Zika 森林分離。多年來只在中非流行，已知造成輕微發燒疾病。2000 年代初期，亞洲與南太平洋的另一支系引起數次疫情，此亞洲支系與 Guillain-Barré 症候群有關。直到 2015–2016 年以巴西及美洲為中心的全球疫情，Zika 才被認定為胎兒病原。

• 任一支系感染嬰兒、兒童與成人通常都很輕微。
• 相對地，母親感染亞洲支系可造成嚴重胎兒異常，包括顱內鈣化、小頭症與子宮內死亡（見 Table 34.3）。

流行病學 Epidemiology

• 如同許多黃病毒，Zika 經蚊媒傳播，此處主要為埃及斑蚊（Aedes aegypti）；因此局限於此蚊種的赤道分布範圍，但預期氣候變遷會擴大此範圍。主要宿主被認為是人類與非人靈長類。
• 除血液外，精液可分離到 Zika（可長達初次感染後 69 天），唾液、陰道液、母乳也可分離到但較少。
• 性傳播已有充分記錄；雖可能只占整體個案一小部分，卻可在非流行區造成新病例。
• 母乳傳播曾被提出，但有文件證據者相當罕見。
• 傳播有季節性：全年都可能發生，但多數在夏季。
• 血清學研究顯示流行區盛行率相對高：東南亞 10%、西非 13%。美洲疫情高峰（2016 上半年）血清盛行率高達 63%。
• 美洲新個案自 2016 年後大幅下降，但西非、加勒比海與東南亞等流行區仍有本地傳播。
• 胎兒異常僅與亞洲支系有關，已在美洲、東南亞與非洲記錄到。最新流行病學資料可由世界衛生組織（WHO）取得。

病理生理學 Pathophysiology

• 接種病毒後，潛伏期估計 6 天（範圍 3 至 14 天），隨後進入與病毒血症對應的症狀期，通常持續 5 至 6 天。
• 孕婦體內的病毒可經胎盤到達胎兒。Zika 對胎盤滋養層細胞與胎兒中樞神經系統有高度嗜性，在這些組織建立的感染可持續數月。
• 如同多數造成胎兒異常的先天感染，感染發生在第一孕期晚期或第二孕期早期時，對胎兒發育的後果最嚴重。
• 先天性 Zika 症候群（congenital Zika syndrome, CZS）包含一組異質性異常，反映病毒對神經組織的嗜性及對腦發育的傷害：小頭症、大腦皮質薄合併皮質下鈣化、視網膜異常、先天性攣縮、早期低張力。
• 機轉仍在積極研究中，但損傷模式類似胎兒腦破壞序列（fetal brain disruption sequence）：腦實質細胞流失，導致發育中胎兒顱骨塌陷。
• 一般認為病毒感染神經前驅細胞是 CZS 的核心，可經由直接造成細胞死亡、改變發育程式或誘導第一型干擾素反應來破壞胎兒腦部。
• 流行病學研究只把 CZS 連結到亞洲支系。有推測認為，非洲支系的先天感染病理嚴重、最終流產；亞洲支系病理較輕，妊娠得以存活但發育異常。

臨床表現 Clinical Presentation

• 媒體常呈現的嚴重小頭症只是 CZS 光譜的一端；此光譜從無症狀到子宮內死亡。
• 母親感染的妊娠中，估計 6% 至 17% 出現先天異常，胎兒流失可達 14%。生命第一週新生兒死亡率可達 4% 至 7%。
• CZS 死亡的風險因子：低出生體重、早產、5 分鐘 APGAR 小於 7。
• 小頭症是 CZS 最常見的臨床發現，可達受影響嬰兒的 91%。
• 結構性神經異常依頻率遞減：顱內鈣化、腦室及腦外液腔增大、皮質變薄合併腦回異常、胼胝體發育不全、髓鞘化減少、小腦發育不全。
• CZS 的顱內鈣化通常位於皮質下，不像 CMV 位於腦室周圍（Fig. 34.4）。
• 即使神經影像正常，也有至多 10% 嬰兒可能有功能性神經損害（見下文結果）。
• 眼部異常常見（24% 至 55%）：最常見小眼症、局灶色素斑駁、脈絡膜視網膜萎縮，也有白內障、眼內鈣化與視神經發現的描述。
• SNHL 似乎較少見，約影響 6% 的小頭症嬰兒。
• 先天性攣縮見於約 10% 小頭症 CZS，可能與上運動神經元流失，或脊髓與神經根病變有關。
• 兒童與成人急性 Zika 感染只有 20% 至 50% 有症狀，通常輕微：頭痛、關節痛、肌肉痛、非化膿性結膜炎、紅斑（常伴搔癢）皮疹、下背痛。
• 嬰兒周產或出生後感染急性 Zika 的描述很少，但個案報告與動物資料提示極幼小的孩子神經併發症風險可能較高。

評估 Evaluation

• 急性感染的實驗室診斷靠血清或尿液 PCR，應於症狀出現後 7 天內採檢。
• 血清學（尤其 IgM）不可靠，因 Zika 與登革抗體會交叉反應，且 Zika IgM 會持續超過初始感染期。
• 急性感染的實驗室異常常不特異：白血球低下、血小板低下、肝功能升高。值得注意的是，先天 Zika 感染的新生兒沒有血液、肝臟或腎臟異常的記錄。

孕婦檢測

• CDC 發布了 Zika 暴露孕婦的檢測指引，包含協助醫師評估子宮內暴露嬰兒風險的篩檢工具。
• 暴露風險一般定義為前往 Zika 流行區，或與曾在當地旅行／居住的伴侶發生性行為。
• 即使有 Zika 暴露，也不建議檢測無症狀者（含孕婦）。
• 有症狀的孕婦可考慮以 PCR 檢測 Zika 與登革病毒。
• 有 Zika 暴露且胎兒超音波符合 CZS：建議母親血清與尿液 PCR 及 IgM；可依懷疑程度考慮檢測羊水或胎盤及胎兒組織。

嬰兒評估

• 對有 CZS 提示發現，或母親孕期有文件記錄 Zika 感染的嬰兒，建議完整身體檢查（含生長參數）與額外實驗室評估。
• 截至 2017 年，CDC 建議所有子宮內 Zika 暴露嬰兒做以下篩檢：周產期 Zika PCR（血清與尿液）與 IgM（血清）、頭部超音波、完整眼科檢查，以及 1 個月大前完成自動聽性腦幹反應檢查。
• 有任何 CZS 疑慮的嬰兒，可考慮 CSF PCR 與 IgM。
• 鑑別診斷應包括 CMV、rubella、弓形蟲、梅毒與 HIV 等感染。相關黃病毒（如西尼羅病毒）造成先天異常已有描述，但似乎比 CZS 罕見得多。
• 也要考慮基因病因，包括 Aicardi-Goutières 症候群，以及 JAM3、NDE1、ANKLE2 基因突變。有家族性胎兒腦破壞序列的描述，但尚未確定基因診斷。可依 Table 34.1 個別發現的鑑別診斷進一步提高特異性。
• Zika 暴露嬰兒需密切追蹤神經發育、視力、聽力與生長參數。有 CZS 疑慮者建議轉介神經發展專科、早期療育服務，並提供家庭額外支持。

處置 Management

• 截至 2021 年，儘管研究活躍，仍沒有治療 Zika 或其他黃病毒感染的特定藥物。
• 核苷酸類似物對近緣的 C 型肝炎病毒高度有效，帶來希望，許多這類藥物正研究轉用於 Zika。
• 疫苗研發也很活躍，數種疫苗已進入第 I、II 期試驗。
• 避免前往高風險地區是目前對生育年齡男女最可靠的預防策略。
• 若無法避免前往流行區，WHO 建議使用 FDA 核准的防蚊液（如 DEET、IR3535 或 Icaridin），睡眠或休息時使用蚊帳。
• WHO 也有限制傳播、避免 CZS 的詳細指引：女性在已知或推定感染後 2 個月內不應從事可能受孕的性行為；男性在已知或推定感染後 3 個月內應禁慾或使用保險套。
• 蚊媒控制也是廣泛討論的做法。
• Zika 可經輸血傳播（即使捐血者無症狀），篩檢血品是預防擴散的重要工具，尤其捐血族群受進行中疫情影響時。

結果 Outcomes

• Zika 致胎兒發育異常是近年才認識，CZS 長期神經發育監測資料還有限。
• 與其他病因的小頭症一樣，結構異常的嚴重度是神經損害嚴重度的強力預測因子。
• 小頭症可在出生後惡化（可能因病毒持續複製），但也有小頭症緩解且神經發育正常的描述。
• 子宮內 Zika 暴露而頭圍正常的嬰兒結果不一：有研究發現無明顯 CZS 者神經發育正常，多數研究則發現有某些異常（雖比明顯 CZS 者輕）。
• 各神經發育領域中，動作功能受損最一致；許多嬰兒的接受性語言相對保留。
• CZS 嬰兒的長期後遺症可包括神經發展遲緩、張力過高與攣縮、癲癇、眼部異常與視覺障礙、聽損、隱睪症及內分泌功能失調。

淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒 Lymphocytic Choriomeningitis Virus

LCMV 是 Arenaviridae 科的負股 RNA 病毒，與先天異常有關。主要宿主是囓齒類，尤其小鼠與倉鼠。人類感染的結果從無症狀、類流感到腦炎，先天感染則可造成嚴重發育異常。1955 年首次描述為先天感染的原因，個案是一名 12 天大的嬰兒。由於初次感染可能輕微或無症狀，檢驗又不普及，LCMV 作為先天感染原因很可能被低估。

流行病學 Epidemiology

• 全球人類血清盛行率介於低於 1% 至 10%，地區差異很大，主要與接觸囓齒類宿主的程度有關。
• 1940–1970 年代的研究發現，至多 11% 無菌性腦膜炎與腦炎個案與 LCMV 有關，但近期研究中此比例已明顯下降。
• 溫帶氣候區，人類暴露在秋冬較常見，因為此時囓齒類移入室內。
• 曾在接觸實驗用或寵物倉鼠、小鼠的人身上偵測到疫情。
• 1990–2000 年代數個病例系列發表後，LCMV 作為先天病原的認識增加；但因缺乏主動監測，先天 LCMV 的真實頻率未知。
• 先天個案中，只有約四分之一至一半能確認母親孕期接觸囓齒類。
• 所有嬰兒水腦症個案都應考慮 LCMV 診斷。

病理生理學 Pathophysiology

• 人類經氣溶膠微粒、咬傷，或接觸被囓齒類排出病毒污染的物品（fomite）感染。人對人水平傳播已有經器官移植的記錄。
• LCMV 在囓齒類研究透徹，但人類病理生理了解相對有限。
• 與其他 arenavirus 相同，LCMV 在感染部位或引流淋巴結複製，之後的病毒血症使病毒散布至實質器官與 CNS。
• 病理發現包括淋巴球浸潤與髓外造血。
• LCMV 腦傷的致病可能結合病毒媒介的溶解，以及浸潤 CD8+ T 細胞與致病性細胞激素釋放造成的免疫媒介續發性傷害。
• 某些情況下 LCMV 似可建立持續性感染，這可能得力於病毒使宿主先天第一型干擾素反應失活，或高自發突變率。

臨床表現 Clinical Presentation

後天感染

• 典型為非特異性類流感疾病：發燒、倦怠、噁心、嘔吐、肌肉痛、頭痛、咽炎、咳嗽、淋巴結腫大。估計約三分之一的感染者為無症狀或輕症。
• CNS 疾病通常在全身症狀緩解後以第二階段發生。約四分之一感染事件有神經表現，從單純腦膜炎到猛爆性腦膜腦炎；也有橫貫性脊髓炎、Guillain–Barré 症候群與耳聾的報告。
• 嚴重的非神經併發症包括肺炎、關節炎、心肌炎、腮腺炎與皮膚炎。恢復可能需數月，但通常沒有持續後遺症。

