新生兒細菌性敗血症與腦膜炎Neonatal Bacterial Sepsis and Meningitis

導論與定義 Introduction and Definitions

• 新生兒敗血症（neonatal sepsis）是全球新生兒罹病與死亡的主要原因之一。據估計 2013 年約有近 430,000 例新生兒死亡肇因於敗血症，約占所有新生兒死亡的 15%。
• 因為這是常見而致命的疾病，必須理解其致病機轉並及時治療，才能避免嚴重的罹病或死亡。
• 新生兒細菌性敗血症依出生後時間分為兩類：早發型敗血症（early-onset sepsis, EOS）與晚發型敗血症（late-onset sepsis, LOS）。

本章的順序：先談早發型感染（致病機轉、流行病學、臨床徵候、常見病原、評估方法、預防策略），再談晚發型感染，最後回顧新生兒細菌性腦膜炎的文獻。

早發型新生兒細菌感染 Early-Onset Neonatal Bacterial Infections

• 早發型細菌性敗血症仍是新生兒罹病與死亡的重要原因，但每 100,000 活產的敗血症相關死亡率在 2000 至 2015 年間已明顯下降。
• 這段下降有很大部分要歸功於對待產與分娩中孕婦施行產時抗生素預防（intrapartum antibiotic prophylaxis, IAP）。
• 新生兒加護照護的顯著進步，以及對受感染新生兒的早期辨識，也促成了新生兒期死亡率的下降。
• 受感染的早產兒與極度不成熟新生兒，死亡率明顯高於足月兒。

早發型感染的致病機轉 Pathogenesis of Early-Onset Neonatal Bacterial Infections

傳播途徑

• 垂直傳播（vertical transmission）是 EOS 的主要途徑：致病菌在分娩前或分娩時由母親傳給新生兒。
• 母體絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis），即推定由感染造成、圍繞胎兒之胎膜的急性發炎，是公認的 EOS 危險因子。
• GBS 取得與 EOS 的其他可能途徑：
  • 破水後，細菌由陰道環境上行進入子宮。
  • 分娩通過產道時，胎兒接觸致病菌。
• 較少見的途徑：經胎盤（transplacental）傳播。其線索是：胎膜完整、經剖腹產出生的新生兒，一出生即出現高度菌血症與嚴重敗血症。

多菌種的羊水，單一菌種的敗血症

• 由母體羊膜腔分離出的菌種通常是多種混合，包括 GBS、D 群腸球菌（group D enterococcus）、需氧革蘭氏陰性菌，以及厭氧菌如 Bacteroides spp.。
• 然而新生兒敗血症的通則是由單一菌種引起。

決定是否發病的關鍵因素

致病與多項因素有關（但不限於）：

• 暴露的時機與持續時間
• 接種菌量（inoculum size）
• 致病菌的毒力（virulence）
• 新生兒的免疫狀態

感染、早產與破水的關聯

• 許多由羊膜腔分離出的微生物被認為會誘發自發性早產，也可能造成早產性破水，但確切機轉仍有爭議。
• 臨床或亞臨床（subclinical）絨毛膜羊膜炎可引發強烈發炎反應並釋放細胞激素（cytokines），這可能促成早產與早期破水。
• 臨床羊膜內感染（clinical intra-amniotic infection）的其他危險因子：
  • 母親年輕
  • 產程延長
  • 破水時間過長（≥18 小時）
  • 胎兒頭皮內監測（internal scalp fetal monitoring）
  • 泌尿道感染（urinary tract infection, UTI）
  • 細菌性陰道炎（bacterial vaginosis）病史

早發型感染的流行病學 Epidemiology of Early-Onset Bacterial Infections

• 早發型細菌感染發生率差異大，範圍為每 1000 活產 1 至 5 例。
• 新生兒敗血症的發生率與胎齡呈反比。
• 美國自實施針對 GBS 的 IAP 以來，EOS 發生率已下降：早發型 GBS 感染由 2006 年每 1000 活產 0.37 例，降至 2015 年 0.23 例。
• 儘管有 IAP，晚發型發生率大致穩定，約每 1000 活產 0.31 例。

危險因子

• EOS 患兒常有一項以上可辨識的危險因子。
• 早產是 EOS 最大的單一危險因子。
  • 極低出生體重兒的宿主防禦受損，而且早產本身可能與低度絨毛膜羊膜炎有關。
  • 因此早產兒的 EOS 死亡率比足月兒高近 30 倍（足月兒 1.6%，妊娠 25 至 28 週者 30%），這並不令人意外。
• 新生兒對 GBS 的易感性，會因循環中 GBS 型別特異性抗體（type-specific antibody）與補體不足而增加；愈早產的嬰兒有嗜中性球功能障礙，易感性又進一步升高。
• 其他 EOS 危險因子：母親年齡、健康與營養狀況、帶有已知致病菌（如 GBS）、母親發燒、破水時間較長。

早發型感染的細菌病原 Bacterial Pathogens in Early-Onset Infections

與 EOS 最相關的兩大常見病原是 GBS 與 E. coli。以下先深入回顧這兩者，再簡述其他較少見的病原，例如李斯特菌（Listeria monocytogenes）與其他革蘭氏陰性腸道桿菌。

GBS 感染：傳給嬰兒的過程與 IAP 的角色 Group B Streptococcal Infections—Transmission of GBS to Infants and the Role of Intrapartum Antibiotic Prophylaxis

基本數據

• GBS 約占足月兒培養確診 EOS 的近 45%，在極低出生體重兒（very low birth weight, VLBW；出生體重 <1500 g）中占 25%。
• 美國約 20% 至 30% 的孕婦帶有 GBS 菌落。
• 孕期治療 GBS 帶菌孕婦只能暫時清除細菌，多數婦女在數週內會再度帶菌。
• IAP 問世前：帶菌母親所生的新生兒約 50% 會被移生（colonized），而被移生的新生兒中約 1% 至 2% 發生 GBS 感染。
• IAP 廣泛使用後：約 60% 至 80% 的 GBS 病例，發生在母親篩檢結果為陰性的嬰兒身上。

