子宮內藥物暴露：對胎兒與出生後的影響Intrauterine Drug Exposure- Fetal and Postnatal Effects

導論 Introduction

• 孕期物質使用與誤用（substance use and misuse）被視為問題已超過一個世紀，但過去二十年在美國達到流行等級。
• 產前暴露於精神作用物質，無論合法（licit，如酒精、尼古丁、鴉片類、大麻）或非法（illicit，如海洛因、古柯鹼、甲基安非他命），都與嚴重的母體、胎兒及新生兒併發症相關：
  • 胎兒生長不良、早產、胎盤早剝（placental abruption）、死產（stillbirth）、胎兒畸形。
  • 新生兒神經行為功能異常、嬰兒猝死症候群（sudden infant death syndrome, SIDS）。
• 物質使用疾患（substance use disorders, SUD）見於所有社經階層；但非法藥物使用在下列族群較常見：產前照護可近性差、內科疾病未治療、貧窮、糧食不安全、壓力大及有精神疾患者。
• 干擾因子（confounding）使藥物暴露的影響很難與社經及環境因素區分，這是閱讀本章所有結果時都要記住的前提。
• 本章內容涵蓋六項：（1）周產期物質使用的流行病學；（2）特定子宮內暴露對胎兒與新生兒的已知影響；（3）母體共病及其對新生兒的影響；（4）辨識高風險妊娠與嬰兒；（5）藥物暴露新生兒的處理；（6）子宮內物質暴露的長期影響。討論聚焦於已知與明顯周產期及新生兒罹病相關的物質。

周產期物質暴露的流行病學 Epidemiology of Perinatal Substance Exposure

盛行率與趨勢 Prevalence and Trends

美國 12 歲以上人口（2019，過去一個月內）

• 使用菸草、酒精或非法藥物：60.1%（165.4 million 人）。
• 飲酒 50.8%（139.7 million）；使用菸草製品 21.1%（58.1 million）；使用非法藥物 13.0%（35.8 million）。

• 分娩時的鴉片類藥物使用疾患（opioid use disorder, OUD）盛行率明顯上升：由 1999 年每 1000 次分娩住院 1.5 例，增至 2014 年的 6.5 例。
• 近年孕期飲酒與吸菸已下降，但大麻製品與電子菸的使用反而上升，主因是使用者相信這些產品較安全、對胎兒無害。

為何很難取得準確盛行率

• 孕婦低報（under-reporting）、問卷與偵測方法不可靠、多重物質使用（polysubstance use）、負面污名，都是障礙。
• SUD 在有精神疾患（如焦慮症、重度憂鬱及其他情緒障礙）的青少年與成人更常見，而這些疾患本身也需要治療；因此孕婦同時使用多種精神作用藥物並不少見，且往往缺乏足夠的安全性資料。

監測資料來源 Surveillance Resources

• SAMHSA（Substance Abuse and Mental Health Services Administration）：每年執行全美藥物使用與健康調查（National Survey on Drug Use and Health, NSDUH），並設有行為健康統計與品質中心（Center for Behavioral Health Statistics and Quality），密切追蹤物質使用；該中心於 21st Century Cures Act 通過後明文設立。
• PRAMS（Pregnancy Risk Assessment Monitoring System）：監測活產產婦的行為與經驗，涵蓋約 81% 的出生，提供孕前、孕中及產後的物質暴露資訊。其監測資料歷來顯示菸草、酒精與非法藥物使用有明顯的地理、年齡及種族／族裔差異。

健康政策 Health Policy

治療可近性與去罪化 Access to Treatment and Treating SUD as an Illness

• 未經處方而使用鴉片類或其他物質的孕婦，視為罹患 SUD；未接受治療時，母嬰配對的風險高得多。
• Martin 等人：需要治療的生育年齡 SUD 女性中，只有 9.3% 能得到治療。孕婦與育兒者的可近性與一般人相近或更差；黑人與拉丁裔孕婦及育兒者比白人族群更不容易獲得必要治療。
• 政策介入應把 SUD 當成疾病而非犯罪。美國每年有多達 55,000 名孕婦遭監禁，其中許多與 SUD 相關犯行有關；監禁已知會惡化精神疾病、增加心理痛苦、造成經濟不穩定，並傷害親子連結。
• 孕婦 SUD 人數增加，對適當治療計畫的需求也隨之增長。治療的有效性已確立，多項研究顯示可降低母嬰的罹病率與死亡率。
• 政策應聚焦於提供適當照護（藥物處置與心理社會支持），並改變對 SUD 患者的污名。
• Schiff 等人調查公眾態度：1227 名受訪者中 85% 同意，孕婦「要為自己使用鴉片類負責」，且「成癮是不良選擇造成，讓寶寶陷入危險」。
• 也要認知到非法藥物未必比合法藥物對胎兒更有害。未來應加強教育這些物質對胎兒的重大影響，最好在懷孕前就開始治療。

相關立法與倡議 Legislation and Advocacy

• 民間團體如 National Advocates for Pregnant Women，結合法律倡議、教育與組織行動，保護有酒精使用疾患及 OUD 等狀況的孕婦。
• 醫療人員必須以尊重、不評判的方式對待有 SUD 的孕婦，建立治療關係，最終使親子配對受益。

周產期暴露於特定物質 Perinatal Exposure to Specific Substances

酒精 Alcohol

導論 Introduction

• 孕期飲酒可造成一系列疾患，統稱胎兒酒精譜系障礙（fetal alcohol spectrum disorders, FASDs），包括胎兒酒精症候群（fetal alcohol syndrome, FAS）、酒精相關神經發展障礙（ARND）、酒精相關先天缺陷（ARBDs）、部分 FAS（partial FAS），以及產前酒精暴露相關神經行為障礙（ND-PAE）。
• 子宮內酒精暴露也與出生後仍持續的生長受限相關。
• 歷史：1968 年法國小兒科醫師首先描述酗酒母親所生子女的共同畸形型態；1970 年代美國兩篇報告描述類似特徵，促成聯邦法律要求酒類容器加註警語。2005 年 Surgeon General 再度發布公告，呼籲懷孕或可能懷孕者禁酒以消除 FASD 風險。