先天感染

• 母親在第一或第二孕期感染時，先天異常最嚴重；但確診先天 LCMV 的嬰兒，其母親只有 50% 至 60% 記得有症狀。
• 發育異常以神經發現為主，最常見脈絡膜視網膜炎、水腦、顱內鈣化（見 Table 34.3）。
• 脈絡膜視網膜炎幾乎普遍存在，超過 90% 個案可見。其他眼部發現：脈絡膜視網膜瘢痕、視神經萎縮（常為雙側）、眼振、內斜視、外斜視、白瞳症、白內障、小眼症。
• 小頭症與巨頭症都常見（各 30% 至 40%）。神經病理可能嚴重，包括腦穿通性囊腫、腦室周圍感染與小腦發育不全。
• 曾報告腦回扁平、無腦回症與腦裂畸形，提示 LCMV 導致胎兒神經遷移缺損。
• 多數受影響嬰兒足月出生，出生體重通常適於或大於胎齡。全身症狀少見，但曾有肝脾腫大與黃疸。
• 其他個案報告：足外翻、類似葡萄球菌性燙傷皮膚症候群的皮膚表現、自然流產，以及胎兒水腫造成的子宮內死亡。

評估 Evaluation

• 急性感染時可用 PCR 在血清或 CSF 測到病毒，但母親及／或嬰兒血清學常是較可行的診斷方法，尤其懷疑先天感染時。
• 因族群基礎血清盛行率低，LCMV 抗體陽性對診斷的幫助，遠大於偵測 CMV 等其他先天感染的抗體。
• 市面上有可同時測 LCMV IgM 與 IgG 的免疫螢光抗體檢驗，但 CDC 執行的酵素免疫分析法（ELISA）抗體檢驗較敏感。有研究在疑似暴露 30 年後仍測到抗體。
• 先天 LCMV 的常規檢驗資料很少，曾報告血小板低下與高膽紅素血症。
• CSF 發現不一：至多一半個案白血球輕度升高（18 名嬰兒的系列中最高每微升 64 個細胞）；原文稱蛋白濃度正常或輕度升高、葡萄糖濃度正常或輕度下降。

處置 Management

• LCMV 感染沒有核准的治療。
• Ribavirin 曾用於其他 arenavirus 感染的處置，體外可抑制 LCMV 生長。
• 雖有新方法研發針對 LCMV 及其他致病性 arenavirus（原文列舉 Ebola）的抗病毒藥物，目前沒有使用抗病毒藥物的建議。
• 一起實體器官移植相關疫情中，一位受影響的受贈者接受 ribavirin 並減少免疫抑制治療後存活。

預防 Prevention

• 公共衛生人員與臨床醫師應知道：（1）接觸野生、實驗用與寵物囓齒類可導致 LCMV 子宮內感染；（2）先天感染可能帶來毀滅性的眼部與神經後遺症。
• 應教育孕婦了解接觸受感染囓齒類排泄物的風險，並避免接觸囓齒類及其糞便。
• 產科與新生兒科醫師應詢問寵物或野生囓齒類接觸史，作為諮詢依據，並協助評估原因不明 CNS 疾病的嬰兒。
• 目前沒有 FDA 核准的 arenavirus 疾病疫苗；能提供 T 細胞媒介保護、對抗多種致病性 arenavirus 的候選多價疫苗正在發展中。減毒 LCMV 本身也被用作其他病原疫苗的載體。

結果 Outcomes

• 無症狀受感染嬰兒的比例未知。
• 脈絡膜視網膜炎是最常見的臨床發現，LCMV 造成的視網膜疾病發生率可能被大幅低估。
• 回顧 26 例血清學確診嬰兒：9 名（35%）死亡，16 名存活者中 10 名（63%）有嚴重神經損傷。
• 報告的神經後遺症：痙攣性四肢輕癱、智能障礙、發展遲緩、癲癇、感音神經性聽損與視覺障礙。
• 小頭症合併腦室周圍鈣化與長期預後不良有關。

單純疱疹病毒 Herpes Simplex Viruses

HSV-1 與 HSV-2 是高度相關的病毒。傳統上 HSV-1 視為口腔感染（牙齦口腔炎、咽炎）的原因，HSV-2 視為最常與生殖器疱疹有關的病毒，但近年這種區分已變得模糊。對新生兒風險最大的情境，是母親在孕期第一次發生生殖器 HSV 感染。

流行病學 Epidemiology

• 美國報告的新生兒疱疹發生率介於每 2000 名至每 10,000 名出生 1 例，可能取決於當地生殖器 HSV 盛行率與通報特異性；過去十年美國新生兒 HSV 發生率上升。
• 對胎兒與新生兒傳播風險最大的，是母親在妊娠後半期初次感染。
• 孕婦初次生殖器疱疹，估計對嬰兒的侵襲率（attack rate）為 33% 至 60%；復發感染則為 1% 至 3%。
• 約 85% 新生兒 HSV 感染是在分娩時由母親生殖道得到；但生下新生兒 HSV 嬰兒的母親，只有 15% 至 30% 已知有生殖器 HSV 感染史。
• 估計 22% 孕婦有生殖器 HSV 感染，多數不自知；約 2% 女性在孕期發生初次 HSV 感染。
• 早期報告中多數新生兒 HSV 由 HSV-2 引起，但美國生殖器 HSV 感染愈來愈多由 HSV-1 造成，新生兒 HSV-1 感染風險也隨之增加。

傳播途徑

• 多數新生兒 HSV 在周產期因接觸受感染的生殖道分泌物而得到。
• 其他母親傳播途徑：接近分娩時的母親病毒血症，以及出生後哺乳時由乳房 HSV 病灶感染。
• 會穿透胎兒皮膚的產程介入（如胎兒頭皮電極監測）增加傳給嬰兒的風險。
• 也曾報告出生後由母親以外的人傳染，例如口咽復發病灶，或宗教儀式割禮的併發症。

病理生理學 Pathophysiology

• HSV-1 與 HSV-2 的基因相關性約 45%，基因體結構與病毒顆粒型態幾乎相同；兩者都主要在黏膜表面得到，傳播需親密接觸。
• 初次感染上皮細胞後，病毒 DNA 沿軸突運送到背根神經節（原文作 dorsal route ganglia）建立潛伏。
• 紫外線、壓力與免疫抑制等誘因可使病毒在背根神經節再活化，產生感染性病毒，沿軸突到皮膚或眼表面形成病灶。
• HSV 病灶復發通常在初次感染部位以水泡或潰瘍表現，可造成人傳人，包括母親傳胎兒、母親傳嬰兒。

感染症候群與接觸風險

• HSV-1 是疱疹性牙齦口腔炎、唇疱疹與角膜結膜炎的主要病原。HSV-2 幾乎都是生殖器病原，但生殖器疱疹與 HSV-1、HSV-2 都有關。
• 接觸有上述任何皮膚表現的人（包括醫療人員），若未注意保護，新生兒都可能有感染風險。
• 症狀性疾病通常是水泡、破裂水泡形成的潰瘍及結痂病灶混合，位於生殖器區及／或臀部。
• 生殖器疱疹發作（尤其初次感染）可伴隨頭痛、發燒、腺體腫大等全身類流感症狀；其他症狀包括排尿困難、尿滯留、陰道或陰莖分泌物、生殖器癢、灼熱、刺痛及鼠蹊敏感。
• 孕期初次生殖器疱疹可合併母親散布性疾病，包括嚴重肝炎、瀰漫性血管內凝血（DIC）與 CNS 感染。

臨床表現 Clinical Presentation

• 新生兒疱疹可造成毀滅性的長期後果，早期辨識至關重要。
• 周產或出生後感染的新生兒多數出生時正常，通常 3 天大之後才發病；因此生命前 72 小時出現皮膚病灶、口腔潰瘍及其他症狀徵象，可提示 HSV 以外的診斷。
• 早產兒風險似乎較高，可能因經胎盤傳遞的保護性抗體較少；受影響嬰兒約三分之一胎齡小於 36 週。

三種形式

新生兒感染以三種形式之一表現：局限於皮膚、眼睛或黏膜的 SEM 疾病；侵犯 CNS 的疾病；或散布性 HSV 感染，常呈敗血症樣症候群，合併肺炎、肝炎與病毒血症（Fig. 34.5）。這些症候群可能重疊，例如散布性疾病的嬰兒起初可能只有皮膚病灶。

散布性疾病

• 近年比例持續下降，可能因 SEM 疾病較早被辨識治療，抗病毒介入更及時。
• 通常在生命第一週末開始。皮膚水泡可能是早期徵象，但近一半病人完全沒有。
• 應仔細檢查頭皮，特別是胎兒頭皮電極插入處，這類病灶容易被忽略。
• 全身症狀起初隱伏，但進展迅速。餵食差、嗜睡與發燒，若侵犯 CNS 可伴躁動或癲癇；接著很快出現黃疸、低血壓、DIC、呼吸暫停與休克。
• 此型在發病時與新生兒腸病毒感染及細菌性敗血症無法區分。
• 生命前 2 週發燒的嬰兒應將 HSV 納入鑑別，因發燒可能預告全身性疾病開始。

局部與 CNS 疾病

• 局部疾病可能稍晚開始，多數在第二到第三週出現。
• CNS 為主要感染部位時，皮膚或眼睛不一定受影響；重要的是，至多三分之一確診新生兒 HSV CNS 疾病的嬰兒，全病程都不會有皮膚病灶。
• 這些嬰兒嗜睡、躁動、顫抖，癲癇常見且常難控制。

其他較少見表現

• 角膜結膜炎、脈絡膜視網膜炎、肺炎。肺炎可呈局灶浸潤或雙側瀰漫疾病。
• 局部感染續發散布在新生兒很常見。
• 一系列新生兒 HSV 嬰兒曾描述急性視網膜壞死，它也可能是與復發有關的晚期發現。
• 顱內出血、無菌性腦膜炎、猛爆性肝衰竭皆有描述。
• 較少見者還包括胎兒水腫、喉炎與聲門上炎。
• 子宮內感染不常見，但可有神經、眼部與皮膚表現。

評估 Evaluation

• 診斷基石是病毒學偵測。血清學對嬰兒疑似感染的處置用途有限；但型別特異血清學有助於評估有活動性生殖器病灶的母親之 HSV 狀態。
• HSV-1、HSV-2 都容易由臨床檢體培養得到，培養一直是主要診斷方式；但 HSV DNA PCR 的使用在各類檢體都增加。雖無大型比較研究，已顯示 PCR 對新生兒表面拭子比培養更敏感，且病毒培養愈來愈難取得。

建議採集的檢體

• 口、鼻咽、結膜、肛門及任何皮膚水泡：培養（若可得）及／或 HSV PCR。
• 全血或血漿：HSV PCR。
• CSF：細胞計數、蛋白、葡萄糖與 HSV PCR。
• 血液另送全血球計數（含分類與血小板）及轉胺酶。
• 沒有單一檢驗足以敏感地辨識新生兒 HSV 的各種表現，因此要取得全部建議檢體，才能引導診斷與治療。

結果判讀

• 所有散布性疾病嬰兒及許多 CNS、SEM 疾病嬰兒，血漿／血液都可測到 HSV DNA。血漿 HSV PCR 濃度與散布性疾病嬰兒的結果相關。
• 沒有其他散布感染徵象時，血液 PCR 陽性不等於散布性疾病，因許多 SEM 疾病嬰兒也有病毒血症。
• CNS 受侵犯時，CSF 通常顯示淋巴球增多、紅血球、蛋白正常或升高、葡萄糖低或正常。
• 臨床 CNS 疾病嬰兒只有約 70% 測得到 HSV DNA，因此 PCR 陰性不能排除 CNS 疾病。
• 部分專家建議抗病毒治療結束時再取一次 CSF，因 HSV DNA 持續存在可能是不良預後因子，也是繼續抗病毒治療的指徵。
• CNS 疾病嬰兒應做 CT 或 MRI。神經發育後遺症與 MRI 異常相關，尤其瀰散加權影像，似為新生兒 HSV 有價值的預後輔助。
• CNS 侵犯或散布性疾病嬰兒也應考慮腦電圖（EEG）評估癲癇，此類病人約 80% EEG 異常。
• 眼科評估有其指徵，特別是有結膜炎證據的嬰兒。