孕婦的 GBS 篩檢

• 大約自 1996 年起，偵測母體 GBS 帶菌狀態開始受到重視。早期研究確定最佳採檢部位是泌尿生殖道與胃腸道。
• 最佳採檢時機：妊娠 36 0/7 至 37 6/7 週。
• 培養陽性率最高的做法：同時採檢下陰道與肛門或直腸。
• 出現早產徵兆，或在 37 0/7 週前破水（PROM）的孕婦，也應接受 GBS 檢測。
• 若本次懷孕的尿液培養已驗出 GBS，無須再以陰道直腸培養確認。
• 辨識出帶菌孕婦，就能及時給予 IAP。實施 IAP 建議以來，全美 GBS EOS 發生率由 1990 年每 1000 活產 1.8 例降至 2015 年 0.23 例；但晚發型 GBS 發生率沒有改變。

IAP 的適應症

• 產前直腸陰道培養驗出 GBS 帶菌。
• 本次懷孕有 GBS 菌尿症病史。
• 曾生下 GBS 疾病患兒。
• 出現早產徵兆，或破水（PROM）時未滿 37 0/7 週。
• ≥37 0/7 週待產且 GBS 狀態不明：若母親體溫 ≥38°C 或破水時間 ≥18 小時，應給予 IAP。

IAP 藥物選擇

• 高過敏性休克風險者，應先檢測產前 GBS 菌株對 clindamycin 的感受性。2016 年有 42% 的 GBS 菌株對 clindamycin 具抗藥性。
• Erythromycin 因抗藥性高，已不再建議用於 IAP。
• 高抗藥性凸顯了對孕婦 GBS 菌株做感受性檢測的重要性。
• 只有 penicillin G、ampicillin 或 cefazolin 被視為足夠的 IAP。Clindamycin 或 vancomycin 雖可能對早發型侵襲性 GBS 疾病提供一些保護，但因臨床效果資料有限，仍被視為覆蓋不足。

GBS 感染：毒力因子 Group B Streptococcal Virulence Factors

• GBS 已知有 10 種血清型（原文列為 I、Ia、II–IX），以特定的多醣莢膜（polysaccharide capsule）區分。
• 多醣莢膜協助 GBS 逃避嬰兒免疫系統的補體沉積（complement deposition）、調理作用（opsonization）與吞噬作用（phagocytosis），被視為最重要的毒力因子。
• 其他毒力因子：
  • 蛋白酶（如 C5a peptidase），可切割補體。
  • 表面蛋白（如 alpha 與 beta C 蛋白），促進逃避人體宿主防禦。
• 血清型 III 估計占侵襲性嬰兒菌株的 62%、帶菌菌株的 25%，也是 GBS 腦膜炎的常見原因。
• 全球而言，血清型 I 至 V 占絕大多數：帶菌菌株的 98%、侵襲性嬰兒菌株的 97%。
• 針對特定莢膜多醣的多價疫苗已在第 I、II 期臨床試驗中顯示其安全性與免疫原性，後續臨床試驗規劃中。

GBS 感染：GBS 敗血症 GBS Sepsis

• IAP 使 GBS EOD 發生率顯著下降，但沒有證據顯示化學預防能預防晚發型或極晚發型疾病。
• 一般認為 GBS EOD 是由母體產道上行至子宮腔，再經皮膚移生或吸入受感染羊水而造成胎兒感染。
• GBS EOD 最強的危險因子是母體 GBS 帶菌。
• 即使母親篩檢陰性，由於從篩檢到分娩這段時間帶菌狀態可能改變，GBS EOD 仍可能發生。
• GBS EOD 高風險新生兒的評估，見下文〈疑似 GBS 早發型疾病新生兒的診斷流程〉。

大腸桿菌感染 Escherichia coli Infections

抗原結構與 K1 莢膜

• 歷史上 E. coli 是造成新生兒敗血症與腦膜炎第二常見的病原。
• 其抗原結構複雜：約 150 種菌體或細胞壁 O 抗原、50 種鞭毛 H 抗原、約 80 種莢膜 K 抗原。
• 只有少數特定 K 抗原的菌株會造成腦膜炎：約 80% 造成腦膜炎的菌株、40% 造成菌血症或敗血症的菌株，表現 K1 抗原。
• K1 莢膜多醣抗原與 B 群腦膜炎雙球菌（group B Neisseria meningitidis）的莢膜抗原高度同源。
• 有高比例的婦女在分娩時有表現 K1 抗原的 E. coli 菌尿症或帶菌，因此 E. coli 敗血症或腦膜炎沒有更常見，反而令人意外。

IAP 時代的 E. coli 與抗藥性

• 美國國家兒童健康與人類發展研究院新生兒研究網絡（NICHD Neonatal Research Network，由 16 家美國學術新生兒中心組成）的監測資料顯示：在抗生素預防廣泛實施的時代，E. coli 敗血症發生率由每 1000 活產 3.2 例增至 6.8 例。此增加見於 1998–2000 年，並持續至 2002 至 2003 年。
• VLBW 嬰兒的 E. coli 感染約 85% 對 ampicillin 具抗藥性。
• 證據並不一致：
  • 多數證據顯示 IAP 與 E. coli 或其他非 GBS 細菌病原的發生率上升無關。
  • 另有證據顯示，E. coli 與 ampicillin 抗藥性 E. coli 感染的發生率在早產兒中顯著增加。
• 感染 ampicillin 抗藥菌株的新生兒，較可能是由接受 ampicillin IAP 的母親所生。
• VLBW 新生兒的 E. coli EOS 發生率已上升，其中近 85% 對 ampicillin 具抗藥性。
• 小結：IAP 降低 GBS 所致 EOS 的好處已有充分記載，但它與其他病原抗藥性之間的平衡仍在研究中。

李斯特菌感染 Listeria monocytogenes Infections

微生物學

• L. monocytogenes 是小型、兼性厭氧、可運動的革蘭氏陽性桿菌，在血液瓊脂培養基上形成狹窄的 β 溶血環。
• 除非仔細做革蘭氏染色、觸媒試驗（catalase reaction）及其他檢驗，否則可能與 GBS 混淆。
• 多數感染由三種血清型引起：1a、1b、4b；其中 4b 見於大多數李斯特菌症（listeriosis）群聚事件。