盛行率

• NSDUH 2015–2018：近 10% 孕婦承認過去 30 天內飲酒，4.5% 有狂飲（binge drinking）；第一孕期的飲酒與狂飲高於第二、三孕期。
• 整體近 20% 孕婦回報過去 12 個月內有任何飲酒及使用菸草。
• Healthy People 2030 的目標：孕婦禁酒比例提高到 92.2%。
• 美國 FAS 發生率估計每 1000 活產 0.5 至 2 例，但真實盛行率未知，全球可能都低估診斷。
• 小兒科醫師常未在新生兒期辨識 FAS，也未必詢問孕期酒精暴露。現有適用於孕婦的產前酒精暴露篩檢工具，以及協助釐清 FASD 診斷、促進早期辨識與轉介的專家指引。

診斷與分類 Diagnosis and Classification

• Institute of Medicine 於 1996 年將 FASD 定義為產前酒精暴露各種後遺症的總稱（umbrella term）；CDC 領導的專家小組於 2004 年確認並修訂診斷標準。

• FASD 依母親病史、嬰兒理學發現與神經行為測驗結果診斷。
• 胎便脂肪酸乙酯（fatty acid ethyl ester）等生物標記已被評估，但沒有經驗證可供臨床使用的實驗室檢查能量化胎兒酒精暴露程度。
• 也沒有臨床方法可驗證母親自述的飲酒情形、量化胎兒暴露量，或預測暴露後的未來失能。

藥理與生物作用 Pharmacology and Biologic Actions

• 酒精增強抑制性神經傳導物質 γ-胺基丁酸（GABA）的作用，並降低興奮性神經傳導物質麩胺酸（glutamate）的作用，對中樞神經產生劑量相關的抑制或鎮靜效果。
• 代謝路徑：乙醇在肝臟經酒精去氫酶（alcohol dehydrogenase, ADH）轉為乙醛，再經乙醛去氫酶轉為醋酸，最終以水及 CO₂ 排出；少量氧化由細胞色素 P450 酵素 CYP2E1 催化。
• 乙醇容易擴散通過胎盤，很快可在胎兒偵測到。胎盤表現的 ADH 異構物對乙醇親和力低、代謝速率也低；胎兒肝臟到妊娠中期表現 CYP2E1，但量與代謝能力都低於成人。
• 因此儘管胎兒與胎盤有代謝活性，胎兒的乙醇清除大多仍依賴母體代謝。
• 孕期酒精毒性似與尖峰及循環酒精濃度有關；營養不良與酒精暴露可能交互作用，因母體代謝減慢而造成更大的胎兒毒性。

胎兒與新生兒影響 Fetal and Neonatal Effects

• 究竟多少酒精足以致畸並不清楚；即使大量飲酒也不一定生下 FASD 孩子。
• 不良影響與下列因素相關：妊娠週數（gestational age, GA）、暴露時間長短、飲酒量、飲酒型態（如狂飲）、母體血中酒精尖峰濃度，以及母體酒精代謝。
• 母體血中酒精濃度受體型與基因體質影響，母體營養狀態差是 FASD 的重要危險因子。其他增加易感性的因素包括母親年齡較大、貧窮及社經地位。

生長受限 Growth Restriction

• 胎兒生長受限（fetal growth restriction, FGR）是產前酒精暴露最一致的後遺症之一。FAS 診斷標準要求出生體重及／或身長低於第 10 百分位（依年齡、性別、妊娠週數及種族或族裔校正）。
• 生長受限始於子宮內並延續到出生後；高量暴露對頭部及身體生長影響更大。
• 胎兒及兒童期生長缺陷似屬多因素，包括胎盤形成異常、血管發育異常，以及參與體細胞生長與胎盤功能的類胰島素生長因子（insulin-like growth factors）生成受損。
• 生長不足可能持續整個兒童期，在子宮內暴露量最高的孩子尤然。

畸形學 Dysmorphology

• FAS 的關鍵顏面特徵：人中平滑（smooth philtrum，使用 University of Washington Lip-Philtrum Guide 評估）、上唇紅唇緣薄（thin vermillion border）、瞼裂小（small palpebral fissures）。
• 其他可能特徵：中臉發育不全（midface hypoplasia）、鼻樑寬扁、上唇薄。
• FAS 病人也有較高的小頭症、小下頷（micrognathia）及腭裂（cleft palate）風險。
• 必須排除遺傳症候群，因部分畸形特徵可與 FAS 重疊。
• 顏面特徵與生長受限在青春期可能變得較不明顯。
• 骨骼異常、手掌紋路異常，以及眼科、腎臟與心臟異常也有報告，但比顏面畸形少見。

中樞神經系統異常 Central Nervous System Abnormalities

• FASD 兒童有較高的癲癇疾患風險，以及明顯的認知、動作與神經行為問題；相關中樞神經異常很多，常見者列於 Table 11.1。

長期影響 Long-Term Effects

• FASD 與終生的社交、行為、智能及心理困難相關，閱讀、拼字及數學缺損常見。
• 76 名 FASD 兒童及年輕成人世代：ADHD 62%、對立反抗症 43%、發展性協調障礙 41%；86% 的兒童有視覺及／或眼部異常。受評成人中，70% 有 ADHD、52% 有焦慮症、42% 曾有憂鬱發作、24% 曾有自傷行為。
• 產前酒精暴露的青少年及年輕成人，較早開始飲酒及後續濫用的風險增加。
• Canadian National FASD Database（726 名青少年與成人，平均 19.8 歲，範圍 12 至 60）：約 2/3 在適應行為、社交技能、執行功能、學業成就及注意力上有損害；40% 智商低於 70。
• 同一資料庫的生活困難：獨立生活需求 63%、物質誤用 46%、就業問題 37%、法律問題 30%、住房問題 21%；81% 在評估時至少有一項。
• 較早辨識與介入 FAS 及其變異型，可能有助減輕成年後失能，並協助青少年與年輕成人準備獨立生活。