處置 Management

確診新生兒 HSV

• 標準治療是靜脈 acyclovir 60 mg/kg/day，分三次、每 8 小時給藥（見 Table 34.2）。
• 療程：SEM 疾病 14 天；散布性或 CNS 疾病 21 天。
• CNS 疾病嬰兒停藥前應重複腰椎穿刺；治療 21 天結束時 CSF PCR 仍測到 HSV DNA 者，應再給 7 天 acyclovir。
• 口服 acyclovir 在新生兒 HSV 的初始處置沒有角色，局部 acyclovir 在新生兒 SEM 疾病也沒有角色。
• 疱疹性角膜結膜炎應在全身治療外加局部眼用抗病毒藥物。
• 除抗病毒治療外，適當支持性照護不可少，要預先處理癲癇、肺炎、肝功能不全等併發症。

母親分娩時有生殖器病灶的無症狀新生兒

• 此族群的治療有爭議。AAP 認可的指引（Fig. 34.6）提供實證導引。
• 執行指引需要兒科與產科協調，需能取得可疑病灶的母親 PCR 及／或培養與血清學評估，以及新生兒 24 小時大時的病毒學檢測。
• 風險判定的關鍵是母親血清狀態：母親為初次、第一次發作的生殖器 HSV 感染，嬰兒有至多 60% 新生兒 HSV 風險；反之，有復發性生殖器疱疹史母親所生的足月兒風險低（<1%）。
• 若當地不易取得 PCR 與型別特異血清學，最重要的處置變項是母親病史。
• 若母親 HSV 病史不明、嬰兒早產，或有其他產科併發症或風險因子（如破水時間長、母親發燒、絨毛膜羊膜炎症狀徵象、胎兒頭皮電極監測），應經驗性抗病毒治療。
• 在 PCR 與型別特異血清學不易取得的情境，採集適當檢體送驗後，應先給靜脈 acyclovir（60 mg/kg/day），等待病毒學結果。
• 所有情況都應教育家屬新生兒 HSV 的症狀徵象，並密切追蹤嬰兒。
• 出生後暴露雖不常見但確有其事，已有類似的評估治療決策流程被提出。

新生兒敗血症評估時的 HSV 考量

• 因疑似新生兒敗血症受評估者，HSV 檢測沒有既定標準。
• 部分專家建議在此情境經驗性使用 acyclovir；其他專家建議較選擇性的做法，依病史、風險因子與肝功能、CSF 指標等實驗室分析決定。
• 一項回溯分析顯示，把經驗性 acyclovir 限於 21 天大以內發燒、通常會接受經驗性靜脈抗生素的新生兒，可涵蓋 90% HSV 個案。
• 因嚴重細菌感染受評估的新生兒，估計 HSV 感染率為 0.7% 至 2%。
• 無論採哪種策略，都要知道多數嬰兒以提示 HSV 的症狀徵象表現，但仍有不少少數僅有非特異性症狀。

口服抑制治療

• 生命前 6 個月的復發皮膚病灶可預測不良神經預後，可能因其為 CNS 亞臨床再活化的替代指標，因而評估靜脈治療後口服 acyclovir 抑制。
• 聯合抗病毒研究組（CASG）的第 III 期安慰劑對照試驗證實：靜脈治療完成後抑制治療 6 個月可改善神經發育結果。CNS 疾病嬰兒隨機接受口服 acyclovir 者，神經發育較佳，用藥期間皮膚復發也較少。
• 因此建議任何分類的新生兒 HSV 感染都應口服 acyclovir 6 個月（見 Table 34.2）。
• 開始抑制治療後，應於第 2、4 週及之後每月監測絕對嗜中性球計數。

預防 Prevention

• 目前不建議孕婦常規 HSV 篩檢，也不建議對有復發疾病的無症狀女性做產前生殖器 HSV 培養。
• 孕期 HSV 復發或第一次發作的女性，應於妊娠 36 週起提供抑制性 acyclovir 治療。
• 雖無證據顯示抑制治療能減少新生兒疾病，且有用藥女性新生兒仍受感染的記錄，但已證實它能降低母親無症狀排毒、分娩時臨床復發風險，以及因復發 HSV 而需剖腹產的情況。
• 分娩時有活動性生殖器病灶的女性剖腹產可降低但無法完全預防垂直傳播。因此分娩時有活動性病灶或前驅症狀（外陰痛或灼熱，可能代表排毒）者，有剖腹產的指徵。
• 即使產程中詳細問診與仔細檢查，許多高風險分娩仍無法預測，因許多 HSV 血清陽性女性無症狀、不知有生殖器疱疹，可能在分娩時不自覺排毒。
• 已知或高度懷疑 HSV 感染的嬰兒應採接觸隔離，覆蓋皮膚病灶。
• 有活動性疱疹性指頭炎（herpetic whitlow）或其他皮膚病灶的醫療人員，不應直接照護新生兒。
• 已有多項預防生殖器 HSV 的疫苗臨床試驗，至今都沒有明顯成功。

結果 Outcomes

• 即使及時抗病毒治療，散布性與 CNS 感染的預後仍需謹慎看待。
• 散布性疾病死亡率因高劑量 acyclovir 而改善，但仍有 30% 至 40%。
• 抗病毒治療使新生兒 CNS 感染死亡率由約 50% 降至 6%，但 50% 至 70% 存活者有後遺症。
• CNS 感染併發症與死亡增加的風險因子：早產、開始治療時有癲癇、HSV-2 感染。
• 散布性 HSV 新生兒中，開始治療時嗜睡與較高死亡率有關。
• 皮膚受侵犯的嬰兒常有數年反覆成批皮膚水泡，尤其 HSV-2 感染者。口服抑制 acyclovir 減少了生命前 6 個月的復發。
• 小於 6 個月的嬰兒若皮膚復發，適合住院評估並給靜脈 acyclovir。
• CNS 感染嬰兒要持續警覺，晚期復發可造成額外的 CNS 併發症。

水痘帶狀疱疹病毒 Varicella-Zoster Virus

VZV 屬 Herpesviridae 的 α-疱疹病毒亞科。和相關的 HSV-1、HSV-2 一樣，VZV 可感染神經元並建立潛伏感染。初次感染即水痘（chickenpox），通常有發燒與特徵性水泡疹。潛伏病毒可在初次感染數年至數十年後再活化，稱帶狀疱疹（zoster 或 shingles），特徵是依皮節分布的疼痛水泡疹。

流行病學 Epidemiology

• 美國 2003 至 2010 年的族群研究中，孕期初次 VZV 感染的頻率約每 10,000 次妊娠 1 例。
• 孕早期母親初次感染的主要顧慮是先天性水痘症候群（congenital varicella syndrome, CVS）。1947 至 2013 年文獻報告約 130 例 CVS。
• 母親在妊娠前 20 週得水痘後，症狀性子宮內 VZV 感染的風險約 1% 至 2%。症狀性疾病似乎女嬰較常見。
• 母親帶狀疱疹後發生 CVS 雖罕見，但曾有報告。
• 第三孕期感染與 CVS 無關，推測是已超出 VZV 對發育中胎兒致畸的時間範圍。
• 然而，分娩前後的母親感染有很高的新生兒水痘風險：母親在分娩前 5 天內至分娩後 2 天內發病，新生兒感染率為 17% 至 31%。

病理生理學 Pathophysiology

先天性水痘症候群

• 源於第一或第二孕期母親初次水痘感染，於母親病毒血症時病毒經胎盤傳遞。
• 有人提出，CVS 的部分先天畸形可能源自受感染胎兒體內類帶狀疱疹的病毒再活化，而非初次感染的直接作用。
• CVS 新生兒常見皮節分布的特殊瘢痕性皮疹，較符合帶狀疱疹樣再活化事件，而非初次皮膚感染。
• 胎兒細胞性免疫反應不成熟，可能是子宮內再活化的基礎。
• 病理報告可見神經組織破壞併殘留營養不良性鈣化、病毒包涵體周圍非神經組織的慢性活動性發炎，以及慢性胎盤絨毛炎的證據。

新生兒水痘

• 通常由母親在接近足月或產後立即得到的水痘引起。
• 感染主要經胎盤病毒血症傳播；也可在出生後經氣溶膠途徑或直接接觸感染性病灶得到。
• 母親帶狀疱疹造成新生兒感染非常罕見。
• 未有母親水痘經哺乳造成嚴重出生後感染的報告。
• 經胎盤感染在生命前 10 至 12 天內表現，此後的水痘最可能是出生後感染。

臨床表現 Clinical Presentation

先天性 Congenital

• 多數 CVS 嬰兒有瘢痕性皮膚病灶，起初可表現為皮膚缺失區，隨時間形成瘢痕。
• 其他常見發現：神經異常（皮質或脊髓萎縮、癲癇、小頭症、腦炎、Horner 症候群）、眼部異常（脈絡膜視網膜炎、小眼症、萎縮、白內障）、不對稱肌肉萎縮合併肢體發育不全。
• 也有子宮內生長遲滯、胃腸道與泌尿生殖異常的報告。

新生兒 Neonatal

• 母親在分娩超過 5 天前出水痘：新生兒疾病通常在生命前 4 天開始，且多半輕微。
• 母親在分娩前 5 天至後 2 天出水痘：併發症與死亡風險高。此組新生兒疾病通常在分娩後 5 至 10 天開始，23% 至 30% 個案報告致死。
• 此情境的疾病酷似免疫缺乏或免疫抑制宿主的水痘：皮膚水泡反覆成批、持續時間長。典型表現為發燒、出血性皮疹，以及侵犯肝、肺、腦的內臟散布；也可能續發細菌感染。

評估 Evaluation

先天性 Congenital

• 新生兒有相符異常、母親第一或第二孕期有水痘史時，應懷疑 CVS。
• 確認需子宮內水痘感染證據：由新生兒檢體直接偵測病毒；或血清學證明 VZV IgG 持續超過 6 或 7 個月（推定的被動母體抗體存續期間）；或嬰兒血中測得 VZV IgM。
• IgM 用處較小，典型 CVS 嬰兒只有四分之一 VZV IgM 陽性。
• VZV 也可由皮膚病灶、血液或 CSF 以 PCR 偵測，但沒有 VZV PCR 用於先天疾病診斷的敏感度資料。
• 嬰兒早期發生臨床帶狀疱疹也提示曾有子宮內感染。
• 類似的先天皮膚病灶很少見於先天單純疱疹病毒與克沙奇病毒感染。
• 產前診斷需同時有水痘感染文件與相符的超音波發現；胎兒感染靠羊水 VZV DNA PCR 判定。
• 報告的產前超音波發現：羊水過多、水腫、進行性 IUGR、小頭症、肢體發育不全、肝臟高回音。
• 超音波異常可能要到母親感染至少 5 週後才出現。VZV DNA PCR 陽性但初次超音波正常時，應重複超音波。

新生兒 Neonatal

• 暴露水痘後有臨床相符皮疹即可診斷，並以病灶 VZV DNA PCR 確認。
• 水泡刮片的直接螢光抗體檢驗結果較快，但敏感度低於 PCR。

處置 Management

• 雖無孕期 acyclovir 的對照研究，部分專家仍建議以口服 acyclovir 或 valacyclovir 治療，特別在第二、三孕期。
• 孕婦有嚴重水痘併發症（尤其肺炎）時，建議靜脈 acyclovir。
• 對治療或預防 CVS，沒有使用 acyclovir 或 IVIG 的建議。
• 新生兒水痘：建議靜脈 acyclovir 30 mg/kg/day，分次每 8 小時給藥，特別是不良結果風險最高的嬰兒，即母親在分娩前 5 天至後 2 天內出水痘者（Table 34.2）。

