PART I · OVERVIEW · CHAPTER 1

新生兒與周產期流行病學Neonatal and Perinatal Epidemiology

本章重點 Key Points

  • 評估母嬰健康的兩大傳統指標是孕產婦死亡比（maternal mortality ratio）與嬰兒死亡率（infant mortality rate）；嬰兒死亡率由新生兒死亡率與新生兒期後死亡率相加而成。
  • 收入、居住、生育間隔、營養與公共衛生的改善，使 20 世紀死亡率持續下降。到 2000 年，相較 1915 年，新生兒死亡率降 90%、新生兒期後死亡率降 93%、孕產婦死亡率降 98%。
  • 高收入國家中，新生兒死亡主因是早產與先天異常；新生兒期後死亡主因是嬰兒猝死症（SIDS）。
  • 美國黑人嬰兒死亡率約為白人的 2 倍，即使兩族群的死亡率都在下降。
  • 美國各出生體重層的死亡率不差，整體嬰兒死亡率卻偏高，關鍵在早產比例明顯過高。
  • 流行病學研究帶來的實際成果：葉酸減少神經管缺損、仰睡減少 SIDS、產婦硫酸鎂減少早產兒腦性麻痺。

導論：周產期與新生兒期的流行病學視角 Introduction—Epidemiologic Approaches

  • 周產期是胎兒從依賴母體與胎盤的氧合、營養、內分泌支持，轉為獨立生存的關鍵窗口。
  • 這個轉換並不總是成功：換算成年率後，新生兒期的死亡率要到 85 歲以上才會被超過；器官（尤其腦部）的損傷也可能持續終生。
  • 周產期傷害對高階皮質功能的影響需多年後才能可靠偵測，因此研究必須雙向：往回找病因，往後看長期影響。
  • 周產期的定義：傳統為妊娠 28 週至出生後 1 週；WHO 於 2004 年將起點提前到 22 週。本章採更寬的定義：妊娠後半期加上出生後第一個月。

妊娠與周產期的健康問題 Health Disorders of Pregnancy and the Perinatal Period

關鍵族群死亡率指標 Key Population Mortality Statistics

死亡指標定義速查 筆記整理表，非原書表格
指標定義分母／備註
孕產婦死亡
Maternal death		妊娠期間或妊娠結束 42 天內死亡（WHO）每 10 萬出生；死者不在分母中，故稱「比」（ratio）
直接／間接
Direct / Indirect		直接：死因與妊娠相關；間接：妊娠加重原有疾病WHO 建議同時監測直接與總數
晚期孕產婦死亡
Late maternal death		因直接或間接產科原因，於妊娠終止 42 天後、1 年內死亡通常不計入生命統計的孕產婦死亡，但計入 CDC 的 pregnancy-associated mortality
偶發孕產婦死亡
Incidental maternal death		與妊娠無關，但發生於 42 天內不計入；然而自殺、他殺在孕期與產後較常見，未必全屬偶發
嬰兒死亡率
Infant mortality		出生至 365 天內死亡每 1000 活產
新生兒死亡
Neonatal death		出生後 28 天內死亡多與早產、出生缺陷有關，反映妊娠與分娩情境
新生兒期後死亡
Postneonatal death		第 28 天後至滿 1 歲前死亡偏高時多因感染，常伴營養不良
周產期死亡率
Perinatal mortality		以某種方式合併死產與新生兒死亡28 週前的死產通報可能不完整

嬰兒死亡率的兩種計算方式

  • 簡單算法的問題：當年死亡數除以當年出生數，但部分死者屬前一年出生世代，部分當年出生者要到隔年才死亡。
  • Period infant mortality：以指標年的死亡連結到其出生資料（可含前一年出生），是 NCHS 的標準報告方式。
  • Birth cohort infant mortality：以指標年的出生連結到其後的嬰兒死亡（可含隔年），因完成較慢，不用於例行年度比較。