吸菸與電子菸 Cigarette Smoking, Electronic Cigarettes

導論 Introduction

• 尼古丁的形式包括香菸（含電子菸 ECIGS 與電子尼古丁傳送系統 ENDS）、無煙菸草及尼古丁貼片；它是孕期最常使用、且對周產期結果有負面影響的物質。
• 美國吸菸率過去 25 年因公共衛生策略而明顯下降，但這些努力對孕婦的效果較差。2019 NSDUH 顯示 9.6% 孕婦使用菸草，未達 Healthy People 2020 訂定的「低於 2%」目標。
• 孕期電子菸使用穩定增加，可能因為被認為比傳統香菸安全，使目標更難達成。
• 使用尼古丁製品的孕婦更可能使用鴉片類、酒精、古柯鹼、安非他命及大麻。
• OUD 孕婦吸菸尤其普遍（85% 至 95%），戒菸計畫應可同時改善母親與新生兒結果。

藥理與生物作用 Pharmacology and Biological Actions

• 香菸煙霧含約 4000 種化合物（其中 93 種被視為有毒），包括尼古丁與一氧化碳。
• 尼古丁經活化菸鹼型乙醯膽鹼受體（nicotinic acetylcholine receptors）刺激大腦獎賞中樞；容易通過胎盤並濃縮於胎兒血液及羊水，濃度可明顯超過母體血中濃度。
• 母體血清可體寧（cotinine，尼古丁主要代謝物）用於量化吸菸與胎兒暴露；半衰期 15 至 20 小時，血清濃度為尼古丁的 10 倍。
• 影響胎兒生長發育的機轉：
  • 尼古丁及其代謝物是強效血管收縮劑，降低子宮與胎盤血流。
  • 一氧化碳通過胎盤，在胎兒形成碳氧血紅素（carboxyhemoglobin），造成明顯低血氧。
  • 暴露於菸霧的新生兒臍帶血血清紅血球生成素（erythropoietin）明顯較高，可能反映胎兒缺氧。
  • 尼古丁也可能是發育毒物，作用於胎盤及胎兒腦部與其他器官系統。
• 電子菸傳送的尼古丁量與傳統香菸相近，因此預期潛在毒性相似。

香菸與電子菸周產期暴露的長期影響 Long-Term Effects of Perinatal Exposure to Cigarettes and Electronic Cigarettes

• 母親吸菸已知增加死產、流產及早產風險。
• Liu 等人分析美國 National Vital Statistics System 2011–2018 年超過 25 million 次妊娠：第一或第二孕期吸菸（即使每天 1 至 2 支）都與早產風險增加相關，部分原因是胎盤早剝與前置胎盤（placenta previa）增加。
• 吸菸造成劑量相關的 FGR：經由胎盤血流受損、組織缺氧及胎盤內蛋白質代謝與酵素活性改變，使體重、脂肪量及其他人體測量值下降。
• 追蹤到 3 歲時體重增加，符合兒童早期肥胖。
• 尼古丁替代療法（nicotine replacement therapy, NRT）及 ENDS 在孕婦沒有明確的有效性與安全性證據；孕前或懷孕早期戒菸者，胎兒與兒童生長適當。

肺部影響

• 胎兒暴露於菸霧影響肺部發育，使早產兒支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）及長期肺功能異常（早產慢性肺功能不全 chronic pulmonary insufficiency of prematurity, CPIP）風險增加。
• 足月兒則有肺功能下降、中樞及周邊呼吸化學感受改變（如 SIDS）及兒童期氣喘的風險增加。
• 可能機轉：細胞激素生成失調、氧化壓力、尼古丁直接作用於肺部受體而改變肺發育。
• 已發現可能影響長期肺病風險的遺傳因素（氣喘易感基因上調）及表觀遺傳因素（DNA 甲基化改變）。
• 孕期吸菸者產後常繼續吸菸，讓孩子暴露於二手菸，可進一步增加整個兒童期的罹病與死亡風險。

腦部影響

• 產前暴露後，可在胎兒腦部偵測到 DNA 甲基化發育型態與基因表現改變，造成成熟神經元含量減少、胎兒腦部生長下降及皮質灰質體積變小。
• 這可能解釋兒童後期行為問題及執行功能受損增加。

大麻及／或大麻二酚 Cannabis and/or Cannabidiol

導論 Introduction

• 大麻是孕期常用的強效精神作用物質。2016–2019 年 NSDUH：15 至 44 歲孕婦使用率 4.9% 至 7.1%，頻繁使用 1.5% 至 3.1%。
• 另一分析顯示，在孕期菸酒下降的同時，大麻使用增加。
• 大多數為娛樂性使用，且可能因回憶偏誤而低報。
• 孕婦與非孕者的調查中，70% 認為大麻只有輕微或沒有傷害風險。
• 效價增加特別令人擔憂（Chandra 等人）：Δ9-四氫大麻酚（Δ9-THC）平均濃度由 2008 年的 8.9% 增至 2017 年的 17.1%；Δ9-THC：大麻二酚（cannabidiol, CBD）平均比值由 23 增至 104。
• 使用量最高在第一孕期，常發生於尚未察覺懷孕時。