預防 Prevention

VariZIG 使用對象

• 無 VZV 感染史或免疫力的孕婦，VZV 暴露後應盡快接受水痘帶狀疱疹免疫球蛋白（VariZIG）。最好在暴露後 96 小時內給予，最遲可到 10 天。接受 VariZIG 後水痘發生率為 7% 至 30%。
• 母親在分娩前 5 天至後 2 天內發生水痘的新生兒，應盡快接受 VariZIG（Box 34.2）。
• 劑量：肌肉注射，建議每 10 公斤體重 125 單位（≤2 kg 嬰兒 62.5 單位；>2 kg 至 ≤10 kg 嬰兒 125 單位），最高 625 單位。
• 若無 VariZIG，可用 IVIG（400 mg/kg）替代。
• VariZIG 擴大使用計畫的近期回顧：暴露新生兒接受後水痘發生率 23.7%，僅一名嬰兒有散布性疾病。
• 出生後暴露水痘的健康足月新生兒（包括母親於分娩超過 48 小時後出疹者）一般不需 VariZIG。但部分專家會考慮給予出生 2 週內暴露、母親無水痘免疫證據的嬰兒，因其 T 細胞免疫不成熟，嚴重疾病風險可能也增加。
• 母親為帶狀疱疹時，嬰兒沒有 VariZIG 指徵。
• 接受 VariZIG 的嬰兒應呼吸道隔離 28 天或至出院，因 VariZIG 可能延長潛伏期。

育嬰室暴露（Box 34.2）

• 妊娠小於 28 週或出生體重小於 1000 g 的暴露嬰兒：不論母親病史，都應接受 VariZIG。Box 34.2 寫法為 <28 週或出生體重 ≤1000 g 的住院早產兒。
• 出生超過 28 週的早產兒（Box 34.2 為 ≥28 週）：若母親沒有接種文件、血清免疫或水痘史（母親缺乏免疫證據），應接受 VariZIG。

疫苗

• 預防胎兒與新生兒 VZV 感染的最佳方式，是遵循現行建議：所有兒童 12 至 15 個月大全面接種，並為所有易感青少年與成人接種。
• 沒有證據顯示孕期暴露水痘疫苗會造成 CVS。1995 年 3 月 17 日至 2005 年 3 月 16 日，孕期暴露水痘疫苗的登錄收錄 981 名女性，其中 629 名前瞻性登錄者有妊娠結果。先前 VZV 血清陰性而接種者的 131 名活產中，沒有 CVS 證據。
• 儘管如此，仍建議青少年與生育年齡女性接種後至少 1 個月內避免懷孕。

結果 Outcomes

• CVS 整體死亡率估計為 30%；死亡發生在生命最初幾個月，通常因嚴重肺部疾病。
• 嬰兒早期帶狀疱疹常見，部分專家視之為 CVS 診斷標準之一。
• 無 CVS 臨床證據、但母親在第二、三孕期得水痘的嬰兒，有 1% 至 2% 在生命最初幾週發生帶狀疱疹。若發生帶狀疱疹，應考慮做眼科評估以排除 CVS。
• 在水痘免疫球蛋白與 acyclovir 問世前，母親於分娩前後（−5 天至 +2 天）感染水痘的新生兒水痘，報告死亡率為 23% 至 30%。
• 接受 VZIG 的暴露嬰兒約 25% 至 50% 仍可能發生水痘，但疾病常減輕，沒有死亡報告。

人類免疫缺乏病毒 Human Immunodeficiency Virus

流行病學 Epidemiology

• 自 1980 年代初首批病例以來，HIV 流行已大幅轉變。HIV-2 為西非地方性，盛行率明顯低於 HIV-1；美國超過 99% 感染由 HIV-1 造成。本節除非另註明，HIV 均指 HIV-1。
• 診斷與治療的巨大進步，把 HIV 由幾乎必然致命的感染轉變為慢性但可控制的疾病。
• 母嬰傳播可發生在子宮內、周產期或產後哺乳，但多數傳播發生在周產期。
• 未治療時，感染女性傳給嬰兒的風險約 25%。透過全面產前 HIV 諮詢檢測、母親抗反轉錄病毒（ARV）治療、對高風險女性安排剖腹產、嬰兒 ARV 預防及避免哺乳，美國與歐洲母嬰傳播率已降至 1% 至 2%。
• 美國每年估計 5000 名 HIV 女性分娩，近年周產期感染新個案少於 100 例。
• 藉由 UNAIDS 全球計畫等努力，全球消除 HIV 母嬰傳播有顯著進展，但仍有許多工作要做。
• 2021 年，81% 感染 HIV 的孕婦可取得 ARV 預防母嬰傳播。母親 ARV 可近性提高使兒童感染減少（2010 至 2019 年下降 52%），但 2021 年全球仍有 160,000 例兒童新感染。

預防 Prevention

產前 Antepartum：篩檢

• 所有 HIV 狀態不明的孕婦，都應在第一次常規產前篩檢時檢測 HIV。
• 最佳篩檢是 FDA 核准的 HIV 抗原／抗體複合免疫分析，可測 HIV-1、HIV-2 抗體及 HIV-1 p24 抗原。加上抗原檢測後，空窗期縮短到初次感染後約 2 週，其他檢驗則為 4 週。
• 抗原／抗體免疫分析反應陽性，應接續 HIV-1/HIV-2 抗體分型檢驗。結果不一致時再以 FDA 核准的血漿 HIV RNA PCR（Fig. 34.7）檢測，確立急性感染或抗原／抗體篩檢偽陽性。

第三孕期重驗

• 初次陰性但高風險者，應在第三孕期（最好 36 週前）以抗原抗體複合檢驗再驗。
• 高風險包括：孕期新診斷性傳染病、有高風險 HIV 相關行為、有疑似急性 HIV 的症狀徵象、受監禁者，或居住於／就醫於 HIV 發生率至少每年每 1000 名孕婦 1 例的地區或機構。

急性 HIV 感染

• 孕期或哺乳期急性 HIV 感染因病毒量高，母嬰傳播風險增加。
• 高風險孕婦，或出現咽炎、淋巴結腫大、肌肉痛、關節痛、皮疹、發燒等疑似急性反轉錄病毒症候群者，應積極快速檢測或重驗。
• 懷疑急性感染時，除抗原／抗體複合免疫分析外應加送血漿 HIV RNA PCR，病毒學檢驗約可提早 5 天測到 HIV。

孕期抗反轉錄病毒治療

• 確認孕婦感染 HIV 後，應盡快開始抗反轉錄病毒治療（ART）。所有感染 HIV-1 的孕婦都應接受合併 ART，不論 CD4 絕對值或病毒量。
• 未用過或曾用過 ARV、病毒量超過 500 copies/mL（基因型抗藥性檢測的常用門檻）者，應做抗藥性檢測；但因抑制病毒量很重要，應先開始 ART，等結果再調整。
• 母親 ARV 降低傳播風險的機制：降低母血與生殖道分泌物的病毒量，並經胎盤傳遞為嬰兒提供 ARV 預防。
• 藥物組合的選擇取決於多項因素，原則上未用過 ARV 的孕婦應接受至少三種有效 ARV。
• 首選方案常變動，詳細討論超出本章範圍；可查定期更新的 DHHS 指引，即本章所稱「DHHS Perinatal ARV guidelines」，或致電 National Perinatal HIV Hotline（1-888-448-8765）。

病毒量監測

• ART 的目標是全孕期維持病毒量低於偵測極限。
• 以血漿 HIV RNA PCR 多次監測：初診時；開始或更換 ART 後 2 至 4 週；每月一次直到測不到；抑制後至少每 3 個月一次。
• 所有個案都必須在妊娠 34 至 36 週再驗一次，確認分娩時病毒受抑制並規劃分娩方式。
• 孕前或第一孕期開始 ART，可能與早產及低出生體重風險增加有關；但預防嬰兒 HIV 感染的益處超過此風險。

HIV-2

• 預防 HIV-2 孕期傳播的指引大多基於專家意見。資料顯示周產期傳播率不論介入與否都低（報告 0% 至 4%）。
• 沒有隨機臨床試驗研究 HIV-2 孕婦的最佳 ARV 預防。
• 懷孕或嘗試受孕的女性，應開始已知對 HIV-2 有效的 ARV。感染 HIV-2 的女性也應避免哺乳。

產程中 Intrapartum：靜脈 zidovudine

• 第一個證明 ARV 能預防母嬰傳播的研究是 Pediatric AIDS Clinical Trials Group（PACTG）076：孕期口服 zidovudine（ZDV）、產程靜脈 ZDV、嬰兒口服 ZDV。此後產程靜脈 ZDV 成為 HIV 女性的標準。
• 現今合併 ART 更有效，能達到病毒抑制，產程靜脈 ZDV 已非全面適用。法國周產期世代研究顯示，分娩時 HIV RNA 低於 1000 copies/mL 的女性，用與不用靜脈 ZDV 的傳播率無顯著差異。

產時 HIV 狀態不明

• 待產時無 HIV 檢驗紀錄，或感染風險增加但第三孕期未重驗者，應盡快檢測，最好用 HIV 1/2 抗原／抗體複合免疫分析。若 1 小時內無法得到結果，改用可取得最敏感的快速檢驗。
• 初篩陽性時應做確認檢驗，並在等待結果時開始靜脈 ZDV。
• 靜脈 ZDV 用法：至少在分娩前 3 小時開始；第一小時 2 mg/kg 連續輸注，之後每小時 1 mg/kg 連續輸注，直到夾住臍帶。

分娩方式

• 穩定 ART 且接近分娩時病毒量低於 1000 copies/mL 的女性，應在待產與分娩期間繼續口服 ARV，並提供標準陰道分娩。
• 某些產科處置可能增加傳播風險，包括人工破水、胎兒頭皮電極等侵入性監測，以及產鉗或真空輔助分娩；應盡量避免，尤其病毒量 ≥50 copies/mL 者。
• 接近分娩時血漿病毒量超過 1000 copies/mL 或未知的 HIV-1 孕婦，應於 38 週安排剖腹產；此時間是為了減少在分娩前開始待產或破水的可能。
• 1999 年的研究（多中心隨機對照試驗與統合分析）顯示，在此時機剖腹產可使傳播風險減少 50% 至 80%。
• 接受 ART 且接近分娩時病毒量低於 1000 copies/mL 者，不建議單為預防周產期傳播而剖腹產；額外益處極小，HIV 女性的剖腹產併發症風險也增加。

產後 Postpartum

• HIV-1 母親產後應繼續 ARV，因目前建議所有 HIV-1 感染者都接受 ART。
• 待產、分娩與育兒的特殊挑戰可能增加服藥遵從的障礙，應給予額外支持。
• 應及早討論避孕選擇。產後回診後不再接受產科照護，因此要確保母親持續到 HIV 照護者處追蹤。

哺乳

• 在美國及其他已開發國家，替代餵食（配方奶）負擔得起、水源安全、嬰兒因腹瀉與呼吸道感染死亡的風險低，因此不建議感染 HIV 的母親哺乳。
• 母親與嬰兒都無 ARV 預防時，哺乳傳播風險為前 2 年 15% 至 20%。
• 哺乳期持續母親 ART 可明顯降低傳播風險，但嬰兒預防加上母親產後 ART 也無法完全消除感染風險。母親 ARV 減少母乳中游離 HIV，但對細胞相關 HIV 影響較小。
• 若母親經諮詢後，因文化或其他心理社會因素仍選擇哺乳：應在分娩前及整個哺乳期記錄病毒抑制，提供服藥遵從支持，定期監測母親病毒量；建議前 6 個月純母乳。
• 使用合併 ARV 且病毒受抑制的女性，嬰兒不需在最初 6 週後繼續 ARV；但部分專家建議嬰兒預防持續至斷奶後 1 至 4 週（DHHS Perinatal ARV guidelines）。
• 嬰兒應在哺乳期每 3 個月檢測 HIV，並於斷奶後 4 至 6 週、3 個月、6 個月檢測。
• 另一個可能的母嬰傳播途徑是預先嚼過的食物（premasticated food）。醫療人員應注意此風險，勸告母親及其他感染 HIV 的照顧者避免此做法。

處置 Management

HIV 暴露嬰兒的處置 Management of the HIV-Exposed Infant

• 所有 HIV 暴露新生兒都應盡快開始 ARV 預防，最好在出生後 6 至 12 小時內。建議依新生兒傳播風險而異。
• 低風險：母親接受有效 ART 且接近分娩時病毒量低於 50 copies/mL。應口服 zidovudine 4 週，依胎齡給藥（Table 34.5）。
• 開始 zidovudine 前應做全血球計數含分類。貧血及較少見的嗜中性球低下，是預防性 zidovudine 的主要併發症。
• 若嬰兒子宮內也暴露母親合併 ART，貧血及／或嗜中性球低下可能比僅出生後使用 zidovudine 者更多。許多專家會在抽核酸擴增檢驗的血時一併複驗 CBC，或嬰兒有貧血症狀時複驗。