傳染來源與母胎傳播

• 多數病例看來是經食物傳播。常見受污染食物：生鮮蔬菜（如高麗菜）、生乳製品、魚、家禽、加工雞肉、牛肉、熱狗。
• 傳給胎兒的途徑有二：血行（經胎盤），或經產道上行感染。
• 懷孕早期感染常導致流產；懷孕後期則可導致早產下死胎或受感染的新生兒。
• 約 70% 受李斯特菌感染的婦女在妊娠 35 週前分娩。

母體與胎兒／新生兒表現

• 母親可能只有模糊的類流感症狀，未必就醫，因此感染可能未被察覺。
• 約一半的周產期病例中，母親的症狀早於分娩 2 天至 2 週出現。
• 解剖死胎或周產期死亡的新生兒，可見肝、肺等器官遍布肉芽腫（granulomas），感染廣泛播散，包括侵犯腦膜；甚至可見由微膿瘍與肉芽腫造成的皮疹，稱為嬰兒敗血性肉芽腫病（granulomatosis infantisepticum）。
• 孕期治療李斯特菌感染或菌血症，可預防胎兒感染。
• 與 GBS 一樣，李斯特菌感染可呈早發型或晚發型。

流行、檢測與預防

• 新生兒李斯特菌感染的流行，曾見於食用受污染的起司或高麗菜沙拉（coleslaw）之後。
• 第一起有明確紀錄的食源性（高麗菜沙拉）群聚發生於 1981 年加拿大濱海諸省（the Maritimes），致死率 27%。
• 有報告指出，胃腸道帶有李斯特菌的婦女會反覆流產，可用培養偵測這類婦女的糞便帶菌。
• 由各種食物或糞便檢體分離此菌，建議使用選擇性培養基。
• 以核酸擴增為基礎的快速檢驗已有，但臨床診斷實驗室不常使用。
• 目前沒有疫苗；預防措施包括美國農業部的監測計畫，禁止販售受污染的肉品。
• 1996 至 2006 年間李斯特菌感染發生率下降 36%；但 2002 年一起與受污染火雞肉有關的群聚，於美國 9 州造成 54 人發病、8 人死亡與 3 例胎兒死亡。

其他細菌病原 Miscellaneous Bacterial Pathogens

造成早發型新生兒敗血症的細菌隨時間改變，常見菌種也有地區差異。除上述病原外，與早發型菌血症或敗血症相關的細菌還包括：

• Enterococcus spp.、草綠色鏈球菌群（viridans group Streptococcus spp.）
• Klebsiella spp.、Enterobacter spp.
• Haemophilus influenzae（可分型與不可分型）
• Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae
• A 群鏈球菌及其他 β 溶血性鏈球菌
• 凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci, CONS）

早發型感染的臨床徵候 Clinical Signs of Early-Onset Bacterial Infections

• 早發型細菌性敗血症的臨床表現差異很大（見 Box 33.1）。
• 大多數新生兒在出生 12 小時內出現呼吸窘迫，常常一出生即有；這些新生兒病程可能進展迅速，出現心血管不穩定、休克與死亡。
• 在出生 12 小時內發病，提示感染發生於出生時或接近出生時，或出生後立即的時期。
• 子宮內缺氧的新生兒可能喘息（gasp）而吸入受污染的羊水，為早發型肺炎、菌血症與敗血症埋下伏筆。
• 早發型感染的徵候可能很輕微（如呼吸急促），也可能很明顯（呼吸窘迫與低血壓）。
• 敗血症徵候相對非特異，例如餵食不佳、比平常嗜睡，因此可能被忽略。
• 新生兒敗血症的臨床徵候包括但不限於：體溫不穩定（過高或過低）、呼吸窘迫、發紺、黃疸、肝腫大、腹脹、餵食異常、神經學異常（包括嗜睡、呼吸暫停與癲癇發作）。

• 神經學狀態異常：躁動、嗜睡、餵食不佳
• 體溫異常：過高或過低
• 呼吸暫停（apnea）
• 出血問題：瘀點（petechiae）、紫斑（purpura）、滲血（oozing）
• 心血管受損：心搏過速、低血壓、灌流不良
• 發紺
• 胃腸道症狀：腹脹、嘔吐、腹瀉
• 黃疸
• 呼吸窘迫：呼吸急促、呼吸功增加、低血氧
• 癲癇發作

早發型感染的評估：實驗室檢查 Evaluation of Early-Onset Bacterial Infections—Laboratory Testing

許多實驗室檢查曾被用於評估可能敗血症的嬰兒。判讀結果須謹慎，要同時考量該檢查的敏感度、特異度，以及陽性與陰性預測準確度。

血液培養 Blood Culture

• 血液培養陽性是偵測疑似敗血症新生兒菌血症的黃金標準。
• 半自動血液培養偵測儀器的引入提高了敏感度：儀器內部電腦每分鐘偵測細菌產生的二氧化碳，以判定有無生長。
• 血量是影響菌血症偵測敏感度的重要變數：
  • 過去標準做法是採 0.5 mL。
  • 研究報告約 25% 的菌血症新生兒血中菌量低（≤4 colony forming units/mL）。
  • 以 0.5 mL 取代 1.0 mL 時，敏感度下降 10% 至 40%，顯示 0.5 mL 不足。
  • 因此 1 mL 現為新生兒血液培養的標準血量，以避免偽陰性。
• 使用新技術後，大多數陽性血液培養在 24 至 48 小時內被偵測到。
• 足月兒開始抗生素後持續無症狀者，若血液培養 36 小時後仍為陰性，建議停用抗生素。但是否停藥不應只憑血液培養陰性決定。

血液培養陰性時的判斷

• 偽陰性原因：血量不足、採檢前母親或新生兒已用抗生素，或其他因素。
• 因此，當臨床徵候高度懷疑敗血症、又不太可能是其他原因時，即使血液培養陰性，臨床醫師也可考慮完成整個抗生素療程。
• 但要留意：研究顯示醫療人員無法可靠地區分敗血症與生病新生兒的其他疾病，尤其是早產兒，其血流動力學不穩定、呼吸窘迫與體溫不穩都很常見。
• 近期文獻指出，新生兒期使用抗生素可能對長期預後有害。因此謹慎考慮在可行時停藥，是抗生素管理（antibiotic stewardship）的重要一環。