藥理與生物作用 Pharmacology and Biological Actions

• 內生性大麻素與植物性大麻素活化內生性大麻素系統中的大麻素受體：CB1 主要在中樞神經，CB2 在免疫細胞與視網膜。
• 大麻素訊息傳遞是正常胎盤著床所必需；受體在胎兒腦部早期即表現，尤其是白質及細胞增生旺盛區域。
• 大麻高度親脂，容易通過胎盤與胎兒血腦屏障，改變正常內生性大麻素訊息、突觸生成、神經連結發育及發育中的神經傳導系統。
• 這些作用可能影響胚胎生成與胎兒發育：干擾正常血管新生、增加細胞凋亡、減少細胞遷移與 DNA 複製。
• 產後使用可經母乳及二手暴露增加新生兒暴露。THC 可在攝取後留在母乳最多 6 週，濃度最高達母體血清的八倍。
• 近期研究提示孕期使用與胎盤早剝、早產、FGR、NICU 入住及 5 分鐘 Apgar 分數較低相關，可能明顯影響短期與長期結果。

周產期大麻暴露的長期影響 Long-Term Effects of Perinatal Cannabis Exposure

• 動物研究（Lee 等人）：懷孕母鼠暴露 Δ9-THC，鼠仔出生時 FGR 較多、心輸出量較低，且有心臟重塑（心臟膠原含量增加）。這種心臟功能異常可能持續終生，造成長期心血管罹病與死亡。
• 再加上胎盤與胎兒腦部可能的表觀遺傳與生化改變，凸顯對短期與長期健康的潛在影響；急需聚焦於表觀遺傳與長期結果的研究，以了解胎兒暴露對終生心血管代謝疾病風險的影響。
• ABCD 研究（Adolescent Brain and Cognitive Development）：2016–2018 年收案 11,875 名 9 至 11 歲兒童。相較於未暴露者及在得知懷孕前暴露者，孕期暴露於大麻的兒童精神病理比例較高。
• 大麻暴露兒童的認知分數、出生體重與腦容量較低，睡眠問題增加，但這些關聯在校正干擾因子後減弱。
• 其他研究提示產前大麻暴露與衝動、過動、偏差行為、記憶功能異常及智商（IQ）下降相關。
• 雖仍需更明確的證據，這些近期研究顯示孕期與哺乳期應避免使用大麻。

鴉片類（含處方藥） Opioids (Including Prescription Drugs)

導論 Introduction

• 孕期使用鴉片類的情境包括非法或娛樂用途，以及治療用途（如治療 OUD 或慢性疼痛）。
• 這些孕婦並非同質族群，周產期結果不一；母嬰配對的照護應依臨床情境量身調整，例如慢性疼痛、非法使用，或 OUD 的藥物輔助治療（medication-assisted treatment, MAT）。

藥理與生物作用 Pharmacology and Biologic Actions

• 所有鴉片類都與鴉片受體結合。
  • 罌粟天然衍生物：嗎啡、那可丁（narcotine）、可待因、蒂巴因（thebaine）、罌粟鹼（papaverine）、那碎因（narceine）。
  • 半合成與合成衍生物：海洛因、吩坦尼（fentanyl）、氫嗎啡酮（hydromorphone）、美沙冬（methadone）、丁基原啡因（buprenorphine）等。
• 中樞神經及腸道有特定鴉片受體（μ、δ、κ），由內生性鴉片（腦內啡 endorphins、腦啡肽 enkephalins）活化。
• 內生性鴉片是交感腎上腺系統的調節者，在壓力時很重要，受體活化產生止痛及多器官系統變化；合成鴉片類有相似的生理與不良作用。
• 長期使用可造成耐受性（tolerance）、生理依賴及成癮。耐受性使作用時間縮短，需要更高劑量才能達到相同臨床效果。

胎兒與新生兒影響 Fetal and Neonatal Effects

• 早期胎兒鴉片類暴露與先天異常的研究結果不一。即使可能有輕微增加的風險，處方鴉片類（即 MAT）帶來較健康妊娠的好處，遠大於不受控物質使用的潛在風險。
• 未治療 OUD 的產科併發症可包括自然流產、早產、胎盤早剝、絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis）及胎盤功能不全。
• 產前非法鴉片類暴露相關表現：
  • 頭圍較小（白質病變風險增加）。
  • 胎糞染羊水及周產期窒息比例較高、Apgar 分數較低。
  • 出生時梅毒、HCV 及 HIV 等感染發生率增加。
• 病因為多因素，產前照護差、持續使用非法鴉片類、營養不良、感染及多重藥物使用可能都有貢獻。

周產期鴉片類暴露的長期影響 Long-Term Effects of Perinatal Opioid Exposure

• 產前鴉片類暴露後的長期神經認知與心理健康結果，仍有關鍵知識缺口。
• 雖有許多研究提示胎兒期暴露可能造成終生腦部發育改變，但常有重大限制：
  1. 未區分產前／產後藥物暴露（單一或多重藥物）。
  2. 使用大型資料庫，編碼診斷可能不準確，變項可能統計顯著但不具臨床意義。
  3. 未說明是否做過產前毒物檢測。
  4. 對照組配對不佳。
• 單一追蹤研究可能無法控制所有干擾變項，解讀長期研究時都要納入考量。
• 產前暴露於美沙冬的新生兒，需要與不需要 NAS 藥物治療者之間有明顯神經行為差異，顯示對臨床結果的影響不一。
• 新興資料提示，OUD 母親所生嬰兒追蹤到學齡時，行為及／或發展障礙風險增加。
• 相對地，一項研究發現暴露於美沙冬或丁基原啡因的嬰兒，認知、感覺處理及行為指標正常；其他研究者在控制多種社經與環境影響後，顯示鴉片類暴露嬰兒在生命前 2 年發育正常。

古柯鹼 Cocaine

導論 Introduction

• 古柯鹼及其代謝物容易通過胎盤，進入羊水及胎兒。羊水可能成為儲存庫，延長血管活性化合物的暴露。
• 多種其他藥物（如菸草、酒精）、營養缺乏及產前照護不良等干擾因素，使產前古柯鹼暴露與子宮內生長及後續神經行為發展的因果關係難以確立。