高風險新生兒

• 定義：母親在產前及產程都未接受 ART、只在產程接受 ARV、孕期接受 ARV 但接近分娩時未抑制至 50 copies/mL 以下，或孕期有初次或急性 HIV。
• 這些嬰兒子宮內與周產期傳播風險都較高，應在出生後盡快開始推定性 HIV 治療（presumptive HIV therapy），此治療同時作為預防。
• 孕期 HIV 狀態不明、但分娩時快速檢驗陽性的母親所生嬰兒，也應開始推定性治療；母親感染未確認時可停藥（見 Fig. 34.8）。
• 目前建議的推定性治療為三藥方案：zidovudine、lamivudine，加 nevirapine 或 raltegravir；劑量依胎齡與出生體重。
• 新生兒用新型 ARV 的資訊與可取得性常變動，首選方案與劑量定期更新於 DHHS 兒科 ARV 指引。
• 療程取決於風險層級與嬰兒 HIV 檢驗結果，若無任何陽性結果通常 4 至 6 週。

暴露嬰兒的檢測

• 應使用核酸擴增檢驗（NAT）判定狀態，因嬰兒 18 個月以前抗體檢驗反映的是母親血清狀態。可用 HIV RNA PCR 或 HIV DNA PCR。
• 一般於出生時、14 至 21 天、1 至 2 個月、4 至 6 個月檢測。追蹤無疑慮的低風險嬰兒可省略出生時檢驗。
• 高風險嬰兒停止推定性治療後 2 至 6 週應加驗。
• 推定未感染：≥14 天及 ≥4 週兩次 NAT 陰性，或 ≥8 週一次陰性。
• 確定排除：未哺乳的暴露嬰兒，≥1 個月及 ≥4 個月檢驗皆陰性。
• 若 4 至 6 週預防療程結束時，HIV 狀態未知或至少未被推定排除，嬰兒應開始 Pneumocystis jirovecii 肺炎預防。

1. 出生後 6–12 小時內開始 ARV 預防或推定性治療，開始 zidovudine 前驗 CBC 含分類；出生時檢驗 NAT（追蹤無疑慮的低風險嬰兒可省略）。
2. 14–21 天檢驗 NAT。
3. 4–6 週結束預防療程；狀態未知或未被推定排除者開始肺囊蟲肺炎預防。
4. 1–2 個月檢驗 NAT。
5. 4–6 個月檢驗 NAT；未哺乳嬰兒 ≥1 個月及 ≥4 個月皆陰性可確定排除。
6. 18 個月前抗體檢驗仍反映母親血清狀態，不用於判定。

共同感染

HIV 母親合併其他可母傳子病原的發生率可能增加，須考慮 HBV、HCV、Treponema pallidum、Mycobacterium tuberculosis、HSV、CMV 與 Toxoplasma gondii。嬰兒可能需依母親已知共同感染及臨床病史（包括周產期這些疾病的證據）做額外檢驗。

HIV 感染嬰兒的處置 Management of the HIV-Infected Infant

• 嬰幼兒早期治療有益，因此早期診斷與開始治療很重要。
• 南非一項臨床試驗將 6 至 12 週大無症狀 HIV 嬰兒隨機分為早期或延遲 ART：早期治療組死亡率降低 75%，生長與神經發育結果也改善。
• 出生即診斷者早期治療，可更快達到病毒抑制並縮小病毒儲存庫，對未來控制病毒複製可能有意義。
• 新生兒 ART 處置具挑戰性，特定藥物的幼嬰劑量建議隨新資料定期更新。感染嬰兒應轉介兒科 HIV 專家。
• NAT 陽性時應重驗確認，並做病毒基因型抗藥性檢測，視需要調整 ART。基因型檢測反映實際基因突變，這些突變未必造成具臨床意義的抗藥性。
• NAT 周轉較快，診斷比過去更早，新生兒早期 ARV 劑量與安全性的資訊也愈來愈多。
• 孕期、待產、哺乳及嬰兒預防使用 ARV，已大幅降低母嬰傳播；HIV 診斷與治療進步也減少感染嬰幼兒的併發症與死亡。要善用這些進展，必須確保所有女性孕期接受適當檢測與治療。
• 孕期治療、ART、嬰兒預防及兒科 ART 的指引變動快速，作者建議查閱美國衛生及公共服務部 HIV 管理網站以取得最新資料。

肝炎病毒 Hepatitis Viruses

已知有六種不同的病毒造成病毒性肝炎：A 型（HAV）、B 型（HBV）、C 型（HCV）、D 型（delta agent，HDV）、E 型（HEV）與 G 型（HGV）。各型主要特徵見 Table 34.6。

• HAV：糞口傳播，是新生兒疾病的罕見原因，但曾有 NICU 院內傳播報告。
• HEV：傳播方式與臨床表現類似 HAV，但感染孕婦死亡率增加；沒有周產期傳播資料。
• HDV：只能與 HBV 共同感染或重疊感染。唯一臨床意義是 HDV 存在時 HBV 感染可能更重。周產期傳播有描述但不常見。
• HGV（GB virus type C）：與急慢性肝炎有關，通常以與 HBV 或 HCV 共同感染的形式被發現。HGV 病毒血症母親的嬰兒有 60% 至 80% 可能周產期傳播，但沒有此情境下歸因於 HGV 的臨床肝炎報告；其臨床意義仍了解有限。
• HBV 與 HCV：都垂直傳播，對新生兒照護最重要，是本節重點。

B 型肝炎病毒 Hepatitis B Virus

流行病學 Epidemiology

• 引入 HBV 疫苗後，美國急性 HBV 感染發生率下降 90%：由 1982 年每 10 萬人 9.6 例，降至 2018 年每 10 萬人 1 例。
• 美國慢性 HBV 人數估計由 850,000 至超過 200 萬不等，多數來自 HBV 流行國家。
• 美國每年約 20,000 名嬰兒的母親為慢性 HBV 帶原者，每年約發現 20 名周產期感染兒童。
• 全球約 1% 兒童慢性感染 HBV。2015 年估計全球有 257 million 人感染 B 型肝炎，900,000 人死亡；多數死亡是成人因兒童期感染導致肝硬化或肝細胞癌（HCC）。
• 多數母嬰傳播發生在待產與分娩時，但也可能子宮內感染，這是部分嬰兒免疫預防後仍感染的原因之一。
• 未預防時，母親 HBsAg 與 HBeAg 皆陽性的嬰兒有 70% 至 90% 機會感染；母親 HBsAg 陽性但 HBeAg 陰性者風險明顯較低（0% 至 30%）。

病理生理學 Pathophysiology

• HBV 是 DNA 病毒，主要局限於肝實質細胞，但與多種病毒蛋白（亞病毒抗原）一起在血流循環。
• 已鑑定數種不同基因型，這些亞型在傳播與疾病進展上有生物學差異。
• 滋養層的先天免疫反應（尤其 Toll-like receptor 7、8）似在防禦經胎盤傳播上扮演關鍵角色。
• 抗 HBV 免疫球蛋白也在胎盤層次參與防止傳播：抗體沉積於 Hofbauer 細胞，成為母胎之間的免疫屏障。
• HBeAg 參與新生兒對感染的免疫耐受。它是唯一會通過胎盤的 HBV 抗原，存在時使新生兒輔助 T 細胞耐受病毒核殼蛋白。
• HBeAg 陽性母血經胎盤滲漏是子宮內感染的可能來源，卵巢濾泡與胎盤感染亦然。
• 多數 HBV 母親所生嬰兒出生時 HBsAg 陰性，但未預防時在生命前 3 個月有轉為陽性的風險，提示傳播主要在周產期而非經胎盤。
• 母親 HBV DNA 高是周產期傳播及出生後免疫預防失敗最重要的風險因子。

臨床表現 Clinical Presentation

• HBV 感染嬰兒出生時沒有臨床或生化疾病徵象。
• 部分嬰兒在生命最初幾個月出現黃疸、發燒、肝腫大與厭食，之後恢復或轉為慢性活動性肝炎。
• 母親 HBeAg 陰性、HBeAb 陽性時，嬰兒發生猛爆性肝炎較常見。
• 周產期感染兒童起初通常處於免疫耐受期：病毒量高，肝臟發炎很少或沒有，可持續數年。
• 之後轉為免疫活動期：肝酵素升高、肝臟發炎。此期可能延長，導致肝纖維化。
• 隨時間多數進入非活動帶原狀態：肝酵素正常、發炎減少、HBeAg 血清轉換。
• 周產期感染嬰兒至多 90% 發展為慢性 HBV 感染。

評估 Evaluation

• 靠偵測血清中亞病毒抗原診斷。HBsAg 出現得早，通常在肝病明顯前，並在長期帶原者持續存在。
• HBeAg、HBeAb、轉胺酶與 HBV DNA PCR 對確認診斷及監測疾病活性很重要。

預防 Prevention

美國過去三十年實施的完整免疫策略有四部分：

1. 所有嬰兒自出生起全面接種。
2. 篩檢所有孕婦，並對 HBsAg 陽性（或狀態不明）母親的嬰兒給予適當免疫預防，以防周產期感染（Table 34.7）。
3. 先前未接種的兒童與青少年常規接種。
4. 感染風險增加的未接種成人接種。

• 表註：使用合併疫苗完成系列時，≥2000 g 嬰兒可接受 4 劑。
• 表註：母親狀態未知者，應在分娩後盡快檢測 HBsAg；若為陽性，嬰兒應盡快接受 HBIG，最遲 7 天大。

免疫預防後的檢測與突破感染

• 出生時接受 HBIG 與 HBV 疫苗，之後再接種兩或三劑者（見 Table 34.7），應在 9 至 12 個月大或最後一劑後 1 至 2 個月檢測 HBsAb 與 HBsAg。
• 未接受出生後預防的嬰兒，一經發現就應檢測。
• 出生時接受 HBIG 與疫苗的暴露嬰兒，仍有約 5% 至 10% 受感染；母親病毒量高的嬰兒風險最高。
• 對高病毒血症孕婦加上口服抗病毒藥，再配合嬰兒免疫預防，幾乎可消除 HBV 傳給新生兒的風險。
• 因此美國肝病學會（AASLD）與 WHO 指引建議：本身不需 HBV 治療的孕婦，於 26 至 28 週驗 HBV DNA，若 >200,000 IU/mL，於 28 至 32 週開始 tenofovir。
• 因 tenofovir alafenamide（TAF）資料不足，AASLD 指引推薦 tenofovir disoproxil fumarate；但後續研究發現 TAF 同樣有效。
• 母乳中曾發現 HBsAg，但哺乳似不影響傳播率，母親 HBV 感染不是哺乳禁忌。

處置 Management

• 轉胺酶正常、處於免疫耐受或非活動帶原的兒童，不論 HBV DNA 濃度都不建議治療。
• 免疫活動疾病、ALT 升高且可測得 HBV DNA 的兒童，應考慮治療。
• 目前兒童慢性 HBV 活動疾病的首選藥物：干擾素（IFN alfa-2b、PEGylated IFN alfa-2a）及核苷／核苷酸類似物 entecavir、tenofovir；選擇依疾病階段與年齡。
• 慢性 HBV 嬰幼兒應轉介小兒肝臟專家。

結果 Outcomes

感染 HBV 的嬰兒有 90% 慢性感染風險。未治療時，有 15% 至 40% 風險發生肝硬化及／或肝細胞癌。

C 型肝炎病毒 Hepatitis C Virus

1989 年確認 HCV 是非 A 非 B、經腸道外傳播肝炎的主因；現為美國及全球慢性肝炎、肝硬化與肝細胞癌的主要原因。HCV 是小型單股 RNA 病毒，屬 Flaviviridae；此科主要為媒介傳播病毒（含 Zika、西尼羅病毒），HCV 不經昆蟲媒介是例外。已描述七種基因型，在疾病進展與治療反應上有明顯生物學差異。

