外觀異常新生兒的評估The Dysmorphic Infant

遺傳性疾病 Genetic Disorders

• 多項大型流行病學研究顯示，遺傳性疾病對公共衛生影響重大（見 Table 27.1）。
• 在兒童醫院，遺傳因素可能參與了超過三分之二的住院原因。
• 及早辨識疾病的遺傳本質，有助於把資源集中在合適的地方，提供更好的照護；因此面對有外觀異常（dysmorphic features）或先天異常的新生兒，必須採用有系統的評估方法。本章即在說明這套通用流程。

何時與為何要考慮基因評估 When and Why to Consider a Genetic Evaluation

基因評估的好處 Benefits of Evaluation

• 基因評估帶來的不只是一個診斷名稱：超過一半的患者可能因此改變處置。
• 處置改變的例子：
  • 篩檢其他先天異常
  • 篩檢肥厚型心肌病變（hypertrophic cardiomyopathy）或癌症
  • 改用某種抑制劑（血管異常 vascular anomalies 的情境）
• 基因診斷也能告知家屬再發風險，讓他們可以選擇胚胎著床前基因檢測（preimplantation genetic testing）或其他產前診斷方式。

應轉介評估與諮詢的臨床情境 Clinical Situations Prompting Evaluation

異常的型態 Patterns of Anomalies

評估時要先想兩件事：這個異常是原發或續發，以及多個先天異常之間彼此有什麼關聯。畸形的出現可歸入 Box 27.1 的幾個類別。

症候群 Syndrome

• 定義為累及一個以上發育區域或器官系統的一群異常。字義是「一同奔跑」（running together），指被認為致病機轉相關的多重異常型態。
• 因此，同一種先天異常可能只是一個正常個體身上的單獨缺陷，也可能是多重畸形症候群的一部分。

序列 Sequence

• 原發畸形本身透過一連串相互關聯的物理與功能過程，決定了後續其他缺陷。
• 典型例子是 Pierre Robin 序列（Pierre Robin sequence, PRS），包含小而後縮的下巴、中線 U 字形腭裂（cleft palate）、相對較大且突出的舌頭。

1. 原發異常下巴小
2. 第一步沒有足夠空間容納舌頭，舌頭被往上推
3. 第二步移位的舌頭阻礙腭板（palatine shelves）閉合
4. 結果形成腭裂

聯合 Association

• 幾種發育上互不相關的畸形以非隨機方式同時出現，可能沒有特徵性的外觀異常。
• 例子：VACTERL，統計上非隨機同時出現的缺陷，包括脊椎缺損（vertebral defects）、肛門閉鎖（anal atresia）、心臟缺損（cardiac defects）、氣管食道瘻管（tracheoesophageal fistula）、食道閉鎖（esophageal atresia）、腎發育不良（renal dysplasia）與肢體異常（limb anomalies）。
• VACTERL 不需要全部特徵都出現，各系統受累的程度差異也很大。
• 部分 VACTERL 患者曾被描述有候選基因與染色體區域，但目前沒有已知的共同遺傳病因，可能與患者表現異質性高有關。
• 有許多症狀重疊的基因症候群，須先排除才能下結論說患者屬於 VACTERL 聯合。
• 聯合多呈零星（sporadic）而非家族性發生。由於沒有明確的共同病因或致病機轉，聯合不算症候群，嚴格說也不構成診斷，只是承認一組特徵在統計上顯著相關。
• 許多同樣的異常也可能是染色體非整倍體（chromosomal aneuploidy）或其他症候群的表現。染色體非整倍體指細胞內染色體數目異常。

發育區缺陷 Field Defect

• 症候群性的畸形傾向發生在一個以上的發育區。
• 發育區缺陷或複合體（complex）則是同一發育區內的一組原發畸形，源於胚胎發育時單一或原發的異常（見 Box 27.1）。