藥理與生物作用 Pharmacology and Biologic Actions

• 高度精神作用的興奮劑，常見兩種形式：
  • 鹽酸古柯鹼（cocaine hydrochloride）：口服、鼻吸或靜脈注射；靜脈使用者較可能有海洛因使用史。
  • 古柯鹼鹼基（快克 crack）：最普遍的游離鹼形式，吸食後快速入血，濃度與靜脈給藥相近。
• 古柯鹼迅速到達血流與腦部產生心理作用。藥理作用包括抑制交感神經末梢對正腎上腺素、多巴胺及血清素的再回收；色胺酸（tryptophan）攝取也同樣受抑制，改變血清素路徑並影響睡眠。
• 成人：與腦出血、體溫過高、心跳停止、心律不整、心肌梗塞、腸缺血及癲癇發作相關；長期使用與厭食、營養問題及妄想性精神病相關。

胎兒與新生兒影響 Fetal and Neonatal Effects

• 不良周產期結果主要來自古柯鹼對子宮與胎盤母體血管的血管收縮作用。
• 綿羊模型：增加母體平均動脈壓、減少子宮血流、升高胎兒全身血壓，並造成胎兒低血氧。
• 這些作用促成古柯鹼暴露者較高的死產、自然流產、胎盤早剝、早產及 FGR 風險。
• 假說認為其經收縮子宮胎盤血管、減少胎兒基質與氧氣供應而降低生長。暴露新生兒的出生體重、身長及頭圍都較小。
• Maternal Lifestyle Study：妊娠 40 週時，暴露新生兒體重低 151 g、身長低 0.71 cm、頭圍低 0.43 cm。
• 致畸性：至今沒有明確的古柯鹼相關畸形症候群，致畸潛力仍有爭議。早期報告提及肢體缺損、心臟缺陷、眼部異常、腸閉鎖或梗塞及其他血管破壞序列較多，但較新資料未能證實先天異常比例較高。
• 神經行為：出生後一個月內使用 NICU Network Neurobehavioral Scale（NNNS）可見細微異常。這些異常出生時即存在，隨藥物及代謝物從血漿清除而減退。可表現為中樞與自主神經功能異常，如張力過高、易激躁、顫抖，以及哭聲、睡眠與進食型態異常。
• 中毒效應（兩項對照研究）：心搏過速、呼吸過速、呼吸暫停，以及心輸出量、每跳輸出量、平均動脈壓及腦動脈血流速度上升，通常在出生第 2 天前緩解。
• 暴露新生兒也可有異常腦波或臨床癲癇發作，可能源自直接毒性，或神經髓鞘化延遲及／或受損。

產前古柯鹼暴露的長期影響 Long-Term Effects of Prenatal Cocaine Exposure

• 臨床前與臨床證據（包括產前暴露的成人）提示，多重細胞及分子機轉造成行為與認知缺損持續。
• 神經發展問題可能來自孕期直接藥物作用、出生後環境影響，或兩者皆有。
• 介入：對暴露嬰兒採家庭個案管理，改善留在生母身邊兒童 36 個月時的語言發展。
• 都會教學醫院前瞻性縱貫世代（對照組盲化）：暴露嬰兒 2 歲時有明顯認知遲緩的機會加倍，但動作遲緩未增加。
• 語言發展似受影響至青春期，且呈劑量相關。
• 即使控制其他產前藥物暴露及環境影響，產前古柯鹼暴露仍與外化行為增加及青春期 SUD 風險加倍相關。
• 青春期中期，暴露女孩的執行功能比未暴露同儕及暴露男孩差。
• 長期追蹤可見直接及間接影響，包括情緒調節問題、逮捕史及行為規範障礙（conduct disorder）。對有心理健康與行為問題的青少年早期篩檢及適當介入可改善結果。
• 影像：35 名 12 歲子宮內暴露兒童的體積 MRI，顯示總腦實質體積較小、皮質灰質體積較低、頭圍（HC）較小。
• Akyuz 等人縱貫世代：11 名產前暴露兒童與 10 名對照（6 名非古柯鹼多重物質暴露、4 名無物質暴露），暴露嬰兒 HC 較小，並有大腦皮質體積減少趨勢，持續到青少年。

安非他命 Amphetamines

導論 Introduction

• 過去二十年全球非法及處方安非他命使用增加。甲基安非他命（俗稱 speed、ice、crystal meth、crank）最常被濫用，因為可用成藥型減充血劑及咳嗽藥便宜製造。
• 安非他命也包括搖頭丸（ecstasy，3,4-methylenedioxymethamphetamine, MDMA）及可能遭誤用或濫用的處方興奮劑，尤其在青少年及生育年齡者。
• 美國大型全國住院分娩樣本（2004–2015）：每 1000 次分娩 1.7 次有安非他命相關診斷，且呈上升趨勢，至 2015 年達每 1000 次出生 2.4。

藥理與生物作用 Pharmacology and Biologic Actions

• 甲基安非他命容易溶於水，可注射、吸入或經直腸給藥，濫用日增。
• 安非他命異構物是中樞興奮劑，帶來強烈欣快感與能量增加；最初上市用於肥胖及猝睡症，現仍用於治療 ADHD。屬第二級管制藥物（schedule II），與古柯鹼及麻醉性藥物相似。
• 與古柯鹼相同，它們是擬交感神經藥物，增強正腎上腺素、多巴胺及血清素作用；不同之處是主要藉增加前突觸神經元釋放神經傳導物質發揮中樞作用，也可阻斷再回收，並對後突觸兒茶酚胺受體有較弱的直接刺激作用。
• 臨床效果與毒性很難與古柯鹼區分。作用時間不同：古柯鹼的精神作用短（5 至 45 分鐘），安非他命可達 2 至 12 小時。
• 安非他命戒斷的特徵：長時間嗜睡（hypersomnia）、憂鬱，以及強烈、常具暴力性的妄想性精神病。