新生兒與新生兒期後死亡的比例

  • 美國自 1921 年起新生兒死亡就多於新生兒期後死亡，近年比例約 2：1。
  • 中低收入國家過去以新生兒期後死亡居多；2019 年嬰兒死亡率 28.2‰、新生兒死亡率 17.9‰，型態開始接近高收入國家。
  • 死產通報量仍與新生兒死亡相差不遠，其成因至今仍很不明確。

死亡資訊的來源：生命統計 Sources of Information on Mortality—Vital Data

  • 美國 52 個生命登記區（50 州、DC、紐約市）的年度出生與死亡數，由 NCHS 彙整為 National Vital Statistics Reports。
  • 出生與死亡證明依法必須填寫，1950 年代起登記近乎 100% 完整，這是相較醫院資料或抽樣調查的最大優勢。
  • 2003 年出生證明改版：改以病歷資料為主，並調整部分欄位格式（如首次產檢日期）。NCHS 只能建議，各州自行決定是否採用，導致新舊版本並行多年，部分指標曾數年未發布全國資料。至 2016 年，50 州等地區已全面採用。
  • 2003 年死亡證明改版：新增勾選欄，標示女性死者是否懷孕或於 42 天內曾懷孕。採用此欄的州，判定的孕產婦死亡數較高。
  • 限制：死因受填寫者差異與診斷分類潮流影響；出生證明的記錄準確度因州與醫院而異。不過出生體重、分娩方式等客觀且記錄一致的項目，其分層資料應屬可信。
📊 Fig. 1.1 美國標準出生與死亡證明（共 3 頁，點開查看）
Fig. 1.1 美國標準出生證明，母親與新生兒資訊欄位
Fig. 1.1 續頁
Fig. 1.1 續頁
Fig. 1.1 US Birth and Death Certificates. (A) US national standard birth certificate, 2003 version. (B) US national standard death certificate, 2003 version.2003 年版美國標準證明書。可對照上文，了解統計資料實際由哪些欄位而來，例如產檢、分娩方式、新生兒狀況及先天異常。
  • 20 世紀的下降主要來自社會條件與生態層級的公共衛生措施（更乾淨的食物與水），個人層級的營養與疫苗計畫貢獻較小但仍顯著。
  • 醫療本身原先影響有限；例外是孕產婦死亡，對 1930 年代起的血庫與抗生素發展非常敏感。
  • 1950 年代停滯後，三項死亡率自 1960 年代起急降，依序為孕產婦、新生兒期後、新生兒。
  • 1950–1975 年新生兒死亡率的改善全部來自同體重層死亡率下降，出生體重分布並未改善，這指向新生兒加護的效果。
  1. 1960出生體重 1000 g 的嬰兒存活率不超過 5%；約 40 年後達 95%
  2. 1963甘迺迪總統之子輕度早產死亡，刺激新生兒加護發展
  3. 1965Medicaid 上路，可能首度使早產兒加護照護在財務上可行；但呼吸支持等新技術同樣不可或缺
  4. 1970 年代新生兒死亡率的比例降幅高於本世紀先前任何十年
  5. 1995美國嬰兒、新生兒及新生兒期後死亡率降速放緩，其後十年變化不大
  6. 2005 起新生兒與新生兒期後死亡率再降近 20%
Table 1.1 美國 2000 至 2019 年周產期死亡率、罹病率、介入與妊娠健康指標
📋 Table 1.1 US Perinatal Mortality, Morbidity, Interventions, and Pregnancy Health Conditions and Behaviors, 2000–20192000–2019 年間，嬰兒死亡率由 6.9 降至 5.7‰；孕產婦死亡比由 13.2 升至 20.1／10 萬。妊娠高血壓與妊娠糖尿病的記錄比例明顯上升，吸菸率下降約一半。原表註明：出生證明會低報孕期併發症。

極低出生體重與存活邊緣嬰兒

  • 501–1500 g：Vermont Oxford Network 資料顯示，死亡率在 1990 年代下降 12.2%，2000–2009 年再降 13.3%。
  • 22–24 週：NICHD 網絡報告 2000–2011 年死亡率下降 12.6%。
  • 相較 1960–1985 年 501–1500 g 死亡率降幅超過 50%，近年進步較溫和。