尿液培養 Urine Culture

• 早發型敗血症嬰兒的尿液培養陽性率低（<2%），血液培養陰性的嬰兒也很少有菌尿症。
• 因此一般不建議在出生 72 小時內將尿液檢體納入 EOS 評估。

腦脊髓液 Cerebrospinal Fluid

• 有敗血症徵候的新生兒都應考慮腰椎穿刺（lumbar puncture, LP）。
• 腦膜炎在 EOS 中比在 LOS 少見，因此出生 72 小時內的敗血症評估並非總是例行做 LP。
• 但若細菌培養陽性，就應做 LP，因為菌血症可經血行種植至腦膜。
• 臨床不穩定或未矯正的出血性疾病，LP 應延後。
• 腦脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF）檢查的細節與判讀方式，見後文腦膜炎章節。

白血球計數與嗜中性球指標 White Blood Cell Count and Neutrophil Indices

• 白血球（white blood cell, WBC）計數、分類、未成熟／總嗜中性球比值（immature:total neutrophil ratio, I/T ratio）及絕對嗜中性球計數（absolute neutrophil count, ANC），都隨出生後時間與胎齡而變化；沒有任何一項單獨能預測大多數新生兒敗血症。
• 例：一項分析超過 30,000 筆早產兒全血球計數的研究，<28 週出生者嗜中性球濃度約在 24 小時大達高峰；≥28 週者在 4 至 6 小時大達高峰。
• 母親與新生兒因素會影響 WBC 與 ANC：有經歷待產、女性新生兒，數值較高。
• WBC 總數對新生兒敗血症的陽性預測值差；嗜中性球低下（neutropenia）的特異度較高。
• 影響嗜中性球總數的臨床情況：
  • 增加：長時間哭鬧、胎便吸入症候群、母親發燒、窒息（asphyxia）；未成熟嗜中性球與 I/T 比值也可能增加。
  • 減少：母親高血壓。

血小板計數 Platelet Counts

• 血小板計數對預測或診斷 EOS 不敏感。
• 同一研究中，血液培養陽性新生兒有 82% 血小板正常（150,000 至 400,000/mm³）。
• 以血小板 <100,000/mm³ 預測 EOS，敏感度僅 4.0%。
• 部分受感染嬰兒的血小板低下，推測機轉是血小板破壞加速，可能還有細菌產物作用於骨髓使生成受抑制；但並非所有敗血症新生兒都會發生。
• 血小板計數對預測新生兒敗血症，或評估抗生素治療反應都沒有幫助。

急性期反應物 Acute-Phase Reactants

• 沒有任何單一生物標記在預測或診斷 EOS 上具優勢。
• 各標記自然達峰時間、升高持續時間與半衰期不同，使最佳檢測時機難以決定。
• 多數標記源自宿主對入侵病原的複雜發炎反應，屬於急性期反應物。
• Procalcitonin（PCT）與 C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）是新生兒敗血症研究最多的急性期反應物。

Procalcitonin（PCT）

• PCT 是降鈣素（calcitonin）的前驅物，正常由甲狀腺 C 細胞合成。細菌性敗血症的全身性發炎會誘導肝細胞、腎元（nephrons）與單核球等細胞產生 PCT。其生理功能不明。
• 細菌感染時，血漿 PCT 由基礎值 0.001 至 0.01 ng/mL 上升至 1 至 1000 ng/mL。
• PCT 上升速度比 CRP 快得多（達最高值：6 至 8 小時 vs. 48 小時）。
• 健康新生兒的血漿 PCT 在出生後逐漸上升，約 24 小時大達高峰（範圍 0.1 至 20 ng/mL），到 48 至 72 小時大降回正常值 <0.5 ng/mL。這個出生後的自然上升，使 PCT 偵測 EOS 的敏感度不如偵測 LOS。
• PCT 用於診斷與決定療程的研究結果互相矛盾：
  • 一項納入 121 名疑似早發型敗血症新生兒的研究中，連續測定 PCT 可用來縮短抗生素療程。
  • 但常見的非感染狀況，如呼吸窘迫症候群、糖尿病母親之嬰兒、血流動力學不穩定，也可使 PCT 升高。
  • 需要更大型研究來確立其診斷與治療價值。

C 反應蛋白（CRP）

• 監測 CRP 被廣泛推廣，用來輔助診斷新生兒感染，並調整疑似與確診敗血症的抗生素療程。
• CRP 由肝臟受促發炎細胞激素 IL-6（由 T 細胞與 B 細胞產生）刺激而生成。感染後 6 至 8 小時內上升，約 24 小時達高峰。
• 出生後前 3 天的自然上升，限制了 CRP 診斷 EOS 的用途。
• 一項納入 176 名出生體重 >1500 g 新生兒的研究，CRP 對 EOS 的陰性預測值為 99%。
• 另一研究：在臨床表現後 8 至 48 小時之間，相隔 24 小時測得兩次 CRP <1 mg/dL，對 EOS 的陰性預測值為 99.7%，對晚發型敗血症為 98.8%。
• 但初次感染評估時所測的 CRP 對預測敗血症不敏感；與初次值至少 8 小時後的後續測定合併，陰性預測值也未改善。
• 因此有人建議，以連續正常的 CRP（<1 mg/dL）輔助決定提早停用抗生素，而不是作為開始抗生素的依據。

介白素 6（IL-6）

• 宿主暴露於細菌產物後 IL-6 迅速大幅上升，因此在感染早期可能比 CRP 更有用。
• 一項研究在臨床開始懷疑新生兒感染時，IL-6 敏感度 89%，CRP 為 60%。
• 其他研究：偵測新生兒敗血症的敏感度 78%、特異度 79%。
• IL-6 濃度與動力學隨胎齡而異，其在 EOS 檢測與預測策略中的用途仍待研究；目前除實驗性檢測外，並未廣泛建議使用。