產科與胎兒影響，包括胎兒生長受限 Obstetrical and Fetal Effects, Including Fetal Growth Restriction

• 安非他命通過胎盤，可在臍帶、胎盤及羊水偵測到。
• 動物研究提示，FGR、早產及胎死增加源於母胎血壓及子宮血管阻力上升，限制氧氣與養分輸送；安非他命的厭食作用使母體養分攝取減少，可能進一步加重。
• 甲基安非他命對胎兒有直接及間接影響，許多受共病、其他藥物、吸菸、貧窮及產前照護差干擾。
• 八篇研究統合分析：暴露新生兒的妊娠週數、出生體重、頭圍、身長及 Apgar 分數有統計顯著下降。
• 加州母嬰連結資料庫的族群研究：甲基安非他命使用明顯增加早產、妊娠高血壓與子癇前症、胎盤早剝、子宮內胎死、新生兒死亡及嬰兒死亡的勝算（已控制母親年齡、種族／族裔、保險、產前照護、教育、胎次、慢性高血壓、藥物及酒精暴露及糖尿病）。
• IDEAL 研究（Infant Development, Environment, and Lifestyle，2006 年發表）：追蹤 84 名暴露與 1534 名未暴露嬰兒，以胎便篩檢確認。
  • 兩組都包含酒精、菸草及大麻使用，但排除鴉片類、苯環利定（PCP）及麥角酸二乙醯胺（LSD）。
  • 甲基安非他命使用者也較常使用古柯鹼、菸草、酒精及大麻。
  • 校正低社經地位、GA 及菸草暴露後，暴露嬰兒為小於妊娠週數（small for gestational age）的可能性為 3.5 倍。
• 甲基安非他命對發育中腦部有神經毒性；產前暴露與皮質下腦區體積較小相關，包括殼核、蒼白球及海馬。

新生兒與嬰兒神經行為影響 Neonatal and Infant Neurobehavioral Effects

• IDEAL 研究未見畸形或其他先天異常增加，但 NICU 入住率較高。
• 安非他命暴露與吸吮差及較少哺乳相關，但未發現需要治療的特定戒斷症候群。
• 產前甲基安非他命暴露與 NNNS 異常、喚醒不足（underarousal）、張力低、動作品質較差及壓力增加相關；到 1 個月大時，壓力與喚醒已明顯改善。

長期影響 Long-Term Effects

• 暴露嬰兒生命前 3 年的身高軌跡較低。
• 瑞典世代（14 至 15 歲評估）：暴露男孩比全國標準高且重，女孩則較小且輕。
• IDEAL 世代 3 歲時，暴露與未暴露兒童的接受性與表達性語言、粗動作及心智發展都無差異；5 歲時則出現外化行為問題、注意力處理及 ADHD 風險的差異。
• 研究者納入前 3 年逆境指數後發現，甲基安非他命對神經行為的影響主要來自早期逆境、照顧者壓力及／或心理症狀。

可能與新生兒戒斷相關的產前用藥暴露 Prenatal Medication Exposures That May Be Associated With Neonatal Withdrawal

• 孕婦可能需要用藥治療既有疾病，包括神經或精神疾病，所以孕期用藥本身並不罕見。
• 美國前瞻性世代（2010–2013，近 10,000 名初產孕婦）：73.4% 孕期至少服用一種藥物（不含維生素或礦物質補充品），55% 在第一孕期用藥。
• 最常處方的是止吐或腸胃藥（34.3%）、抗生素（25.5%）、止痛藥（23.7%）。抗憂鬱藥佔樣本 6.1%，抗精神病藥 0.5%。

選擇性血清素再回收抑制劑 Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

流行病學

• 孕期重度憂鬱症（major depressive disorder, MDD）盛行率估計 14% 至 23%。未治療的孕期憂鬱與早產及低出生體重的勝算增加相關，也就是說不用藥本身並非沒有風險。
• 2003 年一項研究顯示 13.4% 孕婦被處方抗憂鬱藥，主要是 SSRI（最常處方的抗憂鬱藥）；較新的 nuMoM2b 研究則發現 2010–2013 年有 6.1% 接受抗憂鬱藥。
• 這究竟是處方真的減少，還是取樣族群不同，目前不清楚；但對 SSRI 新生兒影響的認識增加，可能已影響處方型態。

藥理

• SSRI 選擇性抑制前突觸神經末梢再回收血清素，增加突觸血清素濃度。因不影響其他神經受體，比三環抗憂鬱藥耐受性好、副作用少。
• 動物研究顯示血清素在胎兒早期腦部即以神經傳導物質出現，但其在發育中的角色尚未明確。
• Fluoxetine 及其活性代謝物會通過胎盤並進入胎兒腦部，對腦部發育的影響尚不清楚。

胎兒與新生兒影響

• 第一孕期使用的研究未顯示特定胎兒畸形型態，先天性心臟缺陷除外。
• 胎兒流失、出生體重較低及早產似乎在抗憂鬱藥暴露妊娠中較常見，但干擾因子使因果關係無法完全釐清。
• 子宮內暴露後，新生兒較可能入住 NICU，並有自限性的新生兒適應不良症候群（poor neonatal adaptation）風險，可包括呼吸過速、易激躁、顫抖不安（jitteriness）、張力過高、睡眠障礙、體溫不穩、餵食差、低血糖及／或癲癇發作。
• 孕期後段 SSRI 暴露與新生兒持續性肺高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）相關：絕對風險小，但相對風險增加。