外形或結構改變的過程 Processes Leading to Altered Form or Structure

列鑑別診斷時要考慮：有些構造看似形成異常，其實原本發育正常，之後才受到傷害而扭曲（Box 27.2）。

變形 Deformation

• 身體某部位的形狀、外形或位置異常，由機械力造成。例子：馬蹄內翻足（clubfoot）、髖關節脫位（hip dislocation）、顱顏不對稱（craniofacial asymmetry）。
• 機械力可來自內在（胚胎）或外在（子宮內），作用在已完成正常分化的器官或部位，改變其形狀或位置。
• 估計約發生於 2% 的出生。
• 造成因素包括多胎及子宮畸形導致的胎兒擁擠、羊水過少（oligohydramnios）、分娩時的顏面先露（face presentation）。

破壞 Disruption

• 器官、器官一部分或身體較大區域的形態缺陷，起因於原本正常的發育過程遭到外來破壞或干擾。
• 典型例子是胎兒被羊膜帶（amniotic bands）纏繞。羊膜帶是子宮內破裂的羊膜條帶，機轉包括物理阻擋、中斷血流，或纏繞撕裂發育中的構造。
• 最常見於手指（腳趾）與肢體，出生時常可看到羊膜帶殘餘或收縮痕。
• 胎兒若吞入羊膜帶，可能造成腭裂。這與原發畸形的腭裂病因大不相同，對父母的再發風險諮詢也很不一樣。

發育不良 Dysplasia

• 細胞組織成組織的過程異常及其形態結果。
• 傾向組織特異而非器官特異（例如骨骼發育不良 skeletal dysplasia），可為局部或全身性。

基因評估 Genetics Evaluation

臨床遺傳科醫師評估疑似原發性遺傳疾病的兒童時，運用五項基本工具：

1. 病史：產前、出生、醫療史
2. 家系分析與家族史
3. 專科臨床評估：理學檢查與輔助檢查
4. 文獻回顧
5. 專門實驗室檢驗：如染色體核型（karyotype）、染色體微陣列（chromosomal microarray）、定序（sequencing）

病史 History

產前病史 Prenatal

應完整建立妊娠史，包括受孕經過、產前檢查、暴露史與妊娠過程。

• 母親受孕年齡：不分離（nondisjunction）造成染色體異常的風險隨母親年齡上升。
• 父親年齡：愈來愈多證據顯示，自閉症、某些發育障礙與某些顱縫早閉（craniosynostosis，包括 Apert 症候群與 Muenke 症候群）的風險隨父親年齡增加。
• 人工生殖：以體外受精（in vitro fertilization）與卵質內單一精蟲顯微注射（intracytoplasmic sperm injection）出生的兒童，銘印疾病（imprinting disorders）風險增加，如 Beckwith–Wiedemann 症候群（BWS）、Prader–Willi 症候群、Angelman 症候群。
• 產前檢查結果：可能包括帶因者檢測、母血篩檢及／或非侵入性產前篩檢、超音波與其他影像（如適用的胎兒心臟超音波或磁振造影 MRI），以及經絨毛取樣（chorionic villus sampling）或羊膜穿刺（amniocentesis）的診斷性基因檢測（Box 27.3）。

非侵入性產前篩檢（noninvasive prenatal screening, NIPS）

• 針對染色體非整倍體的篩檢，檢測母血循環中來自胎兒的游離 DNA（cell-free DNA）。周邊抽血即可，最早可在妊娠 10 到 11 週進行。
• 最初用於篩檢三染色體症 13、18、21，對這些疾病的敏感度、特異度與陽性預測值都很高。
• 就三染色體症 21 而言，NIPS 比結合頸部透明帶（nuchal translucency）測量與生化指標的標準篩檢有較高的敏感度、較低的偽陽性率、較高的陽性預測值。
• 後來擴展到性染色體非整倍體，但對這類疾病的偵測率較差、偽陽性率較高，單染色體 X（monosomy X）尤其如此。
• 部分公司再擴展到五種常見微缺失症候群：1p36、4p（Wolf–Hirschhorn 症候群）、5p（貓哭症候群 cri-du-chat）、15q11-13（Prader–Willi 或 Angelman 症候群）、22q11.2 缺失症候群。不過這些微缺失的陽性預測值偏低，僅 9.2%。
• ACOG 不建議以 NIPS 篩檢微缺失症候群，多數中心也未施行。
• NIPS 只是篩檢，必須以診斷性檢驗確認。