病因本身的改善有限

  • 進步主要來自高危險妊娠與病嬰照護，而非對疾病本身的理解與預防。
  • 除神經管缺損（因葉酸強化與推廣而下降）外，早產與出生缺陷這兩大死因的盛行率並未下降。
  • 腦性麻痺發生率過去數十年相當穩定，近期部分地區出現下降跡象。

孕產婦死亡比為何「上升」？

  • 原文認為近年上升幾乎可確定反映通報改善，主因是死亡證明的懷孕勾選欄。
  • CDC 的 PMSS（1987 年成立）調查較深入，且計入產後 1 年內死亡，估計值一直高於 NCHS。
  • 各州採用時間不一，NCHS 因此在 2008–2017 年停止報告，2018 年恢復。
  • 勾選欄也有偽陽性：2013 年 60 多歲女性僅 7 例生產，卻有 53 張死亡證明標示近期懷孕。
  • 兩系統的估計逐漸接近：PMSS 2017 年 17.3、NCHS 2018 年 17.4（每 10 萬）。NCHS 2019 年報告為 20.1，但仍提醒資料品質問題。
Fig. 1.2 1986 至 2019 年美國新生兒、新生兒期後、嬰兒及孕產婦死亡率趨勢圖
📊 Fig. 1.2 Maternal, Neonatal, and Postneonatal Mortality Rates. (A) Neonatal, post-neonatal and infant mortality rates, 1986–2019. (B) Maternal mortality rates, 1986–2019.(A) 為嬰兒相關死亡率趨勢；(B) 為孕產婦死亡率，可看到 CDC 估計高於 NCHS，以及 NCHS 2008–2017 年的資料中斷。

其他產科與人口趨勢

  • 早產（<37 週）：本世紀初上升，2007 年達高峰後下降。變化多在中度早產，可能與引產時機及試管嬰兒造成的多胞胎有關。
  • 妊娠糖尿病記錄：增加明顯，部分可能來自通報改善，肥胖流行應也有影響。
  • 剖腹產：1970 年 5%、1990 年 23%、2010 年近 33%、2019 年 31.7%，原因包括病人、醫師與醫療糾紛制度的壓力。
  • 孕期吸菸：降至約 6%，但改用病歷記錄後，資料的確定性也可能下降。
  • 2020 年（COVID-19）：美國出生數減少 4%，早產率也略降逾 1%。

國際比較 International Comparisons

  • 美國在 2019 年 OECD 報告的 36 國中排第 33，僅智利、土耳其、墨西哥的嬰兒死亡率更高。
  • 這不能歸因於新生兒照護較差，因為美國低出生體重兒的死亡率通常低於歐亞各國。
  • 美國較完整地將存活邊緣的小嬰兒登記為活產，是可能因素之一，但無法完全解釋。
  • 核心原因是早產明顯過多：黑人族群特別脆弱，但美國白人的早產率也高於多數歐洲族群。
  • 早產、胎兒生長遲滯與嬰兒死亡都與社會階層（尤其母親教育）緊密相關，真正的作用機轉仍未釐清；吸菸只能解釋一小部分。

周產期健康不平等 Health Disparities in the Perinatal Period

  • 2019 年美國出生：非西語裔白人 51.1%、西語裔 23.7%、非裔 14.6%、亞裔 6.4%，其餘為其他或未知。
  • 早產是非裔與白人嬰兒死亡差距的核心，且早產愈嚴重，超額風險愈高。
  • 出生缺陷死亡的族群差異較小，對整體差距貢獻不大。
  • 西語裔悖論（Hispanic paradox）：收入與教育普遍較低，嬰兒死亡率卻與白人相近或更低；其早產與低出生體重率也較低，吸菸較少無法完全解釋。
Table 1.2 2019 年關鍵周產期結果與暴露的族群差異
📋 Table 1.2 Ethnic Disparities in Key Perinatal Outcomes and Exposures in 2019與白人相比，非裔的孕產婦死亡（RR 2.5）、嬰兒死亡（RR 2.3）、極度早產（RR 3.5）與極低出生體重（RR 2.9）皆明顯偏高。西語裔多數指標接近白人，孕產婦死亡 RR 為 0.70。