苯二氮平類 Benzodiazepines

• 美國 2015 年保險申報資料：2.9% 孕婦被處方苯二氮平類，高於 2007 年的 1.3%。
• 全球孕期使用盛行率 1.9%，第三孕期最高（3.1%）。
• 懷孕早期暴露與自然流產風險增加相關。
• 機轉：γ-胺基丁酸（GABA）是腦內主要抑制性神經傳導物質；苯二氮平類結合 GABA A 型受體，提高其對 GABA 的親和力。
• 短期作用為放鬆、疲倦、昏沉及鎮靜；長期使用產生耐受性與依賴，並可能發生戒斷。美國有多種口服製劑，藥物動力學特性各異。
• 苯二氮平類容易通過胎盤。2019 年統合分析：單獨產前使用與先天異常風險增加無關，但併用抗憂鬱藥時先天畸形風險增加（OR 1.4；95% CI, 1.09 to 1.8）。
• 苯二氮平類戒斷徵象與新生兒鴉片類戒斷重疊；共同暴露會增加 NAS 嚴重度。

加巴噴丁 Gabapentin

• 適應症為成人帶狀疱疹後神經痛，以及兒童與成人部分發作型癲癇；另廣泛仿單外用於神經病變性疼痛、雙相情緒障礙、妊娠劇吐及不寧腿症候群。
• 與鴉片類併用處方常見，可用來增強鴉片類及其他中樞抑制劑的作用。
• 臍帶組織藥物篩檢：加巴噴丁陽性率 2%，其中 70% 的陽性檢體至少還有另一種藥物陽性。
• 機轉：結構與 GABA 相關，但似乎不經 GABA 受體作用。它是中樞抑制劑，結合電壓門控鈣離子通道，抑制神經傳導物質釋放；近期發現也可調節 NMDA 敏感型麩胺酸受體及其他媒介其作用的蛋白質。
• 前瞻性世代：與胎兒畸形增加無關，但暴露新生兒的早產、低出生體重及 NICU 入住比例較高。
• 鴉片類與加巴噴丁共同暴露的新生兒，NAS 似乎較嚴重。
• 近期 19 名共同暴露新生兒的病例系列描述一種特殊戒斷型態：吐舌、背部弓起、眼球游移、四肢持續運動。以加巴噴丁治療再逐步減量，戒斷徵象改善。

ADHD 興奮劑治療 Stimulant Therapy for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)

• 孕婦（青少年到成人）使用 ADHD 興奮劑（如 methylphenidate 及安非他命）並不常見，但過去二十年增加。
• 多數資料不提示嚴重風險，不過懷孕早期 ADHD 用藥（未指明藥物）曾被發現與腹裂（gastroschisis）、臍膨出（omphalocele）、橫向肢體缺損及心臟畸形（特別與 methylphenidate 相關）有關聯。
• 沒有實質資料描述子宮內 ADHD 藥物暴露造成新生兒或兒童神經發展異常。

孕婦物質使用疾患的篩檢 Screening Pregnant Persons for Substance Use Disorder

• 任何妊娠的母嬰結果都取決於多重因素：父母健康、社經因素、家庭結構、社區支持、遺傳與代謝因素、治療藥物、嬰兒餵食方式、父母教育及父母參與嬰兒照護的程度。
• 及早辨識潛在負面暴露並在產前妥善處理，可改善母嬰配對結果。因此以同理且全面的方式及早辨識並治療母親 OUD 及相關共病是必要的。
• 然而污名及法律疑慮使孕婦較不願開始產前照護及／或接受 SUD 治療，這是篩檢實務要面對的現實障礙。

普遍篩檢與工具 Universal Screening and Tools

• 美國婦產科醫學會（ACOG）建議對所有妊娠及早普遍篩檢物質使用，最好在第一次產檢時進行。
• 依過往妊娠結果、遵從度、社經地位及種族或族裔而做的非普遍篩檢並不可靠，且會加深醫病之間的不信任。
• 已開發的篩檢工具：
  • 4Ps：聚焦於 Parents、Partner、Past、Present 與酒精及／或藥物（含處方藥）問題的關係。
  • NIDA Drug Use Screening Tool: NIDA-Modified Assist。
  • CRAFFT：青少年及年輕成人物質濫用篩檢。
• 任一工具陽性時，需要進一步詢問相關問題、毒物檢測及轉介治療。
• 每位孕婦的初次接觸都應例行詢問藥物及飲酒史。問診者應準備好提供初步的減害諮商，並依所在地區可行性轉介治療計畫。

未接受產檢者與毒物檢測 Patients Without Prenatal Care and Toxicology Testing

• 篩檢對有接受產檢者效果好，對未接受產檢者較無用；對後者，在分娩時辨識周產期物質濫用的風險指標更有幫助。
• 除尿液毒物檢測外再使用一種篩檢問卷，可提高辨識高風險妊娠與新生兒的機會，以便更早轉介治療或專門介入。
• 經病人同意的尿液毒物檢測可協助妊娠處置，但因有偽陽性與偽陰性，必須謹慎。