產前暴露與致畸胎物質

• 暴露包括感染、藥物、母親習慣（飲酒、用藥）、母親慢性病（如糖尿病或肥胖）、旅遊與其他致畸胎物質。
• 致畸胎物質（teratogen）：可能使暴露胎兒產生結構與功能疾病的環境物質。每種致畸胎物質可能有特徵性的表現型態，帶有特定範圍的結構異常與外觀異常。
• 影響的種類與程度取決於暴露的時間、持續長度、劑量，以及與母體和遺傳易感性因素的交互作用。
• 一般而言，懷孕早期暴露、暴露量較大（即較高劑量）時，影響較嚴重。
• 文獻記載充分的人類致畸胎物質清單很短，包括：酒精、沙利竇邁（thalidomide）、warfarin、trimethadione、valproate、isotretinoin、血管收縮素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors）、化療藥物、鋰鹽（lithium）、amiodarone、azole 類抗黴菌藥（azole fungicides）、高劑量 methotrexate、hydantoin。
• 若有暴露史，應設法確定暴露的發育時間與暴露量。這點很關鍵，因為涉及環境暴露時，某種畸形的諮詢與再發風險計算會大不相同。

胎兒活動、大小、胎位與羊水

• 母親的主觀印象常可由產前產科紀錄進一步確認。
• 低張力（hypotonia）病史可再對照胎動減少與臀位（breech presentation）的紀錄；癲癇病史可再對照頻繁的胎兒打嗝。
• 羊水過少：可能與羊水滲漏或泌尿生殖道異常有關。
• 羊水過多（polyhydramnios）：可見於有神經肌肉疾病或腸胃道畸形的胎兒。

出生史 Birth

• 相關資料包括周產期資訊：妊娠週數、分娩時胎位、產程長度、分娩方式，以及胎兒窘迫的證據（如胎便排出）（Box 27.4）。
• 也應記錄 Apgar 分數、是否需要復甦、出生參數（體重、身長、頭圍）、出生時看到的畸形，以及所有異常檢查結果。

醫療史 Medical

• 全面回顧孩子的醫療問題：整體健康、新生兒篩檢結果、實驗室或影像結果、慢性問題、詳細餵食史、住院或手術需求。
• 生長評估、系統回顧、詳細發育評估及不尋常行為的紀錄，也能提供重要的診斷線索。

家系分析與家族史 Pedigree Analysis and Family History

家族史是任何基因評估的關鍵（Box 27.5），最好以三代家系圖（three-generation pedigree）完成：用標準符號畫出親屬關係的示意圖（Fig. 27.1）。這份正式紀錄也可用來總結問診時得到的陽性回答。

問診重點

• 特別注意雙方家族的族裔來源、血親聯姻，以及是否有一等親具有與受評者相似的畸形。受評者又稱指標個案（index case）、先證者（proband）或 propositus。
• 擴大的家族史用來找出有先天異常、發育異常、身體差異或猝死的親屬。
• 照片常能為描述性病史提供清楚的客觀證據。
• 家族成員若做過基因檢測，務必取得報告。