高敏感度 CRP 及其他標記

• 高敏感度 CRP（high-sensitivity CRP, hsCRP）被證實能提高偵測新生兒感染的敏感度，但並非所有檢驗室都能及時提供，而且 CRP 與 hsCRP 的最佳診斷切點仍有爭議。
• 有研究在新生兒加護病房評估血清可溶性細胞間黏附分子 1（soluble intercellular adhesion molecule 1，原文縮寫 slSAM-1）、hsCRP、可溶性 E-selectin（sE-selectin）與血清類澱粉蛋白 A（serum amyloid A）單獨及合併用於診斷敗血症：
  • 四者對新生兒感染都有一定診斷價值。
  • 單獨使用的陰性預測值最高者：slSAM-1 84%、hsCRP 79%、sE-selectin 74%。
  • 合併使用可提高診斷價值：敏感度 90.3%，陰性預測值 91.3%。
  • 但多數機構無法使用這組標記，其排除早發型感染的角色仍需更多研究證實。
• 總結：與 CBC 相似，至今各種細胞激素檢測在偵測或預測 EOS 上缺乏明確的效力與敏感度，因此不建議廣泛用於 EOS 評估。

細菌聚合酶連鎖反應 Bacterial Polymerase Chain Reaction (PCR)

• 能快速辨識並區分革蘭氏陰性與陽性菌血流感染的分子技術也在研究中。
• 通用細菌引子 PCR（universal primer PCR）針對 16 S 核糖體 RNA 基因的保守區域；此區域為所有細菌共有，但其他生物沒有。
• 一項研究對臨床疑似敗血症新生兒，在開始抗生素前（0 小時）施行 PCR，並於用藥後 12、24、48 小時重複：
  • 敏感度 96.2%、特異度 96.3%、陽性預測值 87.7%、陰性預測值 98.8%。
  • 2 名病人血液培養陽性但 0 小時 PCR 陰性；7 名 0 小時 PCR 陽性但血液培養陰性。
  • 0 小時 PCR 陽性者中，7 名在 12 小時仍陽性，但 24 與 48 小時都不再陽性。
• 通用引子 PCR 可能有助診斷培養確診敗血症的早期發作，但病人若已接受抗生素 12 小時以上，就不能用來診斷。
• 需要更大型研究，才能建議例行用於疑似敗血症新生兒。

疑似敗血症新生兒的診斷流程 Diagnostic Approach to Neonates with Suspected Sepsis

有症狀的新生兒

• 所有有症狀的新生兒都必須仔細評估細菌性敗血症的可能，必要時給予抗生素。
• 危險因子的存在應提高懷疑；但有症狀嬰兒沒有危險因子，不代表可排除敗血症風險。
• 有些新生兒在適應出生後環境時會短暫出現異常徵象（如呼吸急促），之後變得無症狀。
• 但若有其他表現，或出生後 4 至 6 小時仍有症狀，就必須考慮敗血症評估；應強烈考慮以血液培養及視情況的胸部 X 光進行診斷評估。
• 可停藥條件：臨床懷疑低、理學檢查正常，且包含血液培養在內的敗血症篩檢結果持續陰性。
• 須完成療程：血液培養陽性或臨床徵候持續，應給予適當療程的抗生素。
• 若一開始未做 LP 而血液培養陽性，應補做，因菌血症可能經血行種植至腦部。

無症狀且 ≥34 週：新生兒早發型敗血症計算器

• 是否評估或治療無症狀新生兒的 EOS 是困難的決定。
• 結合與新生兒敗血症最高度相關的客觀危險因子，以及出生後 12 小時內的理學檢查，發展出新生兒早發型敗血症計算器（Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator），用於指引有母體敗血症危險因子之晚期早產兒（出生胎齡 ≥34 週）與足月兒的評估與治療。
• 現行版本（https://neonatalsepsiscalculator.kaiserpermanente.org/）將臨床狀態定義為三類：臨床疾病（clinical illness）、症狀不明確（equivocal symptoms）、外觀良好（well-appearing）。
• 臨床狀態與母體危險因子結合後，計算器提供敗血症風險的數值估計，以及處置與監測建議。
• 多項研究顯示此計算器可減少不必要的抗生素暴露；一篇系統性回顧報告實施後經驗性抗生素使用減少 44%。

出生胎齡 ≤34 週的早產兒

• 這群嬰兒的經驗性評估與治療決定更加困難：
  • EOS 計算器不包含 34 週以下新生兒。
  • 胎齡愈小，與敗血症的關聯愈強。
  • 極早產兒常有與感染無關的體溫不穩、呼吸窘迫與低血壓，難以判斷症狀來自感染或單純早產。

後兩種低風險情況中，若新生兒出生後出現敗血症徵候，可立即開始抗生素。

疑似 GBS 早發型疾病新生兒的診斷流程 Diagnostic Approach for Neonates at Risk for GBS Early-Onset Disease (GBS-EOD)

美國兒科醫學會（AAP）對預防早發型新生兒 GBS 敗血症有專門建議，與其 EOS 臨床指引有所重疊。依 AAP 建議，GBS-EOD 的評估依胎齡分為 ≥35 週與 <35 週兩組。

出生胎齡 ≥35 週

• 選項一：新生兒早發型敗血症計算器。它是涵蓋所有 EOS 病因（含 GBS）的多變項風險評估。
• 選項二：依新生兒臨床狀況做風險評估。GBS-EOD 新生兒近 95% 在出生 48 小時內出現症狀；據此，出生 48 小時內出現疾病徵象者應開始經驗性抗生素。

出生胎齡 <35 週

是否從出生起就經驗性治療，取決於上述危險因子與分娩適應症。

• 低風險：經剖腹產出生，母親因非感染性內科疾病早產（如子癇前症、妊娠高血壓、胎盤功能不全、嚴重子宮內生長遲滯、多胞胎），或無待產即分娩。此時對 GBS EOD 或其他 EOS 病因屬低風險，可合理考慮是否做實驗室評估，並暫緩經驗性抗生素。但若出生後出現血流動力學不穩定，可開始經驗性抗生素。
• 可視為低風險：因非感染性母體或胎兒適應症而出生、但有引產的早產兒。只要母親在有適應症時接受了足夠的 GBS IAP，建議密切觀察；若未接受，該嬰兒應視為高風險。
• 高風險：因子宮頸閉鎖不全、早產待產、絨毛膜羊膜炎、PROM，或其他原因不明的非安定性胎心音（non-reassuring fetal heart rate tracings）而早產。對這類 GBS-EOD 與 EOS 都屬高風險的嬰兒，建議抽血液培養並開始經驗性抗生素。