妊娠處置 Pregnancy Management

• 為受 SUD 影響的家庭建立完整且一致的孕前、產前、產後照護及諮商計畫至為重要。
• 讓母嬰配對主動參與自身照護，有助達到最佳健康狀態與正向結果。

篩檢程序與諮商一律應涵蓋下列主題：

1. 孕前 Preconception許多 SUD 患者的懷孕是非預期的（但不代表不想要）；與醫療人員討論可主動協助生育計畫，達成健康妊娠。這類討論應納入所有例行就診。
2. 產前 Antepartum
   • 依 ACOG 指引做例行孕期諮商，視需要包括戒菸（菸草、大麻素）。
   • 初次篩檢肝炎、HIV、梅毒、結核（若非例行產檢項目），並持續篩檢其他性傳染病。
   • 視情況轉介藥物依賴／成癮治療計畫；視需要提供心理健康諮商。
   • 討論藥物對胎兒及新生兒的可能影響，以及發生 NAS／新生兒鴉片類戒斷症候群（neonatal opioid withdrawal syndrome, NOWS）的可能性。
   • 組成多專科產前諮詢團隊（產科、精神科、成癮醫學、新生兒科／小兒科、疼痛科／麻醉科、社工），讓家庭對可能結果有所準備。
   • 討論酒精與藥物使用相關的哺乳問題。
   • 建立社區資源連結（如早期療育），提供對順利返家非常關鍵的同儕與家庭支持。
3. 產中 Intrapartum
   • 近期藥物使用對產程及胎兒狀況的影響。
   • 疼痛控制。
   • HIV 及單純疱疹病毒感染的產中預防。
   • 是否需要社工服務介入。
4. 產後 Postpartum
   • 哺乳（同時考量藥物使用與感染）。
   • 避孕與預防再次懷孕。
   • 支持開始或繼續藥物治療計畫。
   • 篩檢、諮商及轉介：產後憂鬱、精神疾病惡化、OUD 復發及／或過量。
   • 通報兒童及家庭服務機構（Child and Family Services）。
   • 轉介社區支持資源（如早期療育）及同儕支持計畫。

人類免疫缺乏病毒與其他病毒感染 Human Immunodeficiency Virus and Other Viral Infections

HIV

• 全美靜脈藥物使用者是 HIV 及 C 型肝炎病毒（HCV）感染的高風險族群。
• 美國 2015–2019 年注射藥物者（people who inject drugs, PWID）的 HIV 診斷整體持平。
• 2018 年 PWID 佔 36,801 例新診斷 HIV 的 7%（2508 例）；男性注射者佔新診斷的 4%，女性注射者佔 3%。
• 由於落實產前 HIV 檢測，以及孕期、分娩及新生兒期治療，垂直傳染率明顯下降。
• 不過多數垂直傳染發生於產中，且哺乳也有傳染風險。
• AAP 感染症委員會建議：HIV 狀態不明的母親都應做快速 HIV 檢測，並依當地法律取得適當同意。
• 許多州已採行「選擇退出（opt out）」的檢測政策，而非要求同意才檢測。

C 型肝炎病毒 Hepatitis C Virus

• HCV 經感染血液暴露傳播，也可在周產期感染；原文指出最常見的感染途徑是垂直傳染。
• 2018 AAP Red Book：孕期 HCV 血清盛行率估計 1% 至 2%；分娩時 HCV-RNA 陽性孕婦的周產期傳染風險為 5% 至 6%。
• 母體合併 HIV 感染與周產期 HCV 傳染風險增加相關。
• 初乳中雖可偵測到 HCV 抗體及 HCV RNA，但母乳與配方奶哺育嬰兒的傳染風險相近。
• 目前允許哺乳，但需要特別衛教乳房／乳頭健康。

孕期 OUD 的藥物輔助治療 Medication-Assisted Treatment for Opioid Use Disorder During Pregnancy

• 鴉片類促效劑可預防戒斷徵象，降低復發及產科併發症（如早產）風險。
• 周產期結果改善的原因，被認為是子宮內環境穩定、不受中毒與戒斷週期影響，且孕期壓力較少、營養較好。
• 麻州族群資料（2003–2007）：三分之一的 OUD 孕婦在分娩前未接受治療。
• 美沙冬與丁基原啡因是孕期 OUD 治療的主軸。隨機對照試驗尚未確立兩者在主要母嬰結果上有實質差異。
• 小型研究提示丁基原啡因可能與較佳的胎兒活動及心率變異度相關。
• 觀察性研究（足月單胞胎、出生後診斷 NAS）：產前丁基原啡因暴露的住院時間短於美沙冬（21 vs. 24 天）。
• 麻州 Medicaid 資料分析（校正干擾因子）：丁基原啡因同樣使住院時間較短，早產及低出生體重也減少。

美沙冬 Methadone

• 長效 μ 鴉片促效劑。
• 母親維持治療的好處：預防母親鴉片類戒斷、改善胎兒健康與生長、減少非法藥物使用及周產期感染機會。
• 要獲得最大益處，應納入完整照護：成癮治療專家、諮商、營養教育及其他醫療與心理社會支持。
• 起始建議：調整劑量直到孕婦無症狀，再視需要調整以避免戒斷徵象。
• 因生理與藥物動力學改變，孕期（尤其第三孕期）可能需要調整劑量。代謝快者可能需要分次給藥（而非每日一次）以控制戒斷。
• 缺點：藥物交互作用，以及可能的 QTc 延長。
• 數位研究者發現，NAS 的發生率與嚴重度、出生體重、妊娠長度及 NAS 治療時間，都與母親美沙冬劑量無關。

丁基原啡因 Buprenorphine

• 部分 μ 促效劑、κ 拮抗劑；因首渡代謝廣泛，口服生體可用率約 50%。
• 相較美沙冬的優點：藥物交互作用較少、孕期較少需要調整劑量、門診治療不需每日就診。
• 缺點：缺乏嬰兒長期結果資料、誘導期可能促發戒斷（precipitated withdrawal）、藥物流用（diversion）增加。
• 適合能在沒有每日美沙冬計畫的架構及多專科支持下安全自行用藥的病人。

丁基原啡因合併那若松 Buprenorphine Plus Naloxone

• 丁基原啡因可單方使用，或與那若松（naloxone）組成複方。
• 資料尚不足以建議孕期使用此複方，不過小型觀察性研究未提出重大安全疑慮。

醫療監督下戒斷 Medically Supervised Withdrawal

• 孕期 OUD 的標準照護是鴉片類促效劑藥物治療。孕期解毒（detoxification）與較高復發率及較差結果相關。
• 過去一直擔心胎兒死亡。近期回溯性分析 301 名孕婦的多種解毒情境，第二、三孕期沒有胎兒死亡；但第一孕期解毒的 28 人中有 4 例胎兒死亡。
• 此作法的安全性及對胎兒腦部發育的潛在影響，仍有重大疑慮。

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