生育史與平衡易位 Reproductive History and Balanced Translocation

• 尤其要問父母的不孕、流產與死產。
• 超過兩次第一孕期流產，會提高在父母之一找到平衡易位（balanced translocation）的機率。
• 平衡易位：兩條染色體等量交換遺傳物質，沒有增減，通常沒有相關臨床表現。但精子或卵子減數分裂時，染色體配對重組可能分配不均，使胎兒帶有不平衡易位，造成部分染色體的非整倍體。
• 估計 25% 的死產有單一或多重畸形；其中至少一半有遺傳病因。
• 有兩次以上妊娠流失的夫妻應接受常規染色體分析（karyotyping），評估平衡易位。
• 評估子宮內胎兒死亡或死產時，應對胎兒組織（羊水、胎盤或流產組織）做染色體微陣列。
• 與核型相比，微陣列有結果的比率較高，也能辨識母體細胞污染，這對減少偽陰性很重要；但微陣列偵測不到平衡易位。
• 總結：患者有多重先天異常、父母有不孕或多次流失史時，要懷疑父母之一帶平衡易位，並在先證者身上表現為不平衡易位。

遺傳模式 Inheritance Patterns

正式家族史常能發現對診斷關鍵的資訊；陽性回答有助於判別孟德爾遺傳（Mendelian）模式。

專科臨床評估 Specialized Clinical Evaluations

• Feingold 與 Bossert 的指標性研究檢查超過 2000 名兒童，定義多項身體特徵的正常值。這些標準是篩檢工具，用來客觀找出可能由遺傳疾病造成的差異。
• 重要測量包括：頭圍、內外眥距（inner and outer canthal distances）、瞳孔間距（interpupillary distance, IPD）、耳長、耳位、乳頭間距、胸圍、手長與足長；有時需測肢體長度與周徑。
• 其他圖表及合於年齡的標準可查 Handbook of Physical Measurements 等彙編。

外觀異常的理學檢查：生長參數 Physical Examination for Dysmorphology

• 評估從新生兒生長參數開始，這些參數可反映產前傷害的程度。
• 身長、體重（通常反映營養）與頭圍應畫在新生兒生長圖上；早產兒應使用合於妊娠週數的圖表。
• 超出正常範圍的數值，常可改寫成「相當於另一妊娠週數的第 50 百分位」，或高於／低於平均值多少標準差，更為清楚。
• 原文舉例：足月兒小頭症，頭圍在 38 週低於第 5 百分位；這個程度若描述為 Z = −2.5 或相當於 32 週的第 50 百分位，會更明確。

全身檢查的判讀原則

• 完整理學檢查要評估解剖構造是否偏離一般或正常標準，這常能提供胚胎機轉的線索；所得資料應以完整的標準表判讀。
• 應特別考慮家族或族裔差異。目前缺少全球多元族群的表型影像；由於遺傳症候群的臨床表現在不同族群可能不同，需要建立更能代表全球人口的圖譜，Atlas of Human Malformation Syndromes 是其中一例。

頭部與頭皮

• 記錄頭與囟門（fontanelles）的形狀大小及顱縫（cranial sutures），評估有無顱縫早閉或潛在腦部畸形的證據。
• 記錄任何頭皮缺損。
• 注意前額形狀、眉毛外觀（如連眉 synophrys）、毛髮質地與分布。

眼

• 形態學檢查包括：眼距或眥距測量（Fig. 27.2）、IPD（Fig. 27.3，亦見 Fig. 27.2）、瞼裂長度（palpebral fissure length，Fig. 27.4）、有無虹膜缺損（colobomata）與內眥贅皮（epicanthal folds），以及瞼裂上斜或下斜。
• IPD 難以直接測量，可用 Fig. 27.2 下方的圖或 Pryor 公式求得（公式見本章「閱讀時請留意」）。

耳

• 尋找耳前與耳後的小凹（pits）及贅生物（tags），評估耳的位置（Fig. 27.5）、長度（Fig. 27.6）與摺疊。
• 胚胎發生時，耳與腎的發育時程相近，外耳異常可能與腎臟異常相關。