流行病學 Epidemiology

• 美國 C 型肝炎通報數自 2009 年起逐年增加，以 20 至 39 歲發生率最高。估計超過 200 萬人（約 1% 成人）帶有 HCV。
• HCV 主要經接觸受感染血液傳播，美國最大風險因子是靜脈藥物使用。醫療環境中可因感染預防做法不當而傳播。
• HCV 篩檢問世後，輸血感染風險估計低於每 100 萬單位 1 例。性傳播效率較低，但高風險性行為仍促成傳播。
• 周產期傳播是兒童感染最常見的途徑，也是兒童 HCV 感染的首要原因。
• 因無全面檢測，孕期資料不完整；美國孕婦 HCV 盛行率近年報告約 0.4% 至 0.7%，地區差異大。
• 垂直傳播率：HIV 陰性母親約 5%，合併 HIV 感染母親約 10%。美國每年估計 1700 名兒童周產期感染 HCV。

病理生理學 Pathophysiology

• 母嬰傳播發生在子宮內，或更常見於周產期。
• 細胞培養中 HCV 可在胎盤滋養層細胞有效感染，但直接經胎盤感染途徑尚未證實。多數情況下，由自然殺手細胞反應媒介的胎盤先天免疫可能阻止直接經胎盤傳播。
• 病毒感染並在母親周邊血單核球複製，也可能影響其感染胎兒或新生兒的能力。
• 孕期血中可測到 HCV RNA 的女性傳播率最高，但沒有明確與傳播相關的病毒血症濃度。HCV RNA 測不到的女性傳播不常見。
• 母親合併 HCV、HIV 感染及靜脈藥物史是傳播風險因子，因母親 HCV 病毒量增加。
• 分娩方式與傳播風險沒有明確關聯；但增加母血暴露的處置（如頭皮電極監測、會陰切開）與傳播風險增加相關，應盡量避免。
• 破水超過 6 小時也與傳播風險增加有關。
• 母乳與初乳可找到 HCV，但比較哺乳與瓶餵嬰兒的研究，傳播率沒有統計顯著差異，因此母親 HCV 感染不是哺乳禁忌。不過，感染 HCV 且選擇哺乳的母親若乳頭破裂出血，考慮暫停哺乳可能較為審慎。

臨床表現 Clinical Presentation

• 數項研究發現 HCV 母親所生嬰兒早產與低出生體重風險較高。
• 周產期感染新生兒多數臨床症狀甚少，ALT 可暫時性、間歇性或持續性升高；最常在 3 至 6 個月大發現，生命前 2 年達高峰。
• 最常見臨床發現是肝腫大，約 10% 兒童發生。

評估 Evaluation

• 18 個月大後可偵測抗 HCV IgG 診斷，此時至少 99% 已清除母體抗體。
• 較早辨識可在 1 至 2 個月大後驗血清或血漿 HCV RNA PCR；PCR 在 1 個月後敏感度最高。
• 初次 RNA PCR 陰性的暴露嬰兒，18 個月大時仍應驗抗 HCV IgG。

處置 Management

• 確認感染 HCV 的嬰兒應每年監測肝病的臨床與實驗室證據，並轉介小兒胃腸科評估治療。
• 直到不久前，FDA 只核准 IFN 與 ribavirin 治療成人與兒童慢性 HCV。
• 新型高效直接作用抗病毒藥（direct-acting antivirals, DAAs）徹底改變照護，包括蛋白酶抑制劑、非結構蛋白 5a 抑制劑，以及核苷酸與非核苷酸聚合酶抑制劑；PEG-IFN／ribavirin 方案已不再建議。
• DAA 組合與療程依 HCV 基因型、先前治療、年齡與疾病嚴重度選擇。
• 目前已有數種 DAA 標示可用於 3 歲以上兒童，更多在研究中；療效與耐受性極佳，90% 至 100% 治療兒童達持續病毒反應。

預防 Prevention

• HCV 疫苗是重大公衛優先事項，但目前沒有疫苗。
• 與其他嬰兒相同，HCV 嬰兒應接受常規 HBV 免疫，並於 2 歲接種 HAV 疫苗。
• 應建議家長避免不必要地使用已知有肝毒性的藥物。
• 住院嬰兒採標準防護。

結果 Outcomes

• 60% 至 80% 感染 HCV 的成人發展為慢性肝炎；三分之一感染成人在感染後 20 至 30 年內走向肝硬化或肝衰竭。
• 肝硬化病人的肝細胞癌發生率為每年 2% 至 5%。
• 兒童 20% 至 25% 會自行清除病毒。IL28B 基因多型性及 HCV 基因型 3 感染與較高的自行清除機會相關。
• 約 50% 感染兒童成為慢性無症狀感染，其餘 25% 至 30% 為慢性活動性感染。
• 慢性感染兒童 HCV 進展大致為輕度或中度，但約三分之一在第三個十年前發生肝硬化。及早以 DAA 治療應可預防 HCV 相關肝病進展。

腸病毒與副腸病毒 Enteroviruses and Parechoviruses

腸病毒是無套膜、單股正向 RNA 病毒，屬 Picornaviridae。人類腸病毒包括小兒麻痺病毒 1、2、3 型，克沙奇病毒 A 與 B，及伊科病毒（echovirus）。副腸病毒與腸病毒親緣近、疾病譜類似，一併討論。

• 歷史上小兒麻痺病毒造成嬰兒最重的併發症：嚴重或致命疾病，存活者高比例留下殘餘癱瘓。全球擴大疫苗覆蓋使個案大幅減少，已開發世界實際上已根除此病。
• 非小兒麻痺腸病毒沒有疫苗，相關新生兒疾病仍常見，可伴嚴重併發症，偶有死亡。
• 通常於出生後感染，在 NICU 表現多樣，包括 CNS 感染、心肌炎與病毒性敗血症。
• 腸病毒是新生兒發燒評估中最常被鑑定的病因。

流行病學 Epidemiology

• 感染有季節性，溫帶以夏秋最常見。發生率逐年不同，疫情常由單一血清型引起，有時為多種血清型。
• 估計所有症狀性腸病毒感染的四分之一發生在 1 歲以下兒童。
• 即使嬰兒也以輕症或無症狀為主，但發生率與嚴重度都和年齡成反比。
• 嬰兒與大孩童、成人一樣，通常經糞口途徑傳播；腸病毒無套膜，在環境中可穩定數天至數週。
• 無症狀傳播常見：一項針對發燒且感染腸病毒或副腸病毒嬰兒家庭的研究，約 90% 手足同時感染，其中約三分之一無症狀。同戶成人同時感染率較低，但無症狀比例較高（約 85%）。
• 院內疫情是重要感染來源：育嬰室與產科診間曾有克沙奇病毒 B 與伊科病毒疫情，造成嚴重甚至致命疾病。
• 腸病毒至少占發燒新生兒因疑似敗血症住院的三分之一；腸病毒季高峰時占所有新生兒住院的一半至三分之二。
• 一項綜合研究於紐約 Rochester，6 月至 10 月前瞻性納入逾 600 對健康母嬰，以喉部或糞便培養檢測腸病毒。出生第一個月內 12.8% 新生兒陽性，其中 79% 無症狀；其餘 21% 以嗜睡與發燒最常見。
• 該研究中所有有症狀嬰兒都依既定指引住院排除敗血症，住院率為每 1000 活產 7 例，使腸病毒感染成為比 B 群鏈球菌、HSV 與 CMV 合計還常見的住院原因。
• 副腸病毒在發燒與健康嬰兒中似乎同樣常見。

病理生理學 Pathophysiology

• 新生兒可在子宮內、待產分娩時或出生後感染。
• 嚴重新生兒感染的主要傳播方式，是接觸母血、糞便、陰道或子宮頸分泌物，最可能發生在分娩中或分娩後不久。
• 家中有較大手足是新生兒疾病的獨立風險因子。
• 子宮內傳播似乎是妊娠晚期經胎盤散布，繼發於母親病毒血症；生命第一天就有症狀的新生兒腸病毒感染，至多 22% 有此描述。
• 除經胎盤感染外，入侵門戶為口腔或呼吸道。腸病毒耐胃酸，易在上消化道複製。
• 局部複製後，病毒播種至引流淋巴組織，再進入血液。
• 嚴重疾病來自病毒散布至遠端組織，可包括心臟、CNS、肝、胰、腎上腺、皮膚、黏膜與呼吸道。
• 病毒感染可直接造成細胞功能異常，如小兒麻痺病毒感染下運動神經元、克沙奇病毒 B3 感染心肌細胞。
• 嚴重或持續感染時，顯著特徵是強烈的局部發炎反應，有淋巴球、單核細胞、組織球與多形核白血球廣泛浸潤。
• 經胎盤的母體抗體明顯減輕疾病嚴重度；哺乳對感染似有一定保護。
• 抗體產生與恢復相關，但病毒可在糞便持續排出數週。
• 無法清除腸病毒感染（尤其 CNS）時，應懷疑潛在體液免疫缺乏，如無丙種球蛋白血症。
• 感染者主要由腸道排毒，也證實可由唾液與呼吸道分泌物排出。

臨床表現 Clinical Presentation

對胎兒的影響

• 幾乎沒有證據顯示孕婦腸病毒感染對胎兒發育有不良影響。個案報告與相關性流行病學研究曾提出致畸性，但罕見；正常妊娠中母親腸病毒感染相對常見，也不利於因果連結。
• 腸病毒同樣僅在個別案例被指為胎兒死亡的原因。

一般新生兒表現

• 子宮內或周產期由母親感染的嬰兒，出生時通常無症狀。母親近期可能有高燒與腸胃症狀。
• 潛伏 1 至 5 天後嬰兒出現症狀，多數在生命第一週內。
• 最常見主訴是發燒與餵食差；四分之一受感染嬰兒有腹瀉或嘔吐；許多有紅斑性斑丘疹。
• 族群研究發現多數感染相對輕微，整體存活率極佳。
• 鹽湖城一項大型研究納入 1779 名接受敗血症評估的 90 天以下發燒嬰兒：1061 名檢測腸病毒，214 名（20%）陽性（血液 57%、CSF 74%）。腸病毒嬰兒平均 33 天大，91% 住院，僅 2% 需加護照護。
• 病程從不到 24 小時到超過 7 天，一般為 3 至 4 天。

嚴重疾病

• 上述觀察強調新生兒腸病毒疾病大致良性且自限，但嚴重散布性感染的併發症可能很重。
• 入住加護病房的嬰兒，以 CNS 發現最常見，其次為呼吸道疾病，心臟侵犯較少見。
• 許多重症嬰兒有病毒性敗血症症候群：DIC、難治性低血壓與多重器官功能障礙。
• 嚴重感染通常在緊鄰周產期得到。母親常有症狀，可能因疑似絨毛膜羊膜炎接受經驗性廣效抗生素。

• 心肌炎存在時，鬱血性心衰竭常很嚴重。
• 部分新生兒以肺部疾病或腸胃侵犯為主，包括腹瀉與壞死性腸炎。
• Galveston 一項 15 年新生兒腦膜炎回顧中，腸病毒是 7 天以上新生兒腦膜炎最常見的原因。
• CNS 感染嚴重度差異大，從輕微腦膜炎到嚴重腦病與腦室周圍白質軟化。
• 顱內出血（從小量到大量嚴重出血）也有報告。
• 其他罕見相關表現：散布性水泡疹、真皮造血與噬血症候群。

病毒種類與症候群

似乎任何人類腸病毒或副腸病毒物種都可使新生兒致病，個別物種偶與特定症候群相關。

SIDS 假說

• 腸病毒與其他病毒曾被認為是嬰兒猝死症（SIDS）的潛在病因，可能經心肌炎或肺部感染，但此關聯有爭議。
• 一項研究全面檢測 62 名 SIDS 死者與 11 名對照的心肌病毒：腸病毒 14 例（22.5%）、腺病毒 2 例（3.2%）、EBV 3 例（4.8%）、B19 7 例（11.2%），對照組全為陰性。
• 另一項對 24 例 SIDS 的組織病理與 PCR 分析未能證實與病毒感染有關，因此此關聯仍不明。