主要死因 Major Causes of Death

  • 死因分析的限制：出生缺陷死因相對準確；早產兒死因則分散於 RDS、不成熟與各種併發症，選哪一項作主因有一定任意性。
  • 解剖：家長同意率數十年來下降，因此有人提出以超音波、MRI、針刺切片替代。
  • 早產：遠比胎兒生長遲滯重要。2018 年僅占 1.6% 的 <32 週出生，占全部嬰兒死亡的 51%。
  • 先天異常：次於早產。除葉酸與神經管缺損外，尚無明確有效的初級預防；非常嚴重的缺陷可經孕期篩檢後選擇終止妊娠。
  • SIDS：約 1970 年代起為新生兒期後首要死因，隨減少趴睡的宣導而大幅下降；但包含窒息與不明原因的 sudden unexpected death in infancy，近 20 年持平。

影響周產期健康的因素 Factors Affecting Perinatal Health

妊娠中的健康狀態 Health States in Pregnancy

  • 早產與出生缺陷多發生在事先無併發症的妊娠。
  • 已知風險因子中，前次早產史對再次早產的風險最高。
  • 超過四分之一的早產為醫源性，一般因子癲前症合併子宮血流受損與胎兒生長不良。
  • 母體高血糖造成胎兒高血糖，糖尿病母親的嬰兒通常為 LGA；但嚴重糖尿病也可能伴隨胎兒生長遲滯。

健康行為 Health Behaviors

  • 吸菸：子宮內生長遲滯風險增加超過 1 倍，早產風險增加 20–50%，SIDS 風險亦增加。吸菸導致的生長遲滯兒，同體重存活反而略好，但淨效果仍使周產期死亡增加。對認知的獨立長期影響尚無定論。
  • 酒精：大量飲酒者的子代有胎兒酒精症候群風險。
  • 古柯鹼：限制胎兒生長、可能影響新生兒行為，但長期影響不如最初擔憂的嚴重。
  • 大麻：孕婦自述使用率 2002–2017 年由 3.4% 增至 7.0%；合法化州的孕婦使用比例是非法州的 2 倍，THC 濃度近數十年也約增為 3 倍。THC 可通過胎盤；對神經發展的不良影響證據尚不一致，但 ACOG 建議備孕及懷孕女性不要使用。

周產期醫療照護 Perinatal Medical Care

1976 年 March of Dimes 的醫院分級 筆記整理表，非原書表格
分級照護範圍
Level 1健康及輕症新生兒
Level 2多數院內出生的病嬰，不接受轉入
Level 3區域中心，照護複雜外科疾病並接受轉診
  • 若能事先預期，轉送孕婦優於出生後轉送新生兒，子宮內轉送遠勝任何出生後運送。
  • 在 Level 3 中心出生，可降低小嬰兒或早產兒的死亡率；足月正常體重兒則未明顯看到此效果。

周產期的流行病學研究設計 Epidemiologic Study Designs in the Perinatal Period

三種分析性設計比較 筆記整理表，非原書表格
設計主要用途注意事項代表例子
世代研究
Cohort		周產期風險因子與不良結果的主要資訊來源屬觀察性關聯，須評估干擾與偏差Vermont Oxford Network、NICHD NRN、National Collaborative Perinatal Project
病例對照
Case-control		以少量病例發現強關聯—DES 與陰道亮細胞腺癌；趴睡與 SIDS
隨機對照試驗
RCT		評估治療效果，對新生兒醫學實務影響深遠死亡與長期結果合併時，方法學較複雜低溫治療、咖啡因、硫酸鎂、葉酸預防神經管缺損

出生或孕期起始的世代研究 Cohort Studies Beginning in Pregnancy or at Birth

  • 多中心研究含 2 歲以上追蹤，釐清了新生兒期腦部超音波影像的預後價值。
  • 第一批極小早產兒的成人結果已發表，情況比許多人預期的樂觀；Adults Born Preterm International Collaboration 是持續擴大的資源。
  • National Collaborative Perinatal Project（1959–1966）：12 家醫學中心約 5 萬名妊娠，追蹤至 7 歲，重要貢獻之一是顯示出生窒息是腦性麻痺的罕見原因。
  • 挪威、丹麥與日本建立 10 萬人規模的妊娠世代，並保存血液或尿液等生物檢體；美國的同類計畫未成功，近期有 NIH 支持的 Environmental Influences on Child Health Outcomes。