鼻、口與頸

• 鼻：鼻樑形狀、鼻尖、鼻翼（alae nasi）、鼻孔是否前傾（anteverted nares）、鼻小柱（columella）長度、後鼻孔（choanae）是否通暢。
• 口與咽：檢查人中（philtrum）、有無唇腭裂；注意腭與懸壅垂的形狀；記錄舌部變形、唇凹（lip pits）、多條繫帶（multiple frenula）、胎生牙（natal teeth）等特殊表現。
• 下巴：小下巴、下頜後縮（retrognathic）或內縮應記錄，可能是多種症候群的一部分，也可能是單獨表現。
• 頸：檢查頸部皮褶或皮膚過多、蹼頸（webbing）、小凹或鰓裂（branchial clefts）。頸部任何骨性異常都應評估頸椎，確認頸椎與呼吸道穩定。

胸部

• 包括肺部聽診與心臟檢查；異常時應會診小兒心臟科，視需要做心臟超音波或侵入性檢查。
• 外部測量：乳頭間距及其與胸圍的比值（Fig. 27.7）。
• 記錄有無乳頭內陷或副乳頭（supernumerary nipples）。

腹部、臍與泌尿生殖

• 腹部：重點在有無器官腫大（organomegaly），可能與先天代謝異常（inborn error of metabolism）相關。
• 臍：檢查疝氣與臍帶血管數。雙血管臍帶（只有單一動脈）可能與心臟、腎臟及其他異常相關。
• 泌尿生殖：確認有無尿道下裂（hypospadias）、陰莖彎曲（chordee）、隱睪（cryptorchidism）、其他陰囊異常、小陰莖（microphallus）、外生殖器模稜兩可（ambiguous genitalia）。這些外部異常也可能伴隨上泌尿道的內部異常。
• 肛門：檢查有無贅皮、位置與通暢性。

背部

• 評估脊椎形狀及相關缺損，如脊髓脊膜膨出（myelomeningocele）；這些缺損需進一步影像評估潛在功能限制。
• 應注意脊椎底部的薦部小凹（sacral dimple）或毛叢，兩者都可能代表其下神經組織的發育異常。

四肢

• 輕微異常常表現在四肢。手足的明顯差異包括多指（polydactyly，超過五指）、併指（syndactyly，手指融合）、指彎曲（clinodactyly，手指內彎）。
• 應註明多餘的指位於軸前（preaxial，第一指）或軸後（postaxial，第五指）。
• 手長與足長應以百分位表示，對照合於年齡的圖表（Fig. 27.8、27.9），常能提供統一診斷的重要線索。

皮紋 Dermatoglyphics

• 手掌與腳底的真皮嵴紋在胚胎早期形成，個體差異很大。這種差異可遺傳，也可受周邊肢芽（peripheral limb buds）發育干擾的影響；環境暴露與染色體異常都可能明顯影響其形成。
• 每個遠端指節有三種基本紋路之一：弓形（arches）、斗形（whorls）、箕形（loops）（Fig. 27.10）。
• 單一紋路占優勢可能是遺傳疾病的相關特徵。例如八指以上出現弓形相當罕見，卻常見於三染色體症 18 的兒童（Table 27.3）。

• 三叉點（deltas 或 triradii）：三組嵴紋匯合處，是手掌小魚際、大魚際與遠端手掌紋路交會的地方。
• 小魚際區通常沒有三叉點；但該處有紋路或紋路很大時，會出現遠端三叉點。
• 拇趾區（hallucal area）位於大腳趾根部，嵴紋通常為箕形或斗形。
• 唐氏症患者這種特殊紋路也與拇趾墊發育不全（hypoplasia of the hallucal pad）有關，並伴隨大腳趾與第二趾之間的寬間隙，有時稱為涼鞋趾間隙變形（sandal gap deformity）。