早發型感染的治療：抗生素 Treatment of Early-Onset Bacterial Infections—Antimicrobial Therapy

選藥與停藥原則

• 抗生素選擇取決於當地主要病原，以及早發型疾病致病菌的感受性分布。
• 是否停藥應依據：開始治療時對敗血症的懷疑程度、培養結果、實驗室結果，以及嬰兒的臨床表現與病程。
• 若高度懷疑敗血症，即使培養陰性也應考慮完整療程。

經驗性組合

經驗性治療一般採取能涵蓋 EOS 最常見革蘭氏陽性（如 GBS、L. monocytogenes）與革蘭氏陰性（如 E. coli）病原的組合，最常用的兩種是：

1. Ampicillin 加 aminoglycoside（通常是 gentamicin）
2. Ampicillin 加第三代 cephalosporin（通常是 cefotaxime）

• GBS 或 L. monocytogenes 所致菌血症與敗血症：前幾天用 gentamicin 合併 ampicillin 或 penicillin；血液、CSF 及／或尿液達無菌後，以 ampicillin 或 penicillin 單一藥物完成療程。

盡早停藥

• 感染可能性很低時，應盡快停用抗生素。
• 多數使用現代血液培養儀器的醫院，在培養前未給抗生素的前提下，36 小時足以判定血液培養陰性。
• 一項近期研究報告，抗生素使用前採集、與 EOS 有關的致病菌血液培養全部在 24 小時內轉陽；其他研究則顯示 24 小時陽性率為 92% 至 100%。
• 因此，待未來臨床研究，經驗性抗生素療程可能變得更短。

實驗性免疫輔助治療 Experimental Immunologic Adjuvant Therapies

為提升新生兒免疫狀態以降低敗血症死亡率，曾提出多種輔助療法。

• 靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）：已明確排除作為預防或治療選項。一篇 Cochrane 回顧與一項納入 3493 名嬰兒的大型臨床試驗報告，IVIG 未降低死亡率、疾病嚴重度，也未減少住院期間或 2 歲時的重大失能。
• 顆粒球群落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）：曾研究其預防與治療用途。
  • Cochrane 統合分析：預防性 G-CSF 未顯著降低所有嬰兒的死亡率，但在嗜中性球低下的早產兒（ANC <1750）死亡率可能降低。
  • 另一統合分析：G-CSF 作為輔助治療顯著降低死亡率，對早產兒、基礎嗜中性球低下及低出生體重者最有益。
  • 還需要大型隨機臨床試驗等進一步研究，來探討其輔助治療效果。

晚發型新生兒細菌感染 Late-Onset Neonatal Bacterial Infections

LOS 指出生 72 小時後發生的感染，是全球新生兒罹病與死亡的重要原因。院內（醫療照護相關）感染所致的 LOS 在第 37 章討論；本節只回顧非院內（non-nosocomial）LOS 的文獻。

晚發型感染的致病機轉與流行病學 Pathogenesis and Epidemiology of Late-Onset Neonatal Bacterial Infections

水平傳播與移生

• 大多數 EOS 來自分娩前或分娩時的母嬰垂直傳播；LOS 則主要經由水平傳播（horizontal transmission）。
• 水平感染指出生後接觸環境來源或照護者，與分娩過程本身沒有直接關係。
• 新生兒會被環境中潛在致病菌移生，包括皮膚與腸道微生物群（microbiome）。
• LOS 的致病菌通常在患兒腸道微生物群中含量豐富，這對新生兒處置的其他面向也有意涵。

危險因子

• 破壞皮膚屏障的處置：靜脈導管、頭皮電極，甚至產鉗分娩。
• 延遲以母乳開始早期腸道餵食。
• 潛在的心臟或肺部疾病。
• 最重要的危險因子與 EOS 相同：極度早產。LOS 發生率與胎齡呈反比。

晚發型感染的細菌病原 Late-Onset Bacterial Pathogens

凝固酶陰性葡萄球菌 Coagulase-Negative Staphylococci

• CONS 能形成生物膜（biofilm），尤其在中心靜脈導管上，是院內感染的主要病因，因此主要在第 37 章討論。

革蘭氏陰性菌 Gram-Negative Bacteria

• 革蘭氏陰性桿菌也常與 LOS 有關，包括 E. coli、Enterobacter spp.、Klebsiella spp. 與 Pseudomonas spp.。
• E. coli 感染發生在 6 天大之後，應考慮評估半乳糖血症（galactosemia）。
• 念珠菌（Candida spp.）等真菌也是 LOS 的重要原因，隨地區而異，見第 36 章。

同時造成 EOS 與 LOS 的病原：GBS 與李斯特菌 Bacterial Pathogens Causing Both EOS and LOS

• 多數細菌病原都可同時造成早發型與晚發型敗血症，而 GBS 與 L. monocytogenes 是兩個時期的常見病因。兩者細節見前文。

晚發型感染的預防策略 Prevention Strategies for Late-Onset Neonatal Bacterial Infections

早期腸道餵食與母乳

• 及早開始腸道餵食，尤其是母乳，是預防 LOS 的實證策略。
• 母乳含抗體、乳鐵蛋白（lactoferrin）、人乳寡醣（human milk oligosaccharides）、營養素及其他有益因子，可促進營養、生長、被動免疫保護，並促進新生兒自身的免疫功能。
• 出生 72 小時內開始人乳餵食，與 LOS 風險顯著降低 3 倍有關。

乳鐵蛋白 Lactoferrin

• 乳鐵蛋白是人乳中的蛋白質，屬於先天免疫系統預防感染的一環；相較安慰劑，已發現能降低 LOS 風險。
• Cochrane 回顧：低品質證據顯示，早產兒腸道補充乳鐵蛋白可減少 LOS，但不減少壞死性腸炎（NEC）、全因死亡率，或 24 個月大的神經發展結果。
• 因此不建議例行使用乳鐵蛋白。