病例對照研究 Case-Control Studies

  • DES（1971）：僅 8 例陰道亮細胞腺癌，其中 7 例有子宮內 DES 暴露，32 名對照皆無。論文發表 5 個月後，FDA 禁止孕期使用，此癌發生率其後大幅下降。
  • SIDS：荷蘭與紐西蘭的研究發現趴睡是強風險因子；隨後趴睡比例急降，SIDS 同步下降。

隨機對照試驗 Randomized Controlled Trials

  • 牛津 NPEU（1978）與 NICHD 新生兒研究網絡（1986）累計主持數百項試驗；NICHD 母胎研究網絡同於 1986 年成立，參與中心大多不同。
  • 孕期試驗：原文指出 17-OH hydroxyprogesterone caproate 是當時成功降低高危險女性早產風險的試驗，陰道黃體素也可能有效。
  • 長期結果試驗近年增加：低溫治療可降低窒息足月兒的死亡與腦損傷；治療呼吸暫停的咖啡因及產程中硫酸鎂可能降低腦性麻痺風險。
  • 複合結果的問題：兩結果頻率不平衡時，較常見結果的隨機變異可能掩蓋另一結果的顯著差異。
  • Cochrane Collaboration（1993）正是從周產期試驗領域開始；新生兒系統性回顧由 NICHD 網站收錄。
  • 葉酸試驗：高風險女性隨機接受 4 mg 葉酸或安慰劑，確認孕前補充可預防神經管缺損；後續推廣與麵粉強化使出生盛行率下降。

總結 Summary and Conclusions

  • 周產期疾病型態複雜：早產與出生體重的長期趨勢較穩定，剖腹產與雙胞胎比例則可快速變動。
  • 原文認為，沒有其他針對廣大族群的組織化醫療計畫能在如此短時間內大幅降低死亡率，這與新生兒醫學重視實證有關。
  • 存活者帶來新挑戰，需要投入教育與復健資源；近期部分介入減輕腦損傷負擔，令人看到希望。
  • 非技術性的成果同樣重要：減少趴睡使 SIDS 死亡減半，葉酸介入明顯降低神經管缺損。
  • 未來仍應持續以生命統計與協作資料自我監測、以 RCT 嚴格評估新療法，並把握風險因子發現後的預防機會。

臨床反思：NICU 視角 Clinical Reflection—NICU Perspective

讀這些數字時
  • 比較不同時期或地區的死亡率時，先確認分母與定義，例如是否計入 42 天後死亡、邊緣活產如何登記。
  • 看到孕產婦死亡或妊娠併發症「上升」時，先區分真實變化與通報方式改變。
  • 解讀試驗結果時，留意主要結果是否為死亡與長期結果的複合指標。
  • 面對可能早產的孕婦，本章支持優先考慮子宮內轉送到 Level 3 中心。

閱讀時請留意 Points to Verify

原文內部不一致
  • 非裔早產風險：內文寫 <32 週 1.6 倍、<34 週 2.6 倍；Table 1.2 則是 <37 週 RR 1.6、<32 週 RR 2.6、<28 週 RR 3.5。筆記採用表格數字。
  • 妊娠糖尿病：內文寫 2019 年為 2000 年的 2.5 倍並引 Table 1.2，但相關逐年數字在 Table 1.1（2.9% → 6.9%，約 2.4 倍）。
  • 未婚生產：內文寫 2007–2008 年高峰超過 50%，但 Table 1.1 為 2005 年 36.9%、2010 年 40.8%，兩者對不上，筆記未採用該數字。
  • 機構名稱：第 6 頁的「HCHS」應為 NCHS 的誤植。
下一章Ch.2 新生兒加護的倫理、資料與政策