皮膚

• 斑痣性錯構瘤病（phakomatoses）或皮膚表現可能預示潛在疾病。
• 例子：牛奶咖啡斑（café-au-lait spots，與第一型神經纖維瘤 neurofibromatosis type I 相關）、灰葉斑（ash leaf spots，與結節性硬化症 tuberous sclerosis 相關，用 Wood 燈偵測）。
• 不規則色素可能提示染色體嵌合（chromosomal mosaicism）：不同的皮膚色素型態代表不同的混合染色體組成。
• 微血管畸形（capillary malformations）與其他皮膚疾病也值得注意。

神經學檢查

• 多重異常的兒童常需在專科協助下做仔細的神經學檢查，因為神經狀態往往是最可靠的預後指標。
• 張力、餵食、不尋常動作與癲癇活動，都是關鍵的診斷資訊。

輔助檢查 Adjunct Studies

詳盡的理學檢查常會發現需要進一步評估的差異，目的在於診斷、判斷預後與治療（Box 27.6）。

• 多系統異常的兒童宜取得相關專科意見，這常是醫療決策與介入規劃的必要步驟。
• 有些已被清楚描述的遺傳疾病，在這些高度專門的檢查上有特定的異常型態。
• 即使得到統一診斷，臨床表型仍常有差異；逐一系統判斷預後通常是最恰當、最準確的做法。

文獻回顧 Literature Review

• 完成病史與理學檢查後，交叉比對兩個以上的異常，有助於產生鑑別診斷。再加入新生兒其餘的檢查與病史，常可把可能性縮小到幾個能以診斷檢驗確認的疾病。
• 有多個異常時，通常從最少見的開始。Aase 的觀點是：最好的線索是最罕見的線索，也就是單獨或在症候群中都不常見的特徵；這些特徵往往不是最明顯的異常，也未必對患者健康影響最大。
• 交叉比對最好使用已出版的畸形症候群彙編，並輔以線上資料庫：GeneReviews、Online Mendelian Inheritance in Man、Ovid MEDLINE、PubMed、SimulConsult、Phenomizer 等。
• 這些工具讓交叉比對的特徵能輕易與其他已描述的症候群比較；系統性回顧可得到這組特徵的鑑別診斷，並找出相關文獻。
• 辨識遺傳疾病的型態，要將先證者與檢查者本身見過的個案及文獻比較。多個異常可能有因果關係、在統計上相關，或僅是偶然同時出現。
• 遺傳疾病的診斷高度仰賴臨床醫師懷疑、偵測、正確解讀身體與發育表現，並辨認特定型態的能力。
• 準確診斷症候群，對找出主要併發症並盡可能治療很重要，也是長期照護與父母再發風險諮詢的關鍵。

專門實驗室檢驗 Specialized Laboratory Tests

在眾多可能中篩選時，遺傳科醫師還有另一項重要工具：高度專門的細胞遺傳與分子遺傳檢驗，包括下列項目。常見方法總結於 Table 27.4。

• 核型（karyotype）
• 螢光原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）
• 染色體微陣列（見第 28 章）
• 分子分析：定序（單一基因、套組、外顯子體、基因體）、甲基化檢測（如 Beckwith–Wiedemann、Prader–Willi、Angelman 症候群）、以聚合酶連鎖反應（polymerase chain reaction, PCR）為基礎的技術（如先天性肌強直性失養症 congenital myotonic dystrophy、X 染色體脆折症 fragile X syndrome）

核型與微陣列

• 標準核型是分析拉長並染色的染色體標本，通常取自周邊血，常可確認疑似診斷，或解釋一組不常同時出現的重大畸形。
• 特定染色體異常見第 28 章。本章只須記得：多重畸形症候群可由肉眼可見的大片段染色體重排造成，導致遺傳物質缺失或增加（非整倍體）。重排可涉及整條染色體臂，也可能是次顯微（submicroscopic）的而需特殊檢測。
• 原文指出核型仍是唯一能偵測染色體重排的檢驗；更專門的分子檢測如微陣列，則已成為標準照護，用於輔助或取代核型。
• 微陣列目前主要偵測拷貝數改變（核型測不到的較小缺失或重複），可採標靶式或全基因體。