益生菌 Probiotics

• 新生兒腸道微生物群在出生後立即發生劇烈變化。一般認為，異常的腸道微生物群可導致腸道屏障改變及細菌由胃腸道移位（translocation）至血流，進而造成敗血症。
• 含潛在「有益」菌株（如 Bifidobacterium 或 Lactobacillus spp.）的益生菌，被認為能促進這些「健康」共生菌移生腸道，取代 CONS 等致病菌。
• 一篇系統性回顧與統合分析報告，益生菌顯著降低純人乳餵食早產兒的 LOS 發生率。
• 但部分研究記載了益生菌相關的新生兒敗血症，也有部分益生菌因受 Salmonella、Rhizopus 或 Penicillium 污染而被回收。
• 因此美國兒科醫學會目前告誡勿例行使用益生菌。
• 需進一步研究釐清具體菌株、劑量與頻率，以期優化預防 LOS 的效果。

疑似晚發型敗血症新生兒的評估 Evaluation of a Neonate with Potential Late-Onset Bacterial Sepsis

• 由社區入院的 LOS 新生兒，感染多重抗藥菌的風險低於出生後一直住院者。
• UTI 與腦膜炎在 LOS 中比在 EOS 中更可能發生。因此出生 72 小時後出現敗血症徵候的新生兒，應做血液、尿液與 CSF 培養，尤其是出生 7 天後才發病者。

泌尿道感染

• 與年長兒童及成人不同，約 1 歲以前男嬰比女嬰更容易有 UTI；1 歲以後女性才比男性更容易。
• UTI 很少是 EOS 的一部分，但在 72 小時大之後較常見，因此以無菌技術做尿液培養是 LOS 敗血症評估的例行項目。
• 新生兒 UTI 最常見的病原是 E. coli。
• 尿液培養應以無菌導尿或恥骨上膀胱穿刺（suprapubic bladder tap）取得。
• 新生兒有 UTI 時應做腎臟超音波，因為 20% 至 50% 的 UTI 新生兒合併腎臟異常。
• 腎臟超音波能偵測水腎或結構異常，但無法偵測膀胱輸尿管逆流（vesicoureteral reflux），後者是新生兒與嬰兒 UTI 的潛在原因。
• 有適應症時，可在抗生素療程結束後約 1 至 2 個月做排尿膀胱尿道攝影（voiding cystourethrogram, VCUG）。

腰椎穿刺

• 有敗血症徵候、血液培養陽性，或抗生素治療中臨床惡化的新生兒，都應做 LP。
• 有致命性心肺功能受損，或凝血病變而有嚴重出血風險時，LP 可延後；待嬰兒穩定後再做。

晚發型感染的治療 Treatment of Late-Onset Neonatal Bacterial Infections

由家中入院的 LOS 新生兒，多重抗藥菌風險低於出生後一直住院者，因此社區感染與院內感染高風險者的治療策略不同；後者在院內感染章節討論。

新生兒細菌性腦膜炎 Neonatal Bacterial Meningitis

概述：病原與致病機轉 Overview—Pathogens and Pathogenesis

• 新生兒細菌性腦膜炎與較高的死亡率及罹病率有關。
• 腦膜炎的病原與細菌性敗血症相同：GBS 與 E. coli 約占所有病例的 70%；出生第一週 L. monocytogenes 再占 5%。偶可分離出 S. pneumoniae 與 H. influenzae。
• 大於 1 週且住在新生兒加護病房的新生兒，常分離出凝固酶陰性葡萄球菌。
• 基本機轉是菌血症期間細菌種植至腦膜；約 15% 至 25% 的菌血症新生兒會發生細菌性腦膜炎。
• 這麼高的比例，凸顯血液培養陽性而尚未做 LP 時，補做 LP 的重要性。

GBS 腦膜炎

• 通常以晚發型疾病表現；最常見的血清型是 III。
• Ansong 等人報告：145 次早發型 GBS 敗血症中有 22 次（15%）併發腦膜炎；23 次晚發型 GBS 敗血症中有 13 次（57%）併發腦膜炎。
• GBS 腦膜炎死亡率接近 30%，罹病率 50%。
• 血液培養陰性時仍可能發生：一項研究中 20% 的 GBS 腦膜炎嬰兒血液培養陰性。

E. coli 腦膜炎

• 造成新生兒腦膜炎的 E. coli 約 80% 帶有 K1 莢膜抗原。
• K1 莢膜多醣抗原被視為此莢膜型 E. coli 的主要毒力因子之一，因為新生大鼠感染模型中，抗 K1 抗體具有保護作用。
• 新生兒 E. coli 腦膜炎死亡率為 20% 至 60%。

病理與臨床表現 Pathology and Clinical Manifestations of Neonatal Bacterial Meningitis

病理

• 死於腦膜炎的嬰兒，解剖常見腦膜與腦室表面有膿性滲出物，並伴隨發炎。
• 歷史上，約 50% 死於細菌性腦膜炎的嬰兒有水腦（hydrocephalus）與非特異性腦病變（encephalopathy）。

臨床表現

新生兒腦膜炎的徵候與症狀不易與敗血症區分。

• 躁動、顫抖、抽動、嗜睡與癲癇發作等神經學徵候也相當常見。
• 癲癇發作的原因是中樞神經系統直接發炎，或低血糖、低血鈉等代謝異常。

診斷 Diagnosis of Neonatal Bacterial Meningitis

CSF 判讀

• 診斷腦膜炎的黃金標準是 CSF 分析，包括 WBC 計數、葡萄糖與蛋白質濃度、革蘭氏染色及培養。
• 新生兒 CSF 細胞計數可能難以判讀；有無細菌性腦膜炎的新生兒之間，WBC、葡萄糖與蛋白質數值可有明顯重疊。
• 足月兒 CSF WBC 在第一週緩慢下降；早產兒則可能維持偏高甚至上升。
• CSF WBC 與蛋白質不隨胎齡改變，但隨出生後年齡明顯下降。
• 新生兒 CSF WBC 第 95 百分位報告為 19/μL，但未證實感染的個別嬰兒可高達 75 至 100/μL。
• CSF WBC >21 cells/μL 預測培養陽性細菌性腦膜炎，敏感度與特異度都約 80%。
• 注意：培養確診的腦膜炎嬰兒中，有 1% 至 10% 的 CSF 參數正常。
• CSF 葡萄糖與蛋白質變異很大，在有無腦膜炎者之間重疊明顯。