評估 Evaluation

• PCR 已取代病毒培養，成為腸病毒感染的診斷黃金標準。
• 泛腸病毒 PCR 可用於血液、CSF、糞便、呼吸道與喉部拭子，通常對所有腸病毒物種敏感度相近，物種鑑定可靠定序。
• 嬰兒血液 PCR 對腸病毒與副腸病毒敗血症敏感度似乎最高；但即使多器官受影響，也常見僅咽部或腸胃道等非無菌部位測得病毒。
• 乾燥臍帶曾用於 PCR 回溯診斷新生兒腸病毒的子宮內感染。
• 廣泛使用的快速多重 PCR 平台常含「rhinovirus/enterovirus」與副腸病毒標的。屬內基因相似，通常無法提供基因型層級資訊，但敏感度似乎良好，包括偵測 D68 與 A71。
• 血清學檢驗存在，但初步診斷不如 PCR 或培養有用。

依症候群與受影響器官安排檢查

• 嚴重全身性疾病的相關發現：血小板低下、轉胺酶升高、高膽紅素血症、高血氨、符合 DIC 的血液異常、貧血、周邊白血球增多、胸部 X 光異常。
• 腸病毒腦膜炎通常有中度 CSF 細胞增多，可為淋巴球或多形核為主，但即使確診 CNS 感染也可能沒有細胞增多。
• 因此社區腸病毒活躍時，懷疑 CNS 疾病者即使無細胞增多，也應送 CSF 腸病毒 PCR。
• 可能有心肌炎時，應做心臟超音波與心電圖，可見左心室功能下降或心律不整。
• 猛爆性肝衰竭可能需肝切片與組織病理檢查。

處置 Management

• 新生兒腸病毒疾病治療的基石是支持性照護。心肌炎與心衰竭以強心劑、利尿劑、積極液體管理及其他支持措施處理；DIC 視需要以血品及其他支持措施處理。
• 抗病毒藥 pleconaril 專為小 RNA 病毒感染開發，但主要因副作用不佳未獲 FDA 核准，美國無法取得。
• 其他小分子抑制劑處於臨床前發展；其中 pocapavir 曾在數例新生兒腸病毒感染以緊急試驗性方式使用。
• IVIG：零星報告用於新生兒腸病毒感染，成效不一。僅一項隨機試驗有系統地研究嬰兒腸病毒敗血症：1995 年研究 16 名嬰兒，9 名隨機接受 IVIG 750 mg/kg。使用含高效價中和抗體 IVIG 者病毒血症較快消退，但住院天數、發燒、急性症狀等主要臨床結果兩組無顯著差異。
• IVIG 是成人與兒童病毒性心肌炎相對常見的治療，但個別研究結果互相矛盾，進行中的 Cochrane 回顧也未證實有益。
• 同樣沒有證據顯示皮質類固醇或其他免疫調節治療有益。

預防 Prevention

• 感染預防的核心原則（尤其洗手）是對抗腸病毒感染與擴散的主要工具。
• 已知或疑似感染的住院嬰兒通常採標準接觸防護；嚴格集中照護（cohorting）策略據報可限制育嬰室疫情。
• 育嬰室疫情以 IVIG 預防進一步水平傳播的零星報告，結果互相矛盾。
• 小兒麻痺疫苗研究證明了疫苗能在族群層次消除腸病毒疾病。小兒麻痺仍流行的地區，WHO 建議出生時接種口服小兒麻痺疫苗，因有證據支持此疫苗即使在新生兒族群也有效。
• 造成臨床疾病的非小兒麻痺腸病毒血清型眾多，對多物種廣泛免疫在概念上有困難。
• 腸病毒 A71 疫苗已在中國研發上市，並在最小 2 個月大兒童測試。

結果 Outcomes

• 與嚴重新生兒疾病相關的因素：周產期母親生病、新生兒年齡較小、缺乏血清型特異抗體、沒有發燒與躁動。這些都與周產期感染有關，支持子宮內傳播造成特別嚴重疾病的看法。
• 最高死亡率與嚴重肝炎、凝血病變及心肌炎併存有關。
• 腸病毒嚴重肝炎死亡率 30% 至 80%。一旦發生 DIC，預後嚴峻；一項回溯病例回顧中，凝血酶原時間超過 30 秒是死亡的獨立預測因子。
• 長期追蹤研究相對少；現有資訊提示，嚴重腸病毒敗血症併肝炎的存活嬰兒多數完全恢復。11 名存活者中有 6 名追蹤 9 至 48 個月，生長正常，沒有殘餘醫療問題或肝功能異常。
• 相反地，新生兒病毒性心肌炎存活者持續心肌功能不全似乎常見（33% 至 66%）；常見後遺症為慢性心衰竭（心室功能不全）、左心室內動脈瘤與二尖瓣逆流。
• CNS 感染長期預後好壞參半，似與病毒物種有關。小 RNA 病毒中，腸病毒 A71、D68 與副腸病毒 A3 與嚴重 CNS 疾病及持續神經後遺症相關。
• 癲癇或其他腦炎徵象（CSF、臨床檢查或影像異常）與較高的長期神經後遺症機會相關。
• 族群層次：1970 年代研究發現 13% 至 42% 腸病毒腦膜炎嬰兒的智力發展有些受損（相對於仔細選擇的對照組）；1980 與 1990 年代數項研究則發現與對照沒有顯著差異。
• 較大型、較新的研究整體令人安心：多數 CNS 受侵犯的腸病毒、副腸病毒新生兒發展正常或接近正常。可能的解釋是 PCR 診斷更普及（現常用於發燒嬰兒的血液與 CSF 評估），納入更多輕症病人。

呼吸道病毒 Respiratory Viruses

• 多數新生兒呼吸道病毒感染無症狀或僅輕微症狀，但任何呼吸道病毒都可造成症狀性疾病。
• NICU 族群的呼吸道病毒感染可能比一般認知更常見（Box 34.3），並可導致住院延長與不良結果。
• RSV 是幼嬰病毒性肺炎與細支氣管炎的首要原因，也與 NICU 院內疫情有關；孕婦與幼嬰的流感併發症風險增加。因此下文特別回顧 RSV 與流感。

呼吸道融合病毒 Respiratory Syncytial Virus

流行病學 Epidemiology

• 溫帶氣候下，RSV 每年冬季與早春（通常 11 月至 4 月）流行；這段期間可占所有兒科住院的至多 20%。
• 此時院內感染頻繁，醫院工作人員生病是嬰兒間傳播的主要因素。
• 已描述數起育嬰室疫情。NICU 院內 RSV 感染已顯示會增加住院天數、抗生素使用、機械通氣與死亡率。
• 近期一起疫情以全基因體定序判定 NICU 內傳播模式：確認兩次社區引入，七名嬰兒感染。迅速實施加強感染控制措施後，限制了 NICU 內擴散。所有受感染嬰兒都有症狀：兩名有下呼吸道疾病，三名需增加呼吸支持。
• 與其他呼吸道病毒相比，RSV 感染嬰兒較可能需要住院與補充氧氣。
• RSV 住院風險因子：年齡小、早產、手足上托育機構或學校、慢性肺病。

臨床表現 Clinical Presentation

• RSV 感染與呼吸暫停有關，主要見於年齡較小及有早產史的嬰兒。
• 生命最初幾週的 RSV 感染，可表現為呼吸暫停、餵食差、躁動，而呼吸道症狀很少。

評估 Evaluation

• 有直接螢光抗體與免疫分析快速檢驗，可偵測鼻咽或氣管抽吸液、鼻咽拭子或其他呼吸道分泌物中的病毒抗原。
• 近來快速抗原檢驗大多被 PCR 取代，PCR 因敏感度較高而為首選，常作為同時檢測多種病毒病原的「多重」（multiplex）檢驗的一部分。

治療

• RSV 感染治療以支持性為主。
• Ribavirin 是體外對 RSV 有活性的核苷類似物，曾試用於 RSV 細支氣管炎；少數研究顯示有益，但多數沒有。因缺乏明確益處，加上成本與安全疑慮，不建議嬰兒 RSV 呼吸道感染常規使用氣霧化 ribavirin。
• 皮質類固醇治療 RSV 感染無效。

預防 Prevention

• 預防重點在被動與主動免疫。每月輸注 RSV 特異性免疫球蛋白，已證實可預防有心臟疾病、支氣管肺發育不全與早產嬰兒的下呼吸道感染，減少住院、住院天數與加護病房天數。
• 之後開發出人源化小鼠單株抗體 palivizumab，對嚴重 RSV 疾病保護力相近。
• 一項隨機安慰劑對照試驗納入 1502 名早產或支氣管肺發育不全嬰兒，每月注射 palivizumab 者 RSV 住院減少 55%。
• Palivizumab 為肌肉注射，不干擾活病毒疫苗。AAP 現行建議整理於 Box 34.4。

其他預防措施

• 高風險嬰兒的額外措施：減少菸害暴露、避免人群及無法控制接觸感染者的情境、照顧者謹慎手部衛生、6 個月大起接種流感疫苗、RSV 季盡可能限制參加托育。
• 嬰兒與母體 RSV 疫苗都在積極研究中。
• 照護人員在接觸不同病人之間確實洗手，可減少 RSV 及其他呼吸道病毒的院內傳播。沒有額外特殊防護時，侵襲率約 26%；採集中護理、接觸 RSV 感染兒童一律穿隔離衣戴手套等標準接觸防護，可把院內感染風險降至 9.5%。
• Palivizumab 據報是控制育嬰室 RSV 疫情的有用輔助。

流感 Influenza

• 孕婦因流感併發症需住院的風險增加，尤其第三孕期及有糖尿病、慢性肺病等共病者。
• 2009 H1N1 大流行中，孕婦只占人口 1%，卻占流感相關死亡 5%。
• 孕期患流感的母親所生嬰兒，較可能早產及入住加護病房。
• 感染流感的兒童中，6 個月以下嬰兒住院率與死亡率最高。
• Oseltamivir 是神經胺酸酶抑制劑，核准用於 2 週大以上嬰兒，應於症狀出現 48 小時內給藥以獲最大益處（Table 34.2）。
• 孕期接種流感疫苗，可有效預防嬰兒生命前 6 個月的流感疾病與住院。

SARS-CoV-2 SARS-CoV-2

• 嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒 2 型（SARS-CoV-2）是正向 RNA 病毒，2019 年末首次辨識，迅速造成全球大流行。與親緣近的 SARS-CoV-1、中東呼吸症候群（MERS）病毒相同，一般認為經人畜共通傳播進入人類。
• 感染可造成一系列疾病；典型的 COVID-19 為嚴重病毒性肺炎，常合併過度發炎反應、器官功能障礙與凝血病變。
• 嬰兒與兒童平均比成人輕，但嬰兒重症與死亡風險略高於較大兒童。

對胎兒與妊娠的影響

• 胎兒風險主要來自母親重症的後果。
• 可能因 SARS-CoV-2 病毒血症少見，子宮內傳播造成的先天感染似乎極罕見，也未證實造成發育異常。
• 孕婦得 COVID-19 的加護病房入住率與死亡率高於非孕婦。
• 急性 COVID-19 下的胎兒流失有報告，但世代研究結果矛盾，提示胎死風險即使增加也很小。
• 妊娠較晚期感染與早產風險約 1.5 倍相關。
• 母親因 COVID-19 使用類固醇似乎對胎兒沒有不良後果；急性 COVID-19 母親使用促胎肺成熟的類固醇也非禁忌。

周產與出生後傳播

• 在適當隔離措施（如母親戴口罩）下，產程傳播少見，估計發生於 SARS-CoV-2 感染母親 2% 的分娩。
• 此情境的傳播機制可能是呼吸道飛沫或糞便排毒，因胎盤或陰道拭子很少找到病毒。
• 急性 COVID-19 母親所生嬰兒，現行 CDC 指引建議於 24 與 48 小時大，以鼻、鼻咽或口咽拭子做 RT-PCR。
• 胎盤組織或羊水 SARS-CoV-2 PCR 似乎無助於預測新生兒感染。
• 70% 受感染嬰兒的傳播似乎發生在出院後，主要經呼吸道分泌物與飛沫，與較大兒童及成人相同。
• 沒有證據顯示母乳是 SARS-CoV-2 感染的重要來源。