單基因與基因套組定序

• 若有提示特定症候群的特徵，或異常已知與特定基因相關，可做單基因定序或 NGS 基因套組。
• 例如：肋膜積液合併肺動脈瓣狹窄（pulmonic stenosis）可考慮 Noonan 症候群基因套組；顱縫早閉可考慮顱縫早閉基因套組。

外顯子定序與基因體定序

• 多重先天異常但無統一診斷，或疑似但不明確的基因診斷時，可能需要 ES。
• ES 的優點：檢測範圍很廣，臨床醫師不必事先決定要定序哪些基因。
• ES 的缺點：要靠大量臨床分析與專業知識，才能把數千個變異縮小到可能與表型相關者，因此昂貴又費時；而且僅限蛋白質編碼區。
• GS 目前主要在研究中施行，是最完整的基因檢測，但同樣需要大量臨床分析，既昂貴又費時。

RNA 定序

• RNA-Seq 也正在興起，主要用於研究，評估持續變動的細胞轉錄體。
• 可評估選擇性剪接轉錄本、轉錄後修飾、基因融合、突變／SNP，以及基因表現隨時間的變化。

其他專門檢測

• 甲基化疾病（Beckwith–Wiedemann、Prader–Willi、Angelman、Russell Silver 症候群）：需做甲基化檢測。
• 三核苷酸重複疾病（先天性肌強直性失養症、X 染色體脆折症）：可能需要 PCR 為基礎的技術。
• 可向遺傳科醫師或遺傳諮詢師詢問特定基因突變檢測是否在臨床或研究上可行。GeneTests 與 Genetic Testing Registry 是收錄全球提供此類服務之實驗室的網路資料庫。

檢體類型

• 傳統上，基因檢測使用周邊血；產前則使用絨毛或羊水。
• 可能有嵌合的疾病，必須定序受影響組織本身才能得到診斷。
• 原因：體細胞突變（somatic mutations）可能只發生在單一體細胞，周邊血可能測不到；生殖細胞突變（germline mutations）發生在配子，因此存在於每個細胞。

診斷 Diagnosis

• 有些個案在詳細檢查、徹底文獻搜尋與基因檢測後，仍沒有統一診斷。
• Aase 的提醒是不要慌張：沒有診斷雖令診斷者與家屬難受，但遠不及誤診危險，誤診可能帶來錯誤的遺傳與預後諮詢，甚至有害的治療。
• 因此沒有明確診斷時，預後與治療應依受累器官系統及受損程度決定。
• 新生兒有嚴重且無法治療的損傷，或病情危急時，宜提出並取得同意，由有經驗的小兒病理科醫師做完整屍體解剖。
• 可從死亡胎兒（或新生兒死亡前）取皮膚樣本，有時加上血液，用來建立細胞株或萃取 DNA 供日後檢測。
• 這些資訊常與父母等家庭成員切身相關，可用於準確的再發風險諮詢，或許也能為下次懷孕提供產前檢測；往往也有助於家屬得到心理上的了結（closure）。

常見新生兒異常的評估實例 Example Evaluations for Common Neonatal Anomalies

許多常見新生兒異常應立即會診遺傳科，包括後鼻孔閉鎖（choanal atresia）、腭裂、先天性橫膈疝氣（congenital diaphragmatic hernia, CDH）、先天性心臟缺損、顱縫早閉、小下頜（micrognathia）、臍膨出（omphalocele）、任何令人擔心骨骼發育不良的肢體異常、氣管食道瘻管等。其中許多有廣泛的遺傳鑑別診斷，以下舉三例。