革蘭氏染色與細胞型態

• 每位疑似腦膜炎的嬰兒，都須仔細檢視 CSF 革蘭氏染色。
• 約 20% 確診腦膜炎的新生兒，報告為「未見細菌（no bacteria seen）」。
• 細菌性腦膜炎預期嗜中性球增加，但可能先以淋巴球為主，再轉為多形核白血球。
• L. monocytogenes 感染的 CSF 呈單核細胞反應。

重複 CSF 檢查

• 臨床上，開始抗生素後 2 至 3 天重複 CSF 檢查與培養，有助證實治療有效與 CSF 無菌。
• 病人臨床未改善、持續癲癇發作或發燒時，這項檢查尤其重要。
• 有時很難由 CSF 清除細菌，可考慮檢測 CSF 中的抑菌與殺菌濃度。
• 病程較複雜者，以及腸道革蘭氏陰性菌腦膜炎，在停藥前重複 CSF 檢查尤為重要。

治療 Treatment of Neonatal Bacterial Meningitis

支持性照護

細菌性腦膜炎嬰兒常病情嚴重，應在加護病房監測。可能需要：

• 機械通氣
• 複雜的輸液處置，以減輕腦水腫與抗利尿激素不當分泌的影響
• 癲癇控制
• 升壓藥支持
• 心肺監測

抗生素的 CSF 藥物濃度

• 選藥取決於多項因素，包括對該微生物具體外療效的藥物在 CSF 可達到的濃度。
• 革蘭氏陽性菌：Penicillin 與 ampicillin 可達最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration）的 10 至 100 倍，CSF 能迅速達到無菌。
• Aminoglycosides：Gentamicin、tobramycin 在 CSF 只達血清尖峰濃度的 40%；對革蘭氏陰性菌，可能只達到等於或略高於體外最低抑菌濃度的水準。

經驗性治療

• 推定早發型或社區型細菌性腦膜炎：Ampicillin 加 aminoglycoside（通常 gentamicin），再加第三或第四代 cephalosporin（如 cefotaxime、ceftazidime、cefepime）。此組合對早發與晚發型敗血症及腦膜炎的常見病原（GBS、E. coli、L. monocytogenes）有效。
• 加上廣效 cephalosporin 可增加對 S. pneumococci（原文用詞）與 ampicillin 抗藥性 E. coli 的涵蓋。
• Ampicillin 抗藥菌已知是新生兒腦膜炎的常見原因；一項研究中近 80% 的腦膜炎嬰兒，其致病菌為 ampicillin 抗藥菌株。
• 換言之，ampicillin 加 gentamicin 對 GBS 與李斯特菌有效；較高世代 cephalosporin 則用來治療日益增加的 ampicillin 抗藥革蘭氏陰性菌。
• 出生後一直住院、可能有中心導管或其他 CONS／MRSA 危險因子者：疑似晚發型細菌性腦膜炎的經驗性治療應考慮納入 vancomycin。若革蘭氏染色、培養或病史提示 GBS 或 L. monocytogenes 高風險，須加上 ampicillin。
• 腦室內或脊髓腔內給予抗生素過去曾使用，但未發現能降低革蘭氏陰性菌腦膜炎的罹病率或死亡率。

確定病原後的治療

鑑定出微生物並取得感受性結果後，應改用一種或併用數種有效藥物。

通則：革蘭氏陽性菌一般 14 天療程即足夠；革蘭氏陰性菌至少 21 天。

輔助性類固醇

• 一篇納入兩項試驗的 Cochrane 回顧提示，類固醇可減少死亡與聽力損失，但 10 週時的神經後遺症未減少。
• 然而一項比較 dexamethasone 加抗生素與單用抗生素的臨床試驗顯示，2 歲時神經缺損、死亡率或聽力損失都沒有差異。
• 因此目前不建議以類固醇輔助治療新生兒細菌性腦膜炎。

治療中的追蹤與神經影像

• 開始治療後重複 CSF 檢查與培養可能是審慎的做法，尤其臨床反應不理想時。若革蘭氏染色仍見細菌，應考慮調整治療。
• 一般而言，革蘭氏陰性腦膜炎需約 3 天或更久才能使 CSF 無菌；革蘭氏陽性腦膜炎通常在 36 至 48 小時內達到無菌。
• 所有腦膜炎新生兒都應考慮神經影像，以排除腦膜旁病灶與膿瘍形成，並協助評估預後。
• 有神經學併發症徵象，或適當抗生素治療 24 至 48 小時後臨床未改善者，必須做神經影像。

1. 開始抗生素後 24 至 48 小時未臨床改善或有神經學併發症：必須做神經影像。
2. 36 至 48 小時：革蘭氏陽性腦膜炎通常已達 CSF 無菌。
3. 2 至 3 天：可重複 CSF 檢查與培養，以證實療效與無菌；革蘭氏陰性腦膜炎約需 3 天或更久才無菌。
4. 停藥前：病程複雜者與腸道革蘭氏陰性菌腦膜炎，尤其應重複 CSF 檢查。

預後 Outcomes of Neonatal Bacterial Meningitis

• 新生兒腦膜炎死亡率約 10%。
• 存活者有神經發展障礙的高風險：約 35% 有輕度失能，20% 有中度或重度失能。
• 併發症：腦膿瘍、交通性或非交通性水腦、硬腦膜下積液、腦室炎、耳聾、失明。
• 嬰兒出院時可能看起來相對健康，經仔細追蹤後，才顯現知覺困難、閱讀問題或腦部損傷徵象。
• 新生兒腦膜炎存活者應定期接受聽力、語言與神經學評估，直到入學。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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