嬰兒臨床表現與治療

• 嬰兒無症狀或輕症 COVID-19 比成人更常見，但重症與死亡仍會發生。
• 年齡小於 1 個月與重症加護入住風險高三倍相關，但不清楚這代表疾病較重，或醫師較謹慎。
• 有症狀的急性 COVID-19 嬰兒最常見症狀：呼吸窘迫（53%）、發燒（44%）、腸胃（36%）、神經（19%）、血流動力學（10%）。
• 實驗室異常：白血球增多、血小板低下、乳酸升高（55%）、C 反應蛋白升高（29%）。
• 較大兒童有 COVID-19 後發炎疾病，即兒童多系統發炎症候群（MIS-C）；嬰兒僅較大嬰兒有個案報告，新生兒沒有描述。
• 急性 COVID-19 治療以支持性為主，因較大病人的主要治療（remdesivir、dexamethasone、單株抗體）尚未在嬰兒評估。

預防

• 因此預防傳給新生兒至關重要。AAP 訂有急性 COVID-19 母親所生嬰兒照護的暫行指引：允許母嬰同室，母親戴口罩並於接觸前手部衛生。
• 早期資料顯示 mRNA 疫苗對孕婦安全有效，保護性抗體會傳給胎兒。
• 母親於分娩超過 14 天前得 COVID-19 者，嬰兒感染率低於接近分娩才發病者，支持母體抗體有保護作用。
• 孕婦接種是限制嬰兒 COVID-19 的重要工具。

腺病毒 Adenoviruses

流行病學 Epidemiology

• 腺病毒是中型、無套膜病毒，由核殼與雙股線狀 DNA 基因體組成。
• 人類有七個物種（A 至 G），超過 80 種血清型；個別血清型常與特定臨床症候群及疫情相關。
• 最常見症候群與血清型：呼吸道疾病（Ad 1、2、3）、腸胃炎（Ad 40、41）、角膜結膜炎（Ad 8）。
• 腺病毒占發燒兒童上呼吸道感染的 5% 至 10%，也造成許多成人感染。
• 多數嬰兒為初次感染，但腺病毒可潛伏；再活化是免疫不全病人（尤其造血幹細胞與實體器官移植受者）的常見問題。
• 全年皆可感染，冬末與春季略多。
• 少數個案報告在子宮內胎死後的胎盤或胎兒組織偵測到腺病毒，但案例稀少，不支持其在先天異常或胎兒疾病有重要角色。
• 相對地，新生兒疾病是描述完善的現象，常很嚴重，死亡率近 50%。
• 一項 NICU 研究中，產前類固醇與支氣管肺發育不全增加腺病毒肺炎風險。
• 另一項研究確認的嚴重疾病風險因子：破水時間長、母親生病史、陰道分娩、生命前 10 天內發病。
• 母體抗體對血清型特異感染似乎提供明顯保護，可達 6 至 12 個月。

臨床表現 Clinical Presentation

• 新生兒腺病毒感染最常有肺部（Fig. 34.9）或腸胃症狀，散布性疾病常見。
• 個案報告與系列中的臨床發現：嗜睡、發燒或低體溫、厭食、呼吸暫停、肝腫大、出血、噬血性淋巴組織球增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis）。
• 實驗室異常：血小板低下、凝血病變、肝炎。
• 多數個案推定經陰道分娩由母親感染，也有經胎盤散布的提示。
• 腺病毒被認為可能是絨毛膜羊膜炎與早產的原因。
• 先天腺病毒感染（物種 C）在部分研究與兒童白血病相關，其他研究未能證實。
• 腺病毒可造成疫情，尤其在育嬰室；有充分記錄的角膜結膜炎疫情經眼科檢查傳播。
• 較大嬰兒中，腸道腺病毒感染與腸套疊有明顯關聯。

處置 Management

• 沒有 FDA 核准用於嬰兒腺病毒感染的藥物。
• Cidofovir 已成為成人嚴重及散布性腺病毒感染的標準治療，在兒科仿單外使用也漸普遍，但新生兒經驗仍非常有限。
• 靜脈 ribavirin 有少數個案描述，但體外資料不支持其對腺病毒有明顯療效。

預防 Prevention

• 腺病毒堅韌，能抵抗殺死多數病毒的物理與化學方法，增加疫情時院內感染控制的難度。
• 院內疫情凸顯謹慎隔離措施的重要，包括早產兒視網膜病變檢查器械的滅菌。
• 腺病毒疫苗僅供軍人使用，不提供一般民眾。

腸胃炎病毒 Gastroenteritis Viruses

輪狀病毒 Rotavirus

• 從新生兒室角度，輪狀病毒歷來是最重要的腹瀉病毒。此群至少有四種血清型，造成 6 至 24 個月嬰幼兒很大比例的腹瀉疾病。
• 多種輪狀病毒疫苗核准納入常規兒童接種後，整體疾病負擔大幅降低；但輪狀病毒仍在嬰兒致病，尤其在無法取得疫苗的地區。
• 育嬰室疫情確實會發生，但流行病學研究顯示，輪狀病毒在 2 個月以下嬰兒造成輕症或無症狀感染，可能因病毒株毒力較低。
• 在疫苗普及前，澳洲雪梨與倫敦育嬰室兩項研究發現，30% 至 50% 的 5 天大嬰兒排毒，其中 90% 無症狀。
• 治療為支持性，全身性疾病極罕見。
• 許多 NICU 因擔心疫苗株病毒院內傳播，將早產兒輪狀病毒疫苗延至出院；但現有證據認為，早產兒在 NICU 內接種活性輪狀病毒疫苗安全有效。

諾羅病毒 Norovirus

• 諾羅病毒是基因多樣的單股正向 RNA、無套膜病毒群，是全球最常見的腸胃道疾病原因。
• 與輪狀病毒相似，在 6 個月以下嬰兒似乎造成較輕疾病，可能因母體保護性抗體。
• NICU 內有諾羅病毒疫情描述。
• IUGR 嬰兒比適於胎齡嬰兒更可能排出諾羅病毒及其他腸道病毒。
• 感染可有多種表現，包括呼吸暫停與類敗血症表現。治療為支持性。

人類疱疹病毒 6、7、8 型 Human Herpesviruses 6, 7, and 8

人類疱疹病毒 6、7 型 Human Herpesvirus 6 and 7

病毒與流行病學

• HHV-6、HHV-7 是密切相關的 β-疱疹病毒，在人類無所不在，通常在生命前 2 年感染。
• HHV-6 於 1986 年由淋巴增殖疾病及 HIV 感染病人的周邊血白血球組織培養分離。發現後數年其致病角色不明，現知是嬰兒玫瑰疹（roseola infantum，又稱 exanthem subitum）的主要病原，並與熱性痙攣有關。
• HHV-6 分為 A、B 變異型，HHV-6B 通常與嬰兒玫瑰疹相關。烏干達嬰兒研究顯示，超過 75% 嬰兒在第一年內感染 HHV-6。
• HHV-7 與 HHV-6 高度相關，也造成嬰兒玫瑰疹。同樣無所不在，但感染時間似乎稍晚：約 40% 至 45% 兒童 2 歲時有抗體，70% 在 6 歲時血清陽性。
• 唾液被認為是兒童與成人間的主要傳播媒介。

垂直傳播與染色體整合

• 子宮內感染可能來自母親初次 HHV-6 感染或潛伏病毒再活化。
• HHV-6 基因體還可整合入人類染色體，使 PCR 可測得大量病毒 DNA，但這未必代表病毒正在複製。
• 先天 HHV-6 傳播首見於 5638 份臍帶血研究：57 份（1%）PCR 測得 HHV-6 DNA，但沒有 HHV-7。
• 另一項 305 份臍帶血研究，1.6% 測得 HHV-6 DNA。值得注意的是所有新生兒都無症狀，也不清楚垂直傳遞的 DNA 是否會再活化產生真正的病毒顆粒。
• 事實上，HHV-6 垂直傳播多數（90%）不是來自活躍複製的病毒，而是經染色體整合病毒 DNA 的生殖細胞傳遞。
• 這類傳播的臨床後果，及其與較常見的兒童早期出生後感染的差異，目前仍未知。
• 近期證據提示生殖細胞傳遞病毒 DNA 的嬰兒可能有長期神經發育疑慮。
• HHV-6 基因體似乎整合到端粒（與細胞老化及癌症有關的染色體成分），提示垂直生殖細胞傳遞可能有長期後果。

周產與出生後傳播、臨床判讀

• HHV-6、HHV-7 的周產與出生後垂直傳播曾被推測，但未確認。兩者除唾液外，子宮頸分泌物與母乳也可用 PCR 測得，但這些研究的血清學分析提示其很少是周產傳播來源。
• 快速分子診斷平台問世後，檢體（尤其 CSF）測得 HHV-6 核酸愈來愈常見，判斷是否為病理性感染可能很困難。
• 染色體整合 HHV-6 生殖細胞傳遞的嬰兒，至多 10% 有早期再活化而無症狀。
• 相較較大兒童，嬰兒感染 HHV-6 似有較高的症狀性感染發生率，包括癲癇與持續病毒血症。
• 沒有核准治療 HHV-6 的抗病毒藥。Ganciclovir、foscarnet、cidofovir 雖有體外療效，小型試驗未顯示臨床益處。

人類疱疹病毒 8 型 Human Herpesvirus 8

• 1994 年在 AIDS 相關 Kaposi 肉瘤（KS）病人身上鑑定出新疱疹病毒，即 Kaposi 肉瘤相關疱疹病毒（KSHV，亦稱 HHV-8）。因分子與序列相似於另一典型 γ-疱疹病毒 EBV，歸入 Herpesviridae 的 γ-疱疹病毒亞科。
• 後續研究將 KSHV 與 AIDS 相關 KS，以及流行於地中海老年男性的地方型 KS 連結。
• 美國兒童與青少年橫斷面血清盛行率估計 1% 至 26%；撒哈拉以南非洲兒童更高，部分研究接近 60%，且某些個案與單基因先天免疫缺陷有關。
• 出生後傳播被認為主要經唾液。
• 有嬰兒感染提示可能垂直傳播的報告，但先天感染未經 PCR 技術確認。
• KSHV 也可經輸血傳播，此觀察提示經胎盤傳播至少理論上可行。
• 一項 89 名 KSHV 血清陽性女性研究：13 名母親（14.6%）的周邊血單核細胞測得 KSHV DNA，這些母親所生新生兒出生時抽取的 89 份檢體中有 2 份測得。
• KSHV 也證實能感染胎盤細胞，提示經胎盤途徑可行。這些發現提示 KSHV 可周產期傳播，但不常見。
• 免疫正常兒童初次 KSHV 感染通常為輕症，以發燒與皮疹為主要症狀。
• 此病原的流行病學與傳播方式（特別是產前與產程）仍需更多資料。

Epstein-Barr 病毒 Epstein-Barr Virus

• EBV 是傳染性單核球增多症的病原，並與鼻咽癌、Burkitt 淋巴瘤及免疫不全病人的淋巴增殖疾病有關。
• 依早期與晚期抗體典型變化做診斷在幼嬰可能不可靠，因此以 PCR 偵測活動性感染最佳。
• 孕期初次 EBV 感染似乎少見，也不清楚 EBV 是否會經胎盤傳遞。
• 有人推測，母親孕期再活化 EBV 時，高效價抗體通過胎盤，保護胎兒免於血行傳播。
• 小型病例系列曾報告 EBV 感染與子宮內胎死或發育異常相關，但大型研究未顯示初次或再活化 EBV 與這些結果有顯著關聯。
• 晚期先天傳播似乎發生在 2% 至 3% 妊娠：一項 67 名血清陽性產後婦女及新生兒研究中，3%（2/67）新生兒以巢式 PCR 測得 EBV DNA。HIV 感染新生兒也有 2% 先天 EBV 傳播率的描述。
• 依血清學研究，出生後早期感染不常見。血清陽性率約 8 個月大時急遽上升，但母體抗體的保護作用仍有爭論。
• 新生兒初次感染幾乎都無症狀，但有早產兒嚴重疾病的個案報告。
• 兒童期高病毒量與發生 Burkitt 淋巴瘤的可能性增加有關。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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