腭裂 Cleft Palate

• 評估時，重要的是判斷腭裂為單獨出現或合併其他異常。
• 腭裂也可能是 PRS 的一部分：原發的小下頜引發一連串缺陷，包括舌後垂（glossoptosis）、舌根性呼吸道阻塞（tongue-based airway obstruction），部分個案有續發性腭裂。
• PRS 患者約 30% 被發現有 Stickler 症候群。其臨床三聯徵為 PRS、聽損與眼部異常（高度近視、玻璃體視網膜退化、視網膜剝離、白內障）。
• 眼科檢查對診斷 Stickler 症候群很有幫助：嬰兒期近視非常罕見，在此情境下若發現近視，強烈提示此症。
• 理學檢查要特別注意眼、耳、下巴。

臍膨出 Omphalocele

• 要仔細尋找其他異常：50% 至 80% 的嬰兒合併其他異常，其中 50% 有先天性心臟缺損。
• 症候群鑑別：BWS、Carpenter、CHARGE（虹膜缺損 coloboma、心臟缺損、後鼻孔閉鎖、生長發育遲緩、耳異常）、Goltz、Marshall–Smith、Meckel–Gruber、耳腭指症候群第二型（otopalato-digital type II）、三染色體症 13、三染色體症 18。
• BWS：見於約 25% 小型臍膨出的嬰兒；包括臍膨出（通常小）、巨舌（macroglossia）、耳皺褶及／或小凹、半身肥大（hemihypertrophy）、低血糖。
• 合併多重異常時，應懷疑三染色體症 13 或 18。
• 臍膨出也是 OEIS 複合體（Omphalocele, Exstrophy of the bladder, Imperforate anus, Spinal defects）的組成，此複合體沒有已知遺傳病因。
• 與腹裂（gastroschisis）的差異：腹裂不常合併其他異常，典型上是續發於血管事件，而非潛在遺傳病因。

先天性橫膈疝氣 Congenital Diaphragmatic Hernia

• 目前約 30% 的嬰兒可找到遺傳病因，而且這個比例還在上升。
• 遺傳鑑別診斷可分為症候群性（CDH 合併其他異常）與非症候群性。
• 最常見的症候群性原因：22q11.2 缺失、Craniofrontal nasal、Cornelia de Lange、Donnai–Barrow、Fryns、Pallister–Killian、Simpson–Golabi–Behmel、Wolf–Hirschhorn、三染色體症 18，另有愈來愈多的單基因疾病。
• 非症候群性原因包括 15q26、8p23.1、8q23 或 1q41-42 的微缺失，對再發風險諮詢很重要。
• 理學檢查應特別注意生長參數、胸圍與乳頭、髮際線、外生殖器、手足與指甲。

總結 Summary

• 有遺傳基礎的疾病對醫療照護及其提供方式影響重大。
• 了解這些疾病，再搭配有組織、有系統的評估，有助於釐清疾病本質，為患者訂出最佳的治療與照護計畫。

建議線上資源 Suggested Online Resources

• ClinVar
• Decipher：含表型資訊的拷貝數變異（CNV）資料
• Elements of Morphology
• Gene Reviews
• "Help me understand genetics"：人類遺傳學基本主題的入門介紹
• OMIM：通常收錄基因及／或疾病，臨床摘要（clinical synopsis）為重點整理
• Terminology for human malformations：學習外觀異常學術語時很有幫助
• UCSC Genome Browser
• UniProt 蛋白質資料庫
• Unique：罕見染色體疾病支持團體（The Rare Chromosome Disorder Support Group）

建議閱讀 Suggested Readings

• 外觀異常學與術語：Aase Diagnostic Dysmorphology；Carey 等 Elements of morphology: standard terminology；Spranger 等 Errors of morphogenesis: concepts and terms。
• 症候群彙編：Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation、Smith's Recognizable Patterns of Human Deformation、Gorlin's Syndromes of the Head and Neck、Human Malformations and Related Anomalies。
• 遺傳學通論與染色體：Thompson and Thompson's Genetics in Medicine、Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics、Schinzel Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man。
• 線上資料庫：GeneReviews、OMIM